杭州藥品注冊(cè)孫亞洲

1、對(duì)藥監(jiān)局發(fā)布的“生產(chǎn)工藝核對(duì)” 和“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則” 的分析解讀,孫亞洲2016年10月29日,目錄,一、 “工藝核對(duì)的”有關(guān)法規(guī)和通知二、工藝核對(duì)政策的問(wèn)題和建議三、已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）,一、“工藝核對(duì)的”有關(guān)法規(guī)和通知,1、國(guó)家局發(fā)布的與“工藝核對(duì)”有關(guān)的文件簡(jiǎn)介（1）國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)文：2007年08月10日 發(fā)布“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”

2、1）對(duì)象：首先以靜脈注射類注射劑（化學(xué)藥和中藥）為開端，拉開對(duì)制劑處方工藝核查、核對(duì)的序幕。2）責(zé)任人和時(shí)間：由省局負(fù)責(zé)；2007年底前完成大容量注射劑；2008年6月底前完成其他靜脈給藥注射劑；其他類藥品（非靜脈）的核查工作，由各省局根據(jù)轄區(qū)內(nèi)的實(shí)際情況做出安排。3）藥品生產(chǎn)原則：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格按照注冊(cè)申報(bào)的生產(chǎn)工藝、處方和GMP要求組織生產(chǎn)，改變工藝和處方必須按規(guī)定進(jìn)行研究并依法申報(bào)。-變更即要注冊(cè)申報(bào)獲批！4）工作程

3、序要求：藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作可與藥品再注冊(cè)工作結(jié)合進(jìn)行。,5）處理原則　①按原注冊(cè)申報(bào)的工藝和處方生產(chǎn)，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，可以繼續(xù)生產(chǎn)； 　②改變工藝和處方，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，必須按要求限時(shí)進(jìn)行申報(bào)，視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)；?、凵米愿淖児に嚭吞幏?，并存在質(zhì)量隱患的，必須責(zé)令其停止生產(chǎn)?！、軐?duì)工藝不成熟、處方和劑型不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn)，也要視情況采取相應(yīng)處理措施。 ⑤對(duì)工藝、處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的，責(zé)令限

4、期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并申報(bào)修訂國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,6）文件的主要內(nèi)容：①通知文件②附件： 1．部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種及其風(fēng)險(xiǎn)因素 2．部分中藥注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種名單（略） 3．部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的注射劑品種名單 4．注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報(bào)表 5．化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 6．中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求③注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案---

5、技術(shù)要求： 依據(jù)《注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案》制定，與后發(fā)布的“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”要求基本一致，但與劑型的相關(guān)性更高。,7）化學(xué)藥品注射劑上市后的處方工藝變更內(nèi)容：一般包括但不局限于以下情形　---處方變更：包括變更輔料種類；變更輔料用量；變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別；變更原料藥來(lái)源?！?--工藝變更：包括變更藥品生產(chǎn)工藝；變更藥品生產(chǎn)設(shè)備；變更藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度。 ---上述變更可

6、能因其影響程度不同，而對(duì)藥物的安全有效性和質(zhì)量情況產(chǎn)生不同的影響，故不同變更研究工作不同，目的是保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量。,附件1：部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種及其風(fēng)險(xiǎn)因素,（2）國(guó)食藥監(jiān)辦[2008]687號(hào)文：2008年11月24日 發(fā)布“關(guān)于進(jìn)一步做好注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知” 再次對(duì)[2007]504號(hào)文的落實(shí)情況進(jìn)行下步工作安排。,（3）國(guó)食藥監(jiān)安〔2009〕771號(hào)文：“關(guān)于加強(qiáng)基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見”

7、 要求：---各省局應(yīng)當(dāng)在開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)基本藥物生產(chǎn)工藝和處方自查的實(shí)際情況，參照國(guó)家局504號(hào)文要求，組織開展轄區(qū)內(nèi)基本藥物生產(chǎn)工藝和處方核查，建立核查工作檔案。---基本藥物生產(chǎn)工藝和處方核查具有自身特點(diǎn)，對(duì)于核查結(jié)果處理問(wèn)題，應(yīng)按照504號(hào)文中“注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案”中的“處理原則”執(zhí)行。,（4）2016年08月11日 發(fā)布：總局辦公廳公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)

8、工藝核對(duì)工作的公告（征求意見稿）》的意見1）定義：藥品生產(chǎn)工藝是持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品的過(guò)程和方法，按照監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)是保障藥品質(zhì)量的前提。---解讀：監(jiān)管部門指有權(quán)批準(zhǔn)工藝的部門，即國(guó)家局，省局不算數(shù)！2）工藝核對(duì)的起因：部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報(bào)。---解讀：a、2007年10月新《注冊(cè)管理辦法》后批準(zhǔn)的新藥仍然存在上述問(wèn)題！ b、實(shí)質(zhì)上國(guó)

9、家局很清楚批準(zhǔn)的就是個(gè)無(wú)法生產(chǎn)的假/或嚴(yán)重缺陷的處方工藝，但不能承認(rèn)此事實(shí)，必須說(shuō)批準(zhǔn)的都是“真實(shí)可行的”，是企業(yè)自行變更的！,3）工藝核對(duì)的范圍：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。---解讀：①是全部的品種！包括已完成處方工藝核查的注射劑。實(shí)際上開展的注射劑核查工作并未取得很好的效果，仍然有大量省份存在走“過(guò)場(chǎng)”現(xiàn)象，絕大部分都通過(guò)核查，且很多企業(yè)未繼續(xù)對(duì)變更事項(xiàng)進(jìn)行相關(guān)研究，

10、走補(bǔ)充申請(qǐng)合法化；并且上報(bào)省局的處方工藝仍然繼續(xù)有變更的情況發(fā)生。②變更的主要原因：a、因新版GMP改造，很多企業(yè)搬新址，生產(chǎn)條件、設(shè)備等發(fā)生變化，原處方工藝不適合而變更。b、原料藥性質(zhì)不穩(wěn)定經(jīng)常發(fā)生變化導(dǎo)致需要變更。c、輔料質(zhì)量變化導(dǎo)致需要調(diào)整處方工藝。對(duì)于b和c制劑企業(yè)很無(wú)奈！ d、有相當(dāng)部分企業(yè)無(wú)藥品GMP管理和質(zhì)量意識(shí)，自主隨意變更！-藥監(jiān)局三番五次出臺(tái)各種政策一直想法“整治、取締”的就是這些企業(yè)。,4）措施：總局決定開展藥

11、品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作。---解讀：提法是核對(duì)而不是以前的核查！5）工藝核對(duì)公告內(nèi)容：一、藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任，必須嚴(yán)格按照食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝，必須經(jīng)過(guò)充分的研究和驗(yàn)證，并按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定提交藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)。二、自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。三、自查內(nèi)容為藥品的

12、實(shí)際生產(chǎn)工藝與報(bào)經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝包括審批藥品生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及審批相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。,四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門。省局匯總、填寫自查情況匯總表（附件1），并于2016年11月1日前上報(bào)總局。五、藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自查結(jié)果，應(yīng)分別采取以下處理措施：（一）生產(chǎn)工藝一致、能夠保證藥品質(zhì)量的，相關(guān)資料一并

13、歸檔，作為監(jiān)管部門開展日常監(jiān)管、現(xiàn)場(chǎng)核查的備查資料。（二）不一致的，按照GMP、《藥品注冊(cè)管理辦法》補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的相關(guān)要求以及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗(yàn)證。 ---經(jīng)研究驗(yàn)證，變化對(duì)藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，走補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)申報(bào)。省局受理后5日內(nèi)送藥審中心開展技術(shù)審評(píng)（容許發(fā)補(bǔ)但時(shí)間不計(jì)入審評(píng)時(shí)限），

14、總局作出最終審批決定。,--- 經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)。企業(yè)提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補(bǔ)充申請(qǐng)。局于受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交藥審中心。藥審中心應(yīng)組織專門審評(píng)力量、建立單獨(dú)審評(píng)通道，于收到申報(bào)資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)可以要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評(píng)時(shí)限?？偩謶?yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。 補(bǔ)充申請(qǐng)獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)。 ---藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于201

15、7年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗(yàn)證、提交補(bǔ)充申請(qǐng)等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作；未按時(shí)完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。 解讀：此時(shí)限應(yīng)該是指不影響質(zhì)量的變更，影響質(zhì)量的應(yīng)立即停止生產(chǎn)！,六、2016年11月1日起，總局將開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝不一致的，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第四十八條第二款的有關(guān)規(guī)定，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。藥監(jiān)部門將

16、依據(jù)第七十四條的有關(guān)規(guī)定對(duì)涉事藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行處罰，并向社會(huì)公開相關(guān)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員。七、發(fā)生過(guò)影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，但生產(chǎn)企業(yè)能夠確保產(chǎn)品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產(chǎn)，但需要按本公告要求提出相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)。（一）相關(guān)品種在《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年修訂實(shí)施前已經(jīng)發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，此后一直正常生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定且未發(fā)現(xiàn)安全性和有效性問(wèn)題的；（二）相關(guān)品種發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，

17、變更后的生產(chǎn)工藝屬于技術(shù)進(jìn)步或創(chuàng)新的。八、本公告自發(fā)布之日起實(shí)施，進(jìn)口藥品參照?qǐng)?zhí)行。,附件：1.藥品生產(chǎn)工藝自查情況匯總表2.申報(bào)資料要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）3.藥品生產(chǎn)工藝變更情況表,---解讀： 第七條將會(huì)給省局、總局和企業(yè)帶來(lái)很多“可操作空間”，需要看正式稿如何進(jìn)一步規(guī)范。 各方對(duì)工藝核對(duì)事項(xiàng)爭(zhēng)論很大，正式稿遲遲未發(fā)布。有聲音認(rèn)為此事將不了了之！ 2016年10月19日 發(fā)布的：畢井泉

18、在2016年“全國(guó)安全用藥月”啟動(dòng)儀式上的致辭 其中內(nèi)容之一：生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)要嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)。企業(yè)是藥品安全第一責(zé)任人。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守監(jiān)管部門核準(zhǔn)的配方和工藝，任何可能影響藥品安全有效的工藝、配方變更，必須及時(shí)申報(bào)。 證明總局對(duì)工藝核對(duì)勢(shì)在必行！,附件：1.藥品生產(chǎn)工藝自查情況匯總表2.申報(bào)資料要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）3.藥品生產(chǎn)工藝變更情況表,附件2：申報(bào)資料

19、要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更） 一、申報(bào)資料內(nèi)容（一）申請(qǐng)表國(guó)產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品及港澳臺(tái)醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應(yīng)的注冊(cè)—（補(bǔ)充）申請(qǐng)表。（二）藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件包括藥品注冊(cè)批件及其附件、藥品注冊(cè)證、已取得的《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)的受理通知書/簽收單復(fù)印件。進(jìn)口藥品，應(yīng)當(dāng)提交其生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品工藝變更

20、的證明文件及其中文譯本。（三）證明性文件包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)復(fù)印件、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、《藥品GMP證書》復(fù)印件。,（四）藥學(xué)研究資料1、內(nèi)容及總體要求：包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝及變更評(píng)估資料。（1）藥品處方應(yīng)包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實(shí)際過(guò)量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)）、空心膠

21、囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過(guò)程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過(guò)調(diào)節(jié)用量達(dá)到片重規(guī)格的特定輔料以外，均應(yīng)注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗(yàn)證的處方量范圍。,---與CTD格式資料的要求幾乎一致，僅處方單位是1000，與CTD為最小給藥單位不同?？梢越栌肅TD資料的處方表。（2）生產(chǎn)工藝：應(yīng)包括工藝流程圖和工藝過(guò)程描述。原注冊(cè)申報(bào)的工藝過(guò)于簡(jiǎn)單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應(yīng)當(dāng)在備案申報(bào)資料中將關(guān)鍵信息補(bǔ)充

22、完整。工藝流程圖應(yīng)明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過(guò)程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)、中間體質(zhì)控、主要設(shè)備名稱及型號(hào)、潔凈背景等主要信息。,1）生產(chǎn)工藝過(guò)程描述的具體技術(shù)要求：---應(yīng)包括從物料準(zhǔn)備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過(guò)程，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。---應(yīng)明確每個(gè)單元操作，按單元操作過(guò)程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及

23、范圍、主要設(shè)備和材料類型、中間過(guò)程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目及限度），并注明經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。---生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設(shè)備、操作方法、檢驗(yàn)檢查方法及其他過(guò)程控制要求的，應(yīng)明確闡述、說(shuō)明。,①原料藥的生產(chǎn)工藝描述：---應(yīng)明確起始物料來(lái)源、規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時(shí)間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型

24、號(hào)、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設(shè)備類型等。---原批準(zhǔn)工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無(wú)機(jī)化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應(yīng)提供粗品或游離酸/堿的供應(yīng)商、詳細(xì)生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料。 解讀：此項(xiàng)要求因供應(yīng)商大都是化工企業(yè)，不執(zhí)行GMP，小企業(yè)不會(huì)象藥品研究的那么全面，大都提供不了資料；或是大型化工企業(yè)，對(duì)藥企的小批量需求不予理睬。 將非常難以實(shí)現(xiàn)！對(duì)采取此類工藝的原料藥生產(chǎn)商會(huì)帶來(lái)巨大

25、影響?。?！,②中藥提?。?--應(yīng)明確藥材（飲片、提取物）的來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時(shí)間、提取液過(guò)濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過(guò)程允許的最長(zhǎng)受熱時(shí)間、濃縮液的相對(duì)密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對(duì)密度、測(cè)定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號(hào)、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長(zhǎng)受熱時(shí)間、

26、真空度、收率范圍等。,③制劑的生產(chǎn)工藝描述：---應(yīng)明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過(guò)篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時(shí)間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時(shí)間或其他終點(diǎn)控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時(shí)間、溫度、pH值、溶解時(shí)間、氣體保護(hù)（如需充氮?dú)?，充氮?dú)鈺r(shí)間）、濾材種類、型號(hào)級(jí)別、規(guī)格、過(guò)濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設(shè)置、滅菌方法、滅菌柜類型、

27、裝載方式、滅菌時(shí)間、設(shè)定溫度、壓力、F0值等。---相關(guān)工序的案例說(shuō)明。（4）需要開展藥理毒理或者臨床研究的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)要求及程序開展相應(yīng)研究工作。,二、申報(bào)資料的提交---申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料1套，并按資料項(xiàng)目編號(hào)順序整理。每項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)置封面和編號(hào)后單獨(dú)裝訂，封面加蓋申報(bào)單位公章。---藥品處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)建立word格式電子文件，并壓縮成一個(gè)zip文件，命名為“批準(zhǔn)文號(hào)后9位代碼附件”。該電子文件應(yīng)一并提交，

28、并導(dǎo)入申請(qǐng)表附件。,附件3：藥品生產(chǎn)工藝變更情況表,一、不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更（一）中藥Ⅰ類和Ⅱ類變更 1. Ⅰ類變更：---定義：不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。---范圍：如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于

29、此類變更。2.Ⅱ類變更：---定義：對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過(guò)程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變。---范圍：如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作等。---特點(diǎn)：需要通過(guò)對(duì)比研究證明藥用物質(zhì)變化不大。,（二）化學(xué)藥品Ⅰ類和Ⅱ類變更1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝Ⅰ類變更：（1）變更試劑、起始原料的來(lái)源；（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；II類變更：

30、（3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.變更制劑的生產(chǎn)工藝I類變更：（1）增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度；（2）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；（3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；,II類變更：（4）變更生產(chǎn)設(shè)備；包括無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切

31、機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（5）變更制劑生產(chǎn)過(guò)程，包括口服固體制劑物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及混合速度等變更；半固體制劑混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過(guò)程的變更。對(duì)于無(wú)菌制劑，這種變更包括：①對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑，取消中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán)節(jié)；②變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料

32、和孔徑不變）等。,此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。對(duì)于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注意?duì)變更前

33、后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。（三）生物制品Ⅲ類變更 （略）（四）其他經(jīng)研究驗(yàn)證和評(píng)估確認(rèn)不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。,二、影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更（一）中藥Ⅲ類變更 ---定義：此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響。---范圍：（1）如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；（2）工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，

34、減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；（3）工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。,（二）化學(xué)藥品Ⅲ類變更1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝（1）主要包括變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。2.變更制劑的生產(chǎn)工藝（1）制劑生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或?/p>

35、反變更；如生產(chǎn)過(guò)程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏鹊取＃?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。,（3）無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過(guò)濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過(guò)度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的

36、滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。④變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。,二、工藝核對(duì)政策的問(wèn)題和建議,1、藥監(jiān)部門是在已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品是可以按照注冊(cè)申報(bào)的處方工藝正常生產(chǎn)出質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求為出發(fā)點(diǎn)，來(lái)制定工藝核對(duì)相關(guān)政策，“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）”也

37、是基于此前提制定的。不會(huì)承認(rèn)以前“是在虛假的注冊(cè)資料基礎(chǔ)上批準(zhǔn)的無(wú)法正常生產(chǎn)的處方工藝”！這種歷史上的事實(shí)，是需要首先由制造此種事實(shí)的注冊(cè)申請(qǐng)人承擔(dān)“苦果和惡果”—欠賬遲早是要還的！現(xiàn)在是時(shí)候了！2、生產(chǎn)企業(yè)變更處方工藝后向國(guó)家局進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)獲得合法批準(zhǔn)的“鳳毛麟角”，且變更保守估計(jì)約95%以上屬于Ⅲ類，研究工作內(nèi)容巨大，按規(guī)定需要立即停止生產(chǎn)。 因此以各種形式向省局備過(guò)案的處方工藝是否可以暫時(shí)認(rèn)可不停產(chǎn)？給予時(shí)限注冊(cè)申報(bào)。而

38、一直向省局遞交虛假資料的企業(yè)嚴(yán)懲不貸！,---藥品生產(chǎn)企業(yè)未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報(bào)等現(xiàn)象的存在既有企業(yè)自身管理方面的問(wèn)題，也有相關(guān)政策不接地氣、可操作性差，以及補(bǔ)充申請(qǐng)周期長(zhǎng)、程序復(fù)雜等多種原因共同造成。 3、對(duì)于如實(shí)報(bào)告現(xiàn)行工藝與申報(bào)資料不符合，并正進(jìn)行相關(guān)研究的產(chǎn)品，在規(guī)定期限內(nèi)要排除在飛檢之外。 ---不打消企業(yè)“自證其罪”、“自投羅網(wǎng)”的顧慮，是不能順利進(jìn)行工藝核對(duì)工作的。一定要給企

39、業(yè)改正錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)，才能讓企業(yè)安心配合開展相關(guān)工作。4、核對(duì)研究的技術(shù)尺度 因歷史原因，已上市品種的情況千差萬(wàn)別、錯(cuò)綜復(fù)雜。應(yīng)根據(jù)每個(gè)品種的實(shí)際情況科學(xué)分析、靈活掌握。如是藥典品種第一步先達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，不能像仿制藥一致性評(píng)價(jià)那樣一步到位達(dá)到與,參比制劑一致的水平；非藥典品種按照中國(guó)藥典的水平進(jìn)行變更研究。 如變更前的處方工藝可以正常生產(chǎn)，則以原變更前產(chǎn)品為對(duì)照藥物進(jìn)行對(duì)比；如無(wú)法正常生產(chǎn)，則與參比制劑對(duì)比，但不能要求完全

40、達(dá)到參比制劑的水平。否則如此巨量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種數(shù)量，全國(guó)整個(gè)的藥學(xué)力量也根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)研究和審評(píng)！,三、已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）,1、概述---范圍：主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。---變更的定義：是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。---研究的原因：變更帶來(lái)的變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。---變

41、更的分類： 按對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響分類 基本不產(chǎn)生影響 研究工作來(lái)證明 沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響 I類變更（微小） II類變更（中度） III類變更（較大）,,,,2、變更研究工作的基本原則（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體1）藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要提出變更申請(qǐng)并開展相應(yīng)的研究工作。-即主體是藥品生產(chǎn)

42、企業(yè)。2）在產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，要加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（2）全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響-- “牽一發(fā)而動(dòng)全身”！1）評(píng)估變更對(duì)藥品的影響：通過(guò)研究工作考察和評(píng)估變更的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。如

43、有關(guān)物質(zhì)的變化。,2）評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性：原料藥主要是變更前后的對(duì)比，并與原研藥/或參比制劑進(jìn)行適當(dāng)對(duì)比；而制劑幾年前就已要求不是跟變更前產(chǎn)品比，而是與原研藥/或參比制劑對(duì)比！3）研究用樣品 中試以上規(guī)模，按目前的技術(shù)要求最好是生產(chǎn)規(guī)模。4）關(guān)聯(lián)變更-指一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更 ---產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能

44、伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。---研究工作可按照指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。不同類別的變更分別按照相應(yīng)技術(shù)要求開展研究工作，但總體應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。如同時(shí)有Ⅱ類和Ⅲ類變更，總體應(yīng)按照Ⅲ類水平研究和評(píng)估。,四、變更原料藥生產(chǎn)工藝,---范圍：一般包括變更試劑、起始原料的來(lái)源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng)條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原

45、料）等。 對(duì)于變更合成路線的，原則上合成原料藥的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。-但要求提供起始物料供應(yīng)商的合成路線和詳細(xì)研究過(guò)程、控制資料。（一）總體考慮---首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。---主要變化：a、雜質(zhì)種類及含量的變化；b、物理性質(zhì)的改變。包括晶型等。-此為變更研究的重點(diǎn)！---越接近合成路線最后一步反應(yīng)的變更，越可能影響原料藥質(zhì)量。變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度

46、通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來(lái)判斷。,（一）I類變更1、變更試劑、起始原料的來(lái)源變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表3-1）。---因以前批準(zhǔn)的工藝對(duì)起始原料的控制研究不到位，來(lái)源改變是否會(huì)導(dǎo)致物料質(zhì)量改變，需要重新再研究確認(rèn)。案例見下頁(yè)。2、提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項(xiàng)目、提高原有

47、質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。-研究工作重點(diǎn)是對(duì)變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。,案例：起始物料來(lái)源及控制標(biāo)準(zhǔn)變更-Ⅰ和Ⅱ類關(guān)聯(lián)變更,42,供應(yīng)商色譜條件圖譜,新建立的色譜條件圖譜,前面均為空白溶劑峰,空白溶劑也出峰，無(wú)法判斷,（二）Ⅱ類變更1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.1、具體變更情況及前提條件---包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)

48、有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。 ---特點(diǎn)是由“嚴(yán)→寬” ，但前提條件是不能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，擬將起始原料含量限度由98％~102%修改為90％~102%，需對(duì)使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，

49、證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果質(zhì)量不等同，則屬于Ⅲ類變更的范疇進(jìn)行研究。---除有充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。,案例：注冊(cè)生產(chǎn)過(guò)程中間體控制方法的變更 反應(yīng)液中殘留有約35%的對(duì)甲苯磺酸，原中間體控制方法限度在2%，處理過(guò)程中間體1損失很大收率低。但在下步反應(yīng)中對(duì)甲苯磺酸不參與反應(yīng)，且中間體2不溶于水，采用堿水洗滌的處理方式可將對(duì)甲苯磺酸全部去除。 故在注冊(cè)生產(chǎn)時(shí)中間體1不對(duì)對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行控制，取消后處理工序，

50、雖然中間體1純度下降，但收率大幅上升。,（三）Ⅲ類變更此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，主要包括：變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料。總體上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。--通過(guò)藥理毒理和臨床來(lái)證明！

51、另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，具體如下：1、說(shuō)明變更的原因，詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。2、對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究和驗(yàn)證。,3、對(duì)有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等方法的適用性進(jìn)行研究、方法學(xué)驗(yàn)證及修訂完善。---工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含測(cè)方法

52、都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。4、對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物或原料藥結(jié)構(gòu)（有針對(duì)性）進(jìn)行確證。5、對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究，尤其是雜質(zhì)狀況。如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體（-指制備成原料藥的步驟），則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。如果研究結(jié)果顯示變更前后與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)或原料藥的

53、雜質(zhì)狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業(yè)協(xié)商進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明這些改變沒(méi)有影響制劑的安全性和有效性。,---如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會(huì)影響制劑的效能和成型，則應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進(jìn)行對(duì)比研究，以證明兩者的等同。---如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。---如果工藝的變更導(dǎo)致穩(wěn)定性可能發(fā)生改

54、變，應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究，研究工作的多寡取決于原料藥是否穩(wěn)定及質(zhì)量變化的程度。如對(duì)比研究證明變化趨勢(shì)一致，則可沿用原有效期，否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重新確定有效期。6、對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的依據(jù)。7、對(duì)變更工藝后1~3批原料藥進(jìn)行3~6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。,五、變更制劑的處方工藝,（一）

55、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 ---范圍：一般包括變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，用量，種類。1、總體考慮（1）制劑處方發(fā)生變更后→研究工作→評(píng)估影響。（2）研究工作從①變更的具體情況；②變更對(duì)藥品的影響程度；③制劑的特性等?！C合進(jìn)行（3）研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面： 1）輔料的性質(zhì)---變更涉及的輔料是否為“關(guān)鍵性”輔料→影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度。---以口服制劑為例：

56、大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑（膠團(tuán)包裹）和甘露醇、山梨醇（胃腸道不吸收，形成高滲透性溶液。溶液劑不高于參比制劑則通常不需要做BE）等甜味劑可能會(huì)引起生物利用度的改變。,---緩釋/控釋制劑：緩釋材料為制劑中的關(guān)鍵輔料，其種類或用量變更對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響，也可能影響其體內(nèi)生物利用度。---經(jīng)皮給藥制劑：滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。 因此，如果變更涉及上

57、述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研究工作，全面考察變更前后產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。2）制劑的特性---對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。---如口服固體制劑，緩釋/控釋等特殊釋放制劑因臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，變更對(duì)產(chǎn)品的影響通常較普通制劑大。,2、Ⅱ類變更---輔料變更沒(méi)有屬于Ⅰ類變更范疇的內(nèi)容。2.1、變更輔料來(lái)源、型

58、號(hào)或級(jí)別2.1.1、具體變更情況及前提條件這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒(méi)有改變，但輔料的來(lái)源（植物源性、動(dòng)物源性等）、型號(hào)或級(jí)別發(fā)生改變。---來(lái)源：例如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；用玉米淀粉替代小麥淀粉。---型號(hào)：用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。---級(jí)別：用藥用輔料代替食品級(jí)；注射用代替口服。 但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等

59、，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。,案例：藥用級(jí)黃原膠替代食用級(jí)出現(xiàn)的問(wèn)題---處方工藝未改變，只是將黃原膠由食品級(jí)改為符合15版藥典的藥用輔料（粘度提高到0.6Pa·S，比食品級(jí)高10倍以上），其它原料藥和輔料均與原處方一致。---出現(xiàn)的問(wèn)題：A、含量大幅下降； B、沉降比不合格。---導(dǎo)致的原因分析：A、含量測(cè)定方法采用的是下述方式1，小量瓶，移液小體積→大量瓶。因黃

60、原膠粘度大幅增高，小量瓶中溶液粘度過(guò)高，過(guò)濾困難（4h以上才能過(guò)出不到5ml，且需要換3次以上濾紙）、移液時(shí)殘留量增大等所致。解決方法1：改為方式2，降低溶液粘度，增大移液量；方法2：在1基礎(chǔ)上采用一定濃度乙醇為溶劑。---結(jié)果：方法1即得到很好的解決。B、黃原膠因粘度增高，遇水凝膠化現(xiàn)象更嚴(yán)重，溶解速度減慢，溶液的粘度初始階段反而降低所致。,---稀釋的方式對(duì)準(zhǔn)確性的影響：哪種方式更佳？ 原因：誤差大小的差異！,,,,5

61、ml,2ml,方式1,方式2,1.2、研究驗(yàn)證工作 變更可能 各方面發(fā)生變化 相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作---對(duì)藥物質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響按照Ⅱ類；但引起藥物特性發(fā)生顯著變化，如溶出或釋放行為等，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，研究驗(yàn)證工作建議按照Ⅲ類變更進(jìn)行。2.2、輔料用量變更（1）輔料用量變更計(jì)算方式：均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100%計(jì)算。---如片劑按原理論

62、片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。---當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。 例：某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成乳糖量+2.5%和淀粉量－2.5% 片重未變 或乳糖量和淀粉量同時(shí)+/－2.5% 片重增加5%或減少5%變更總量實(shí)際均

63、為原處方單劑量理論重量的5%。,,,,,2.2.1、具體變更情況及前提條件（1）普通固體制劑 1）崩解劑用量變更：一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無(wú)論其在制劑中是否同時(shí)具有其他功能，如淀粉同時(shí)還可能是黏合劑。2）包衣液用量變更：一般為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。3）潤(rùn)滑劑用量變更：一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣為±0.5%（w/w），其他為±2

64、%（w/w）。4）助流劑用量變更：一般滑石粉為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。5）片劑填充劑用量變更：一般為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，允許調(diào)整幅度為±5%(w/w),6）制粒溶液體積發(fā)生變更：其中固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變，只調(diào)整了溶劑用量：如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為

65、±10%（w/w）7）刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)。（2） 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定：哪些是釋藥控制性輔料 對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料哪些是非釋藥控制性輔料 對(duì)藥物釋放影響不大的輔料例：膜控型緩釋片緩釋

66、包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。,,,兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也不同。具體為：1）非釋藥控制性輔料用量變更：一般為±10%（w/w）。2）釋藥控制性輔料用量變更：以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），對(duì)于治療窗窄的藥物，為±5%（w/w）。 同上例：乙基纖維素用量

67、變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重計(jì)算。 3）刪除著色劑或降低著色劑用量：刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。,（3）半固體制劑 包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無(wú)菌局部用藥制劑1）刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2）輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更，幅度允許超出此

68、范圍。（4）非無(wú)菌液體制劑 非無(wú)菌液體制劑包括口服溶液劑等。1）刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2）處方中增粘劑用量變更：一般為±10%（w/w）。3）其他輔料用量發(fā)生變更：①可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等）輔料最好不要變更，②不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的輔料，其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。,2.2、研究驗(yàn)

69、證工作此類變更可能會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表4-1）。研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較研究。對(duì)于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入劑等固體制劑而言，建議重點(diǎn)考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，可參照附錄一方法進(jìn)行。對(duì)于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑和液體制劑，建議選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法證明變更前后藥物粒度分布沒(méi)有改變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的方法，