國(guó)際藥品注冊(cè)美國(guó)和歐洲資料

1、國(guó)際藥品注冊(cè),,Here comes your footer ? Page 2,概論,美國(guó)的藥品注冊(cè)歐洲藥品注冊(cè),Here comes your footer ? Page 3,美國(guó)的藥品注冊(cè),一、美國(guó)新藥評(píng)審導(dǎo)論二、臨床前研究三、臨床研究申請(qǐng)四、新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)以及臨床研究申請(qǐng)（IND）的評(píng)審五、新藥的臨床試驗(yàn)六、新藥上市申請(qǐng)（NDA）七、FDA對(duì)NDA的評(píng)審八、FDA對(duì)仿制藥品的評(píng)審九、FDA對(duì)非處方藥的評(píng)審

2、十、新藥的加速上市機(jī)制,,Here comes your footer ? Page 4,一、美國(guó)新藥評(píng)審導(dǎo)論,美國(guó)新藥評(píng)審是在FDCA中規(guī)定的（任何新藥在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及經(jīng)過審批的）美國(guó)的新藥申請(qǐng)一般分為三大類型 , 即創(chuàng)新藥物及其制劑的申請(qǐng) (NDA) 、仿制藥的申請(qǐng) (ANDA) 和 OTC (非處方藥) 的申請(qǐng)新藥的申請(qǐng)包括兩個(gè)步驟 , 新藥研究申請(qǐng) (investigational new dr

3、ug application , IND) 和新藥申請(qǐng) (new drug application , NDA),,Here comes your footer ? Page 5,二、臨床前研究,按FDA的估計(jì)，大約需要4年到8年的時(shí)間來得到必要的數(shù)據(jù)及信息。對(duì)大多數(shù)NCE（新藥物化合物）及大多數(shù)臨床安全性還沒有建立的藥品來說，產(chǎn)生這些數(shù)據(jù)的第一個(gè)重要步驟是在動(dòng)物上進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。臨床前研究分藥理學(xué)、毒理學(xué)研究，兩者組成了藥品作用

4、的整體（一）藥理學(xué)研究第一階段：藥理作用的篩選第二階段：全面的藥理研究藥效學(xué)研究：量效關(guān)系、藥品的作用時(shí)間、作用機(jī)制藥動(dòng)學(xué)研究：Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion（二）毒理試驗(yàn)1、急毒試驗(yàn)（LD50）2、長(zhǎng)毒試驗(yàn)3、致癌試驗(yàn)4、生殖毒性試驗(yàn)5、致突變?cè)囼?yàn),Here comes your footer ? Page 6,二、臨床前研究,GLP（藥物非臨床研究質(zhì)

5、量管理規(guī)范）當(dāng)申辦者開始研究藥品的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，就必須符合GLP，以保證臨床前研究及數(shù)據(jù)的質(zhì)量。美國(guó)的GLP是在1979年6月20日第一次要求檢查是FDA推行GLP的一個(gè)非常實(shí)際的方法。為保證實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的真實(shí)、正確，F(xiàn)DA有兩種檢查：事前通知的檢查和突擊檢查FDA并不對(duì)符合GLP的實(shí)驗(yàn)室發(fā)證，換而言之，某實(shí)驗(yàn)室通過GLP檢查并不是永遠(yuǎn)的。,,Here comes your footer ? Page 7,三、臨床研究申請(qǐng)（I

6、ND）,（一）IND應(yīng)包含的內(nèi)容動(dòng)物研究的結(jié)果以闡述該藥用于人體是有理由安全的詳細(xì)敘述該藥的組成、來源、生產(chǎn)工藝詳細(xì)的臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃書其他相關(guān)資料IND既不需要批準(zhǔn)、也不需要不批準(zhǔn)。如果在30天內(nèi)FDA不同藥品申辦者聯(lián)系，則表明臨床實(shí)驗(yàn)可以開始。只有當(dāng)FDA發(fā)現(xiàn)該藥及所建議的臨床研究不安全時(shí)才會(huì)采取行動(dòng)，同藥品申辦者取得聯(lián)系延遲臨床研究。（二）IND的分類商業(yè)用臨床研究申請(qǐng)研究用新藥研究申請(qǐng)（三）對(duì)國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可

7、　　如果國(guó)外臨床試驗(yàn)有的話以及已經(jīng)上市的話，這類資料必須包括在IND中。在某些情形下，國(guó)外的臨床數(shù)據(jù)可以用于直接支持該藥的上市批準(zhǔn)。（4個(gè)條件）該研究是由合格的、有經(jīng)驗(yàn)的研究人員所進(jìn)行的研究人員有足夠的設(shè)備研究人員保留詳細(xì)的病歷記錄及醫(yī)院記錄，并且FDA能夠得到這些記錄執(zhí)行“Declaration of Helsinki”，最大程度上保證受試者的利益,,Here comes your footer ? Page 8,四、新

8、藥評(píng)審機(jī)構(gòu)以及臨床研究申請(qǐng)的評(píng)審,（一）美國(guó)的新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)所有新藥評(píng)審的機(jī)構(gòu)：CDER、CBER，作為新藥，主要是CDER 在評(píng)審組中有多個(gè)不同的評(píng)審學(xué)科，其中最為重要的是三個(gè)獨(dú)立的評(píng)審小組分別對(duì)IND、NDA及其它申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)審醫(yī)學(xué)或臨床學(xué)科評(píng)審小組、化學(xué)學(xué)科小組、藥理學(xué)小組（二）消費(fèi)者安全官員（Consumer Safety Offices，CSO）FDA對(duì)每個(gè)IND都指定安排一個(gè)CSO，在IND以及以后提交的各種申請(qǐng)

9、的評(píng)審中，CSO擔(dān)負(fù)著藥品申辦者同F(xiàn)DA聯(lián)絡(luò)工作,Here comes your footer ? Page 9,,（三）FDA對(duì)IND的評(píng)審1、IND的初步處理2、具體學(xué)科評(píng)審小組評(píng)審3、將評(píng)審結(jié)果通知藥品申辦者4、撤銷已開始的臨床試驗(yàn)IND中包含的信息是不真實(shí)的；該藥已被證實(shí)在人體上使用是不安全的；,,Here comes your footer ? Page 10,五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn),臨床試驗(yàn)是藥品上市的最終

10、試驗(yàn)，通過它來檢測(cè)該藥的安全、有效性。但在這些研究中考慮的首要問題就是受試者的安全性（一）臨床實(shí)驗(yàn)過程中涉及的多方人員1、藥品申辦者2、FDA的監(jiān)督人員3、臨床研究機(jī)構(gòu)的研究者4、監(jiān)視員5、臨床研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)（IRB）IRB會(huì)對(duì)臨床研究計(jì)劃書進(jìn)行評(píng)審，其主要目的是為了保障受試者的權(quán)益6、臨床受試者,Here comes your footer ? Page 11,五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn),（二）臨床試驗(yàn)I期臨床在

11、小范圍內(nèi)展開，此階段主要考察該藥的安全性問題，它包括決定該藥的藥理作用、耐藥劑量、毒性、ADME、藥效學(xué)對(duì)于I期臨床的受試者的選擇，理想的選擇是能夠短期住院的健康成年男性，以便觀察。同樣較為理想的是醫(yī)院的員工以及學(xué)生，因?yàn)閷?duì)他們?nèi)菀走M(jìn)行檢測(cè)II期臨床1、繼續(xù)研究該藥的安全性，并首次正式研究該藥的有效性2、因考慮到短期的副作用，受試者還是較少，一般為100—200例3、觀察程度不需要像I期那樣連續(xù)不斷的觀察，只需要符合相應(yīng)的活動(dòng)

12、4、受試者不同：選擇患有該藥預(yù)設(shè)疾病的患者5、研究者應(yīng)為該藥所治疾病所在領(lǐng)域有專長(zhǎng)的醫(yī)生6、對(duì)照研究III期臨床受試藥在很多病人中進(jìn)行，從幾百到幾千不等。進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的目的是為了進(jìn)一步收集該藥安全性、有效性的數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)該藥的利弊關(guān)系以及給制定藥品使用說明提供足夠的數(shù)據(jù),Here comes your footer ? Page 12,五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn),（三）關(guān)鍵臨床研究在III期臨床研究中得到的數(shù)據(jù)包括在不同醫(yī)

13、院、診所、或臨床計(jì)劃書規(guī)定的其他地方所進(jìn)行的對(duì)照及非對(duì)照試驗(yàn)而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。但FDA最為關(guān)注并以此作為批準(zhǔn)NDA的一些數(shù)據(jù)是在聯(lián)邦法規(guī)中稱為“充分的對(duì)照研究”中得出的數(shù)據(jù)，這些研究也稱為臨床關(guān)鍵研究1、對(duì)照研究 2、盲法設(shè)計(jì) 3、隨機(jī) 4、有足夠的試驗(yàn)人群（四）臨床試驗(yàn)的提前終止1、發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用2、同現(xiàn)存的藥品相比缺乏明顯的效果3、盡管有明顯的療效，但危險(xiǎn)也很大，并且療效不足于超過危險(xiǎn)4、有明顯的數(shù)據(jù)證明該藥是安

14、全、有效的,Here comes your footer ? Page 13,五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn),（五）GCP（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范） 制定GCP的主要內(nèi)容有二個(gè)：制定確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量、完整的程序；盡可能保護(hù)受試者的權(quán)益。GCP從本質(zhì)上說就是規(guī)定了臨床試驗(yàn)各方的職責(zé)1、倫理委員會(huì)（IRB） 一個(gè)臨床研究計(jì)劃要獲得IRB的批準(zhǔn)就必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)（1）受試人風(fēng)險(xiǎn)最小化 （2）受試人的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期的收益效果相符合（

15、3）受試人的篩選必須公平 （4）知情同意書必須是受試人自己簽署或合法的授權(quán)委托人代簽 （5）知情同意書必須采用書面形式 （6）試驗(yàn)方案必須包括對(duì)于數(shù)據(jù)的監(jiān)測(cè)規(guī)定以確保受試人的安全 （7）必要時(shí)，試驗(yàn)方案應(yīng)有規(guī)定保護(hù)受試人的隱私和保護(hù)數(shù)據(jù)的機(jī)密性2、知情同意書 （GCP規(guī)定受試者在參與試驗(yàn)之前必須被通知一下一些信息：）（1）所進(jìn)行研究的描述（2）任何合理預(yù)見的危險(xiǎn)或不適 （3）任何合理預(yù)見能獲得的好處 （4）如果發(fā)生對(duì)受試者不利狀

16、況，可選用的合適程序 （5）有關(guān)受試者記錄的保密程度，并批準(zhǔn)FDA能夠檢查這些記錄 （6）一旦傷害出現(xiàn)，是否有任何補(bǔ)償以及醫(yī)學(xué)治療以及聯(lián)系方式 （7）說明該研究為自愿，拒絕、停止參與臨床研究不會(huì)受到相應(yīng)的懲罰，或失去本應(yīng)有的好處,,Here comes your footer ? Page 14,六、新藥上市申請(qǐng)（NDA）,所有的新藥要在美國(guó)上市必須經(jīng)過新藥評(píng)審過程，為了獲得批準(zhǔn)，在NDA中包含的數(shù)據(jù)必須能夠使FDA評(píng)審員對(duì)以下幾點(diǎn)

17、做出決定：1、是否該藥在預(yù)定用途上是安全、有效的，以及使用該藥后的效益超過了風(fēng)險(xiǎn)2、所建議的標(biāo)簽是否合適3、是否在生產(chǎn)中使用的方法、質(zhì)控措施足以保證該藥性質(zhì)、濃度、質(zhì)量、純度NDA的內(nèi)容格式要求在CTD中有規(guī)定,,Here comes your footer ? Page 15,七、FDA對(duì)NDA的評(píng)審,在許多方面，NDA的評(píng)審?fù)琁ND的評(píng)審有點(diǎn)類似，一般他們兩個(gè)在同一個(gè)評(píng)審組評(píng)審；評(píng)審他們的人員也是相同的。然而，至少有兩

18、點(diǎn)明顯的區(qū)別：NDA更為復(fù)雜（耗時(shí)?。㎞DA的法律意義較IND的法律意義更加重要（無數(shù)的患者！）,Here comes your footer ? Page 16,NDA Review Process,（一）NDA的分配（60天） （二）NDA在藥品評(píng)審小組

19、 的評(píng)審 （三）達(dá)成批準(zhǔn)決定

20、 （四）FDA的Action Letters （180天） 批

21、準(zhǔn)信 可被批準(zhǔn)信 拒絕信,,Here comes your footer ? Page

22、 17,八、FDA對(duì)仿制藥品的評(píng)審,藥品申辦者為獲得FDA對(duì)仿制藥品的上市批準(zhǔn)可向FDA遞交簡(jiǎn)明新藥申請(qǐng)（ANDA）負(fù)責(zé)評(píng)審ANDA的是FDA的藥品評(píng)價(jià)研究中心下設(shè)的仿制藥品辦公室(OGD)仿制藥品申請(qǐng)被冠以“簡(jiǎn)化”是因?yàn)橐话悴灰筇峤蛔C明安全性和有效性的臨床前研究和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的評(píng)審重點(diǎn)是生物等效性審查，化學(xué)微生物審查和標(biāo)簽審查,Here comes your footer ? Page 18,Generic

23、Drug Review Process,,,Here comes your footer ? Page 19,九、FDA對(duì)非處方藥的評(píng)審,對(duì)每類非處方藥，F(xiàn)DA都制定了一個(gè)專論，凡符合專論的藥品，可以直接作為非處方藥上市而不必得到FDA的批準(zhǔn)。但如不符合專論，則必須單獨(dú)經(jīng)過新藥申請(qǐng)?jiān)u審過程，但這一過程主要用于新的活性成分第一次作為非處方藥的情況FDA對(duì)非處方藥的評(píng)審主要由FDA藥品評(píng)價(jià)研究中心下設(shè)的第五評(píng)審小組負(fù)責(zé),Here c

24、omes your footer ? Page 20,OTC Drug Review Process,,Here comes your footer ? Page 21,十、新藥的加速上市機(jī)制,（一）新藥的加速審批（1）允許局外評(píng)審（2）擴(kuò)大顧問委員會(huì)的作用（3）擴(kuò)大倫理委員會(huì)的職能（4）對(duì)有效性標(biāo)準(zhǔn)的彈性解釋（5）對(duì)國(guó)外所批準(zhǔn)新藥的認(rèn)可（二）治療IND根據(jù)這個(gè)程序，在新藥正式批準(zhǔn)上市之前，患有嚴(yán)重疾病的患者就

25、能獲得該新藥。只要該藥符合以下標(biāo)準(zhǔn)該藥確是治療嚴(yán)重疾病的對(duì)所治的疾病目前沒有相應(yīng)的可選療法已經(jīng)初步證明該藥對(duì)某些患者是有益處的臨床研究應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證是否該藥確有其效（三）Parallel Track此程序?qū)⒈M早獲得試驗(yàn)新藥擴(kuò)大到Aids及其它HIV相關(guān)的疾病,,Here comes your footer ? Page 22,歐洲藥品注冊(cè),一、歐盟藥品上市的變革二、集中程序三、非集中程序四、快速上市機(jī)制,Here

26、 comes your footer ? Page 23,一、歐盟藥品上市的變革,多國(guó)藥品評(píng)審程序藥品經(jīng)一國(guó)獲得批準(zhǔn)，自然也獲得其余成員國(guó)的認(rèn)可旨在減少歐共體成員國(guó)內(nèi)部重復(fù)的藥品審批工作，加快新藥上市進(jìn)程，統(tǒng)一藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未能達(dá)到預(yù)期結(jié)果，歐共體各成員國(guó)不愿意承認(rèn)別國(guó)的新藥審批結(jié)果協(xié)商藥品評(píng)審程序主要針對(duì)生物技術(shù)或其它高技術(shù)產(chǎn)品CPMP主要起協(xié)調(diào)作用，由藥品申請(qǐng)人指定的一國(guó)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)審，所有其它成員國(guó)被邀請(qǐng)來參與評(píng)審

27、，發(fā)表他們各自的意見，由CPMP做出最終意見,,Here comes your footer ? Page 24,二、集中程序,（一）集中審批程序（Centralized Procedure ）藥品的集中審批程序是藥品在歐盟各國(guó)都能獲得上市的重要注冊(cè)審批程序之一負(fù)責(zé)集中審批的機(jī)構(gòu)是EMEA集中審批程序是藥品迅速在歐洲上市銷售的最有效率、最快捷的途徑通過歐盟集中審批程序獲得的藥品上市許可，可以在任何一個(gè)成員國(guó)的市場(chǎng)上自由流通、

28、銷售但是如果藥品經(jīng)由集中審批程序而不被批準(zhǔn)，那么，該產(chǎn)品將很難通過其他審批程序獲得上市許可，并且現(xiàn)有的已經(jīng)獲得的成員國(guó)上市許可或通過多國(guó)認(rèn)可程序獲得的一系列上市許可都有可能受到負(fù)面影響。,Here comes your footer ? Page 25,二、集中程序,1、集中程序?qū)徟幤返念悇e（1）生物制品（強(qiáng)制）（2）新藥（自愿）2、集中審批程序的過程集中審批的具體程序分為兩個(gè)階段（1）申報(bào)資料的審評(píng)階段，大約一年

29、時(shí)間（210天）（2）審評(píng)結(jié)論形成階段，90天左右經(jīng)集中審批程序獲得上市許可有效期為5年，延長(zhǎng)有效期的申請(qǐng)必須在有效期滿前3個(gè)月遞交到EMEA，但有效期總時(shí)間不能超過10年,Here comes your footer ? Page 26,二、集中程序,（二）集中程序的特殊形式——?dú)W共體裁決程序歐共體裁決審評(píng)程序是指當(dāng)一個(gè)藥品通過互認(rèn)可程序?qū)徟赡軙?huì)給公眾健康帶來風(fēng)險(xiǎn)，換而言之，即在成員國(guó)對(duì)某個(gè)藥品上市許可的申請(qǐng)是否批準(zhǔn)不能

30、形成統(tǒng)一的審評(píng)結(jié)論時(shí)，可以將這個(gè)有爭(zhēng)議的案例委托給歐共體進(jìn)行裁決該審批程序由歐共體CHMP組織對(duì)申請(qǐng)的藥品重新進(jìn)行科學(xué)審評(píng)后，形成一個(gè)對(duì)有關(guān)成員國(guó)有約束力的決議,,Here comes your footer ? Page 27,三、非集中程序,非集中程序（Decentralized Procedure）是指藥品首先在一個(gè)國(guó)家上市后再轉(zhuǎn)向其他國(guó)家（一）成員國(guó)審批程序（Independent National Procedure，

31、INP）藥品的成員國(guó)審批程序是指歐盟成員國(guó)各自的藥審部門負(fù)責(zé)對(duì)藥品進(jìn)行獨(dú)立審判的過程，其適用范圍是除了必須通過集中審批程序之外的那些藥品（二）互認(rèn)可程序（Mutual Recognized Procedure，MRP）它是以成員國(guó)審判程序?yàn)榛A(chǔ)的，其審批過程分別在成員國(guó)各自的藥品審評(píng)部門進(jìn)行。和成員國(guó)審批程序不同的是，一旦一個(gè)藥品是經(jīng)互認(rèn)可程序進(jìn)行審批且已經(jīng)在第一個(gè)成員國(guó)獲得批準(zhǔn)，那么，互認(rèn)可程序所涉及的其他成員國(guó)通常要認(rèn)可第一

32、個(gè)成員國(guó)批準(zhǔn)的決定，也要給予上市許可的批準(zhǔn)，除非有充分的理由懷疑該產(chǎn)品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性存在嚴(yán)重問題，這些問題有可能對(duì)患者的健康造成危害在運(yùn)用相互認(rèn)可程序時(shí)，有下列兩種情況：當(dāng)一個(gè)藥品已在一個(gè)成員國(guó)獲得市場(chǎng)銷售許可證之后，就可以采用藥品的互認(rèn)可程序申請(qǐng)?jiān)谄渌蓡T國(guó)上市。審批時(shí)間大約為90天醫(yī)藥產(chǎn)品從未在歐盟各國(guó)獲得上市許可，首次申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)者除了向某一成員國(guó)申請(qǐng)之外，同時(shí)還要向其它一個(gè)或多個(gè)成員國(guó)提出相互認(rèn)可的申請(qǐng)。審批

33、時(shí)間大約為300天互認(rèn)可程序主要適用于常用藥品，其基本要求是：向各成員國(guó)所提交的申報(bào)資料和文件必須完全一致,,Here comes your footer ? Page 28,四、快速上市機(jī)制,歐盟的No726/2004指令提供了一個(gè)“加速審評(píng)程序”，目的在于使一些對(duì)公眾或動(dòng)物健康有較大益處的人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)獲得上市。如果EMEA的審評(píng)委員會(huì)同意以此程序接受申請(qǐng)，委員會(huì)提出意見的期限將從自收到有效申請(qǐng)起的210