藥品國際注冊實施指引

1、藥品國際注冊簡介,王淑仙 研究員 中國醫(yī)學(xué)基金會新藥發(fā)展基金管理委員會主任 國家食品藥品管理局藥品評價中心原副主任 2004 10,藥品進(jìn)入國際市場的準(zhǔn)則 藥品作為特殊商品，每一個國家對藥品的準(zhǔn)入都非常嚴(yán)格，必須審批。 中國：《中華人民共和國藥品管理法》第五章,第三十九條規(guī)定，進(jìn)口藥品，需經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織審查，經(jīng)審查確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全有效的，發(fā)

2、給進(jìn)口藥品注冊證書，方可批準(zhǔn)進(jìn)口。,美國：藥品進(jìn)口美國，必須由FDA批準(zhǔn)。由于FDA在世界各國醫(yī)藥界的權(quán)威性，它的批準(zhǔn) 對于取得整個國際市場有舉足輕重的意義。我國是最大的原料藥生產(chǎn)國，而美國則是最大的原料藥進(jìn)口國。在每年近100億美元的美國藥品制劑的銷售額中，所用原料的70%從外國進(jìn)口，其中印度和中國是主要的來源國。 美國市場理應(yīng)成為中國眾多原料藥生產(chǎn)企業(yè)最具吸引力的市場。,在藥品生市場日趨國際化的今天，企業(yè)產(chǎn)品獲得美國FDA的批

3、準(zhǔn)已是大勢所趨。比如，2001年美國9.11事件之后，需大量的環(huán)丙沙星，我國有最大的生產(chǎn)能力，卻沒有獲得美國FDA的批準(zhǔn)。大定單由德國一家公司取得?，F(xiàn)在越來越多的企業(yè)，特別是其產(chǎn)品在國際市場上已經(jīng)具有相當(dāng)大的影響力的企業(yè)， 已經(jīng)意識到產(chǎn)品進(jìn)入國際市場的重要性和必要性，開始為產(chǎn)品進(jìn)入美國市場做準(zhǔn)備工作,基本概念 一 藥品國際注冊的定義 藥品國際注冊：是指藥品出口到國外時必須獲得進(jìn)口國的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國對進(jìn)口藥品注

4、冊登記管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。 或針對藥品出口從事的一切申請注冊活動通常被人們稱為DMF注冊。,二 藥品國際注冊的分類 1、按區(qū)域劃分1). 美國注冊：在美國聯(lián)邦藥品、食品、化妝品管理局注冊，簡稱FDA注冊。2). 歐洲藥典委員會注冊：即在歐洲藥典委員會的32個成員國內(nèi)注冊，通稱申請COS，即歐洲藥典適應(yīng)性證書，Certrificate Of Snitability 的縮寫。,3). 在歐洲

5、其它國家藥品主管部門注冊，即產(chǎn)品出口到歐洲的某個國家，就必須在那個國家獲得許可證，在歐洲那個國家注冊主要是針對產(chǎn)品只銷售到那個國家或者是注冊的產(chǎn)品沒有收載到歐洲藥典是只收載到某個國家的藥典里。通常叫EDMF注冊。如產(chǎn)品在英國銷售就必須在英國注冊，在瑞士出口就的在瑞士注冊.,4). 在世界上其它國家注冊，根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品出口的需要，如果進(jìn)口國要求注冊的就必須按照進(jìn)口國的要求編制注冊資料進(jìn)行注冊，如日本國注冊，俄羅斯注冊，印度注冊等，現(xiàn)在一般在

6、FDA和歐洲藥典委員會以及歐洲部分國家注冊的較多，而在其它國家和地區(qū)注冊的較少，國際上也有一些國家進(jìn)口藥品不需要注冊。,2、按注冊種類劃分： 1). FDA注冊 2). 申請COS即歐洲藥典適應(yīng)性證明書 3). 申請EDMF注冊號 3、按注冊藥品使用對象分： 1). 人用藥的注冊，即DMF注冊 2). 獸用藥的注冊，即VMF注冊,三 藥品國際注冊的區(qū)別 美國藥品食品管理局注冊即FDA注冊，按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code o

7、f Federal Regulation）第210及第211中的有關(guān)規(guī)定，任何進(jìn)入美國市場的藥品（包括原料藥品）都需要先獲得FDA的批準(zhǔn)，而且所有有關(guān)藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應(yīng)嚴(yán)格符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。 到目前為止與國際其它地區(qū)和國家注冊的最大的區(qū)別在于藥品出口企業(yè)要申請F(tuán)DA的現(xiàn)場進(jìn)行檢查，。,歐洲藥典委員會注冊：即申請歐洲藥典適應(yīng)性證書,由歐洲藥典委員會頒發(fā)的用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)各論描

8、述的方法嚴(yán)格控制的，其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書。 COS證書在歐洲藥典委員會的32個成員國內(nèi)得到承認(rèn)，它與歐洲藥物管理擋案（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相類似，但又有不同；,1. 兩者都是一種支持藥品注冊的材料，用于支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在成員國的上市申請。2. 兩者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文件，是其它國家原料藥品進(jìn)入32個歐洲藥典委員會成員國的市場必

9、須提交的文件；3. COS和EDMF都可以做為原料藥進(jìn)入歐洲市場的申請程序，可以任選其中之一，沒有必要重復(fù)申請；,4. 不同的是COS可由原料藥生產(chǎn)商獨立申請，而EDMF則必須與使用該原料藥的制劑的上市申請同時進(jìn)行。即COS的申請不需要事先找到歐洲代理商，而EDMF的申請就必須事先找到使用該原料藥的歐洲代理商。這個代理商可以是制劑廠家本身也可以是供給制劑廠家的銷售商。 5. COS是一個證書，而EDMF只給一個參考號（Referen

10、ce No）,四 獲準(zhǔn)注冊的憑據(jù) 1、一般情況下FDA對藥品申請注冊廠家進(jìn)行現(xiàn)場檢查后發(fā)給廠家一份483表，即現(xiàn)場檢查缺陷表，廠家針對缺陷表中的缺陷問題迅速提出整改意見或方案，由FDA檢查官檢查并評估整改報告，并確認(rèn)所有缺陷問題均得到整改后，結(jié)合現(xiàn)場檢查的問題給廠家一份檢查報告（EIR）拷貝，它是FDA官員依照FOIA和ZICFR Partzo編寫的內(nèi)容。在此報告中會提及該企業(yè)申請注冊的品種符合GMP標(biāo)題21聯(lián)邦法規(guī)，210—21

11、1部分。,2、歐洲藥典委員會對藥品注冊獲準(zhǔn)后會發(fā)給申請藥品注冊企業(yè)一張歐洲藥典適應(yīng)性證明書，簡稱COS。3、在歐洲其它國家進(jìn)行EDMF注冊，注冊當(dāng)局對企業(yè)申請注冊的資料即DMF資料或VMF資料審查后如果沒有什么需要補(bǔ)充的問題就給申請企業(yè)該品種一個注冊登記號（Reference No）。,藥品國際注冊機(jī)構(gòu) 一. 美國藥品食品管理局（FDA） 食品和藥品管理局是美國最古老和最受到尊重的消費者保護(hù)機(jī)構(gòu)之一。 FDA的職責(zé)或使命是：

12、通過幫助安全和有效的產(chǎn)品及時上市并監(jiān)督投入使用的產(chǎn)品的持續(xù)安全性，促進(jìn)和保護(hù)公共健康。FDA 1997現(xiàn)行條例（PL105—115）確認(rèn)了FDA公眾健康保護(hù)規(guī)定并確定了此機(jī)構(gòu)的使命,1、通過迅速有效地檢查臨床研究并及時地對規(guī)定產(chǎn)品的上市采取適當(dāng)措施以促進(jìn)公眾健康； 2、對于此類產(chǎn)品，通過確保食品安全、有益、衛(wèi)生和標(biāo)識適當(dāng)；人用藥和獸用藥的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妝品安全并標(biāo)示適當(dāng)以及以公眾健康和安全免受電子產(chǎn)品

13、輻射來保護(hù)公眾健康。,3. 通過適當(dāng)途徑與其它國家的代理參與減少管理負(fù)擔(dān)，協(xié)調(diào)管理標(biāo)準(zhǔn)并達(dá)成適當(dāng)?shù)幕パa(bǔ)方案 4. 按秘書長的規(guī)定，應(yīng)與科學(xué)家、藥品專家和公共健康專家商議并聯(lián)合消費者、用戶、生產(chǎn)商、進(jìn)口商、打包商、批發(fā)商和零售商執(zhí)行上述1-3條職責(zé)。,地址：US.Food & Drug Administration Center For Veterinary Medicine Division Of

14、Compliance(HFV-230) 7500 Standish Place Rockville, MD20855 Fax:(301) 827-1498 FDA網(wǎng)址：www.fda.gov 參考：hypertext updated by jch 1998-DCT-19,二. 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會 EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDI

15、CINESCEDQM(EDQM). 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會是由歐洲32個成員國組成的藥品注冊與管理機(jī)構(gòu)。歐洲藥典中即收載有人用藥，也收載有獸用藥。 地址：226 Avenue de Colmar (Entrance Me Schertz) B.P.907 F-67029 Strasbourg Tel: +33(0)388412000 Fax: +33(0)388412771 E-mail: Certificat

16、ion@phear.org http://www.pheur.org,三 歐洲其它國家藥品注冊機(jī)構(gòu) 1、英國獸藥管理局 地址：D.wylie@vmd.defrea.gsi.gor.uk 2、西班牙藥品管理局 3、德國藥品管理局 4、比利時藥品管理局 5、盧森保藥品管理局以及歐洲、亞洲等國藥品管理局等，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品銷向選定注冊國家進(jìn)行注冊。,藥品國際注冊程序 一 美國FDA注冊程序1. 按照美國聯(lián)邦法規(guī)（C

17、ode of Federal Regulation）第210及第211中的有關(guān)規(guī)定，任何進(jìn)入美國市場的藥品都需要先獲得FDA的批準(zhǔn)，而且所有有關(guān)藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應(yīng)嚴(yán)格符合美國GMP的要求。FDA自2002年6月份正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)，把對原料藥的管制從原來聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分分離出來。現(xiàn)在FDA主要依據(jù)Q7A對藥品注冊和監(jiān)督進(jìn)行管理。,2.申請F(tuán)DA注冊的基本程序 1). 進(jìn)行

18、國際市場行情調(diào)研，摸清美國市場目前的銷售情況，對市場發(fā)展趨勢與方向做出正確的判斷和預(yù)測，分析選擇好申請注冊的品種。 2).選擇申請代理人和代理經(jīng)銷商，并簽訂委托協(xié)議，簽署委托書保密協(xié)議。 3). 編寫申請文件，原料藥為DMF文件（如果是獸用原料藥就是VMF文件）由代理人完成申請文件終稿的編寫，并向FDA遞交取得DMF或VMF文件登記號。 4). FDA收到申請文件后，經(jīng)初審合格后，發(fā)通知函給申請人，并發(fā)給一個登記號，說明DMF文件

19、持有人的責(zé)任和義務(wù)。,5). 企業(yè)按美國現(xiàn)行GMP即cGMP要求進(jìn)行廠房，設(shè)施，設(shè)備的改造并嚴(yán)格按照Q7A 條款建立企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的各項軟件程序并對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，讓相關(guān)人員對 cGMP所有程序熟悉，并嚴(yán)格執(zhí)行。 6). 應(yīng)美國制劑生產(chǎn)廠也就是該原料藥品的最終用戶的申請，F(xiàn)DA派員到原料藥生產(chǎn)家按照FDA現(xiàn)行的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南，對照已經(jīng)被初步審核的DMF或VMF文件進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA官員在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上出具書面意見，即現(xiàn)場

20、檢查缺陷信或警告信，簡稱483表，并向FDA書面報告檢查結(jié)果，同時給被查企業(yè)一份拷貝件。,7). FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家并將廠家基本信息和通過的廠家品種輸入美國海關(guān)的管理監(jiān)控系統(tǒng)，該原料藥品即獲準(zhǔn)直接進(jìn)入美國市場。 8). 被檢查的原料藥廠家每年向FDA遞交一份DMF或VMF修改材料（注：無論有無修改都應(yīng)向FDA遞交一份報告）？ 正常情況下，F(xiàn)DA對已通過的廠家2年復(fù)查一次。,原料藥，通過FDA批準(zhǔn)有兩個階段，第一

21、階段是DMF或VMF文件的登記，獲得一個登記號，要求遞交的DMF文件對所申請藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程以及藥品質(zhì)量本身做一個詳盡的描述。FDA要為此文件保密，（如果該文件要通過代理商遞交給FDA，代理商必須與企業(yè)簽訂保密協(xié)議），該文件是由FDA的藥物評價及研究中心（Center for Drugvalution and research ,CDER）審核。,當(dāng)DMF文件的登記已經(jīng)完成，而且在美國的原料藥品終端用戶提出申請以后，F(xiàn)DA官

22、員對原料藥物的生產(chǎn)廠家進(jìn)行GMP符合性現(xiàn)場檢查，通過對藥品生產(chǎn)全過程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理狀況的全面考察，做出原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理能否確保所生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量的判斷。 FDA現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上做出是否批準(zhǔn)該原料藥品在美市場上銷售的決定。,二、歐洲藥品管理委員會注冊程序 在歐洲藥品管理委員會注冊程序相對簡單 ，原來只是對遞交的申請和注冊的 EDMF資料進(jìn)行審核，通過后就發(fā)證書既 COS，不進(jìn)行現(xiàn)場檢查，但是從03‘年

23、開始， 歐洲藥品管理委員會對國外企業(yè)注冊的產(chǎn) 品也開始進(jìn)行現(xiàn)場抽查，逐步過度到對每 個申請注冊的企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。,COS證書是考察藥品生產(chǎn)企業(yè)對歐洲藥典符合性的法律文件，過去只注重考查申請品種的生產(chǎn)技術(shù)特性，現(xiàn)在逐步加強(qiáng)了對原料藥生產(chǎn)條件，即ICH GMP的Q7A標(biāo)準(zhǔn)的檢查。COS證書的重要性在于，它是外埠藥品進(jìn)入歐洲銷售的惟一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)憑證，并且在32個歐洲國家通行無阻。,COS針對的是歐洲藥典收載的品種，歐洲藥典的特色

24、是只提出對原料藥的要求，因此EDQM從事的COS認(rèn)證可以看作是對原料藥的認(rèn)證對于那些未能載入歐洲藥典的生物制品和高科技新產(chǎn)品，由位于倫敦的歐洲藥品審評委員會（EMEA）負(fù)責(zé)審評，一旦被其采納，則該藥物可以在歐洲通行而無須到各個國家分別接受審批。自1994年起，EDQM已向全球發(fā)放了1410張COS證書，其中425張證書與瘋牛病因子有關(guān)。中國企業(yè)所獲的證書數(shù)量不超過100張。,藥品國際注冊資料的編寫 一 FDA注冊資

25、料的編寫1 概述：根據(jù)美國聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進(jìn)入美國須向美國FDA申請注冊并遞交相關(guān)文件，化學(xué)原料藥按要求提交一份藥品主檔案即DMF或VMF（獸用藥），DMF或VMF是生產(chǎn)企業(yè)提供的申請注冊藥品生產(chǎn)全過程的詳細(xì)資料，便于FDA對該公司產(chǎn)品有一個全面了解，內(nèi)容包括生產(chǎn)、加工、包裝、貯存整個過程，以及生產(chǎn)所用的廠房、設(shè)施、設(shè)備，含分析設(shè)備等和監(jiān)控的資料，以判定藥品生產(chǎn)是在GMP條件下生產(chǎn)的。,1.通用格式要求 FDA

26、要求這些文檔是提交在 8.5" x 11 "紙上。如果需要較大的紙,例如平面圖,綜合用圖或批記錄,裝訂時這些頁必須被折成 8.5" x 11 "大小。 在提交的這些文檔中的所有信息必須是用英語或如果原始文檔不是英語,則必須提交原始文獻(xiàn)和英語翻譯件。 每頁必須有編號和日期(月/年)。 這些文檔的副本必須提交給FDA的人用藥評價和研究中心(DMF)或獸藥 (VMF) 中心。 拷貝將被U.S.代

27、理人和廠商持有。,2.具體內(nèi)容要求 A 部分:地址文件 A1、管理總部 提供地址 A2、制造設(shè)施 提供地址 A3、代理人 地區(qū)聯(lián)系人 簡要說明地區(qū)聯(lián)系人的調(diào)整目的。 U.S.代理人 FDA需要外國廠商在美國內(nèi)指定一個代理人的商業(yè)地址。代理人的責(zé)任必須明確 (銷售/調(diào)整或獨家調(diào)整)。,部分 B:委托申明C部分:組織機(jī)構(gòu)圖和成員C.1.組織機(jī)構(gòu)圖 包含不同的管理層次 (維護(hù)/工程,產(chǎn)品,倉儲,質(zhì)量保證和控制)

28、。 C.2.成員 摘要描述每位成員在特別的工作上的專業(yè)經(jīng)驗和學(xué)校教育。,D部分:設(shè)備描述D.1.平面布置圖 標(biāo)明重要的建筑物 (倉儲,產(chǎn)品和質(zhì)量控制)。 D.2. 倉儲設(shè)備描述 包含區(qū)域和任何特殊構(gòu)造。 D.3.生產(chǎn)設(shè)備 簡要描述 設(shè)備平面布置圖 生產(chǎn)設(shè)備列表 設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)描述,D.4.實驗室質(zhì)量控制 簡要描述 主要的實驗室設(shè)備列表 設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)

29、,E部分:原材料處理程序 E.1.原材料輸入程序 簡潔描述。 E.2.原材料批編號系統(tǒng) 描述原材料的批編號系統(tǒng)。 E.3.原材料的抽樣和發(fā)放 簡潔描述。 E.4.原材料分類 簡潔描述。,F部分:產(chǎn)品(藥物)的名稱 F.1.藥品描述 化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式 F.2.結(jié)構(gòu)說明和物理描述 建立在適當(dāng)分析方法基礎(chǔ)上的全部理化性質(zhì)描述和結(jié)構(gòu)說明。對于包含在美國藥典或英國藥典上產(chǎn)品,用官方參考標(biāo)準(zhǔn)比較分析的配置文件將是適當(dāng)?shù)摹?

30、產(chǎn)品的物理屬性描述包括可能的多晶體數(shù)據(jù)(驗證數(shù)據(jù)),F.3.產(chǎn)品流程圖 化學(xué)流程 工藝流程圖 F.3.產(chǎn)品工藝描述 批反應(yīng)式 工藝描述 干燥和抽樣 過篩和磨粉 混合和抽樣 最終產(chǎn)品包裝和貼簽 F.4.最終產(chǎn)品批編號系統(tǒng) 描述最終產(chǎn)品批編號系統(tǒng) (商業(yè)批號)。,G部分:質(zhì)量控制G.1.原材料:代碼,供應(yīng)商和規(guī)格 包含所有原材料及其代碼和經(jīng)核準(zhǔn)的供應(yīng)商。 一個原材料一頁。 G

31、.2.原材料:測試方法 描述測試方法,如果是法定方法(USP)除外。 但應(yīng)包括參考藥典和頁碼。 G.3.包裝材料:代碼,供應(yīng)商和規(guī)格 按照上述格式描述。按照上述格式描述。 G.4.包裝材料:測試方法 G.5.過程控制:規(guī)格 分別列表所有的過程控制和規(guī)格，除了被分離的中間體的規(guī)格之外。,G.6.過程控制:測試方法 分別描述測試方法過程控制和中間體分析。 G.7.

32、最終產(chǎn)品:規(guī)格 最終產(chǎn)品規(guī)格將包括與參考概論一致的詳述。 G.8.最終產(chǎn)品:測試方法 描述詳細(xì)測試方法遵循最終產(chǎn)品的分析。當(dāng)適用時，包含詳細(xì)的藥典參照。方法必須被確認(rèn)。 G.9.最終產(chǎn)品:雜質(zhì)描述 最終產(chǎn)品必須根據(jù)其特點描述任何潛在雜質(zhì)。,H部分:穩(wěn)定研究H.1.加速穩(wěn)定研究 在文檔中最少應(yīng)有三批的二年的貨架壽命，滿意的驗證數(shù)據(jù) (在長期的存放場所數(shù)據(jù))。在這種的環(huán)境和非-抗生素藥物將不需要在產(chǎn)品標(biāo)簽包括截止日期。

33、 被推薦的 “復(fù)檢期”必須包括在標(biāo)簽內(nèi) H.2.長期的穩(wěn)定研究 穩(wěn)定試驗在下面環(huán)境約束的條件下進(jìn)行, 開始必須三批產(chǎn)品。,H.3.強(qiáng)制性降解研究:分析方法驗證 必需補(bǔ)足的上面描述的研究,同樣必須確定選定的分析方法用于評價物質(zhì)的穩(wěn)定性是科學(xué)的。 如果設(shè)計的方法在實驗中證實有降解和變化發(fā)生,即使僅僅在極端的條件下,選定的分析方法將能檢測和鑒別。,I部分:留樣簡要說明每批產(chǎn)品留樣。描述他們的量,包裝(模擬市場容器)和

34、儲藏條件。這些樣品將被留存到截止日期或重檢期到后的一年后。 J部分:投訴文件簡要說明關(guān)于“投訴文件”的處理承諾（提交和歸檔）。同時，簡要說明每個投訴會完全調(diào)查和提交調(diào)查報告并由質(zhì)量保證部門歸檔。,K:環(huán)境的評估包含工廠的官方檢查報告和遵守本地環(huán)境的法律.附錄附錄1. 包含在穩(wěn)定性研究過程中的一批產(chǎn)品的批記錄，用英語表示。 附錄2.包含對應(yīng)原材料分析的證書。 附錄3.展示最終產(chǎn)品標(biāo)簽:符合附件。,3.

35、　DMF更新要求 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表 * 摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,歐洲藥品管理委員會注冊資料 的編寫 申請COS資料的編寫 1、一般資料： 1).命名： 應(yīng)說明歐洲藥典專論名稱，INN

36、，和其它化學(xué)名和文件中所用的實驗室編號。 生產(chǎn)廠家和生產(chǎn)場所的完整名稱和地址 在特殊情況下，當(dāng)證明持有者不是生產(chǎn)廠 家時，應(yīng)提供雙方正式簽署的協(xié)議，聲明 生產(chǎn)廠家不愿成為持有者而愿意將必要的資料提供給他們的授權(quán)代理。,長期在歐洲市場作為產(chǎn)品原料進(jìn)行貿(mào)易的（使用專用生產(chǎn)路線）產(chǎn)品在哪些國家使用并且用于哪些藥品中。 聲明生產(chǎn)的進(jìn)行按照規(guī)定的起始原料GMP要求，在文件中描述所用的專用指南。 聲明生產(chǎn)者愿意在被授予適應(yīng)性證之

37、前或之后應(yīng)有關(guān)當(dāng)局的要求依照有關(guān)法律接收檢查。,2). 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)化驗 如果使用歐洲藥典專論描述之外的純度化驗方法，必須作相對歐洲藥典方法的驗證。這種情況也適用于代替歐洲藥典方法的其他藥典方法。附加的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)證明其合理性（例如，通過幾個批號的原始數(shù)據(jù)）。,2.化學(xué)和制藥資料1).描述：2).生產(chǎn)方法： 簡述（流程圖，包括起始原料和所有中間體的結(jié)構(gòu)式）。 每一生產(chǎn)步驟的詳細(xì)描述，包括關(guān)鍵溶劑和試劑，催化劑，反應(yīng)的條件

38、等資料，中間體的離析和精制的資料，最后精制和所使用的溶劑的詳細(xì)資料；規(guī)定最大批量，應(yīng)符合已生產(chǎn)的批號并與文件中對應(yīng)。,生產(chǎn)方法的描述必須追溯到起始原料為非合成物并商業(yè)上有的分子的那一步驟。如果起始原料是歐洲藥典中有的物資并且其合成路線僅包括一步或幾步，此起始原料必須有一份歐洲藥典的證明并需要此物資合成的詳細(xì)描述。 如果是半合成物質(zhì)，應(yīng)描述發(fā)酵的起始原料并討論發(fā)酵過程將雜質(zhì)帶入成品中的可能性。,如果有代用的合成路線，應(yīng)清楚地規(guī)定和

39、描述并不增加可選擇方案，不同的生產(chǎn)場所和不同的生產(chǎn)方法或代用方法可在一個文件中描述，條件是要證明在每一種情況下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是完全一致的。 3).生產(chǎn)過程控制： 用于保證所使用的起始原料的質(zhì)量的分析控制描述。 進(jìn)行的主要中間體質(zhì)量控制描述。,3.化學(xué)研究：1).分析驗證（如果使用歐洲藥典以外的或附加的純度化驗方法）。2).雜質(zhì)： 應(yīng)研究可能從合成路線或降解產(chǎn)生的雜質(zhì)通過與簡明藥典中雜質(zhì)名單比較證明歐洲藥典專論的方法 測定這

40、些雜質(zhì)的能力，或如果不可行，用雜 質(zhì)參照標(biāo)準(zhǔn)品來證明其方法。 在研究可能降解產(chǎn)品中，參照實時穩(wěn)定性或 破壞性試驗的數(shù)據(jù)，或參照文獻(xiàn)會很有幫助。正式的穩(wěn)定性研究通常不作要求。,如果可代用的合成路線存在可能性雜質(zhì)，應(yīng)分別進(jìn)行描述和討論。 如果申請證明的藥物未在歐洲批準(zhǔn)的藥品市場上市（新工藝，新來源），具有代表性的批號的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行更徹底的研究。所有可能鑒定的超過0.1％的雜質(zhì)并且如果與藥典專論中所描述的不一樣，應(yīng)描述它們潛在毒性?；蛘?/p>

41、應(yīng)用其他的方法證明藥物的雜質(zhì)分布（數(shù)目，屬性，含量）與已上市的產(chǎn)品有可比性。,3).溶劑：應(yīng)采用國際通用人用藥的注冊的技術(shù)要求提出的殘余溶劑指南的規(guī)定，即，文件應(yīng)證明溶劑是否在生產(chǎn)過程中使用，包括所使用的溶劑或由所使用的起始原料產(chǎn)生的溶劑。 毒性溶劑（一級和二級）要一直使用專用化驗方法控制，例如歐洲藥典通用方法中所述方法。如果毒性溶劑僅用于生產(chǎn)過程的前面的步驟（例如非最后步驟），應(yīng)證明此溶劑在成品不存在。 非毒性溶劑（第三

42、級）使用專用方法或如果含量不超過0.5％使用干燥失重化驗來命名和控制。 控制溶劑將在證明中使用相關(guān)化驗的控制來描述。,4).批分析： * 為符合歐洲藥典專論，應(yīng)至少提供兩個批號的化驗結(jié)果。如果文件中描述有不同的生產(chǎn)方法和或代用方法，應(yīng)提供每種方法生產(chǎn)的批號分析結(jié)果。應(yīng)給出批號大小和分析時間。 * 分析結(jié)果盡可能以實際圖示提供，從而代替諸如“符合”，“一致”的聲明。,5).技術(shù)特性： 如果生產(chǎn)超過一個物理特性等級的產(chǎn)品，生產(chǎn)商可

43、能希望根據(jù)是否需要申請單獨的證明而提交一份或幾份文件。例如：壓制的，特殊粒度的和特定晶型的（專論沒有只限于單一晶型的）產(chǎn)品。任何情況下不同的質(zhì)量應(yīng)符合專論中規(guī)定的總的質(zhì)量標(biāo)注。如果在同一文件中描述超過一種等級的產(chǎn)品（即，只申請一個證明），批分析結(jié)果應(yīng)包括所有等級的有關(guān)雜質(zhì)分布，并且每一單獨級別應(yīng)在證明中的各個小標(biāo)題下描述。,這種可能性不適用于那些不同等級要求不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和/或方法的情況，而需要單獨的證明。在其它情況下生產(chǎn)商可能想各個級別

44、提交單獨的文件以得到各級別的單獨證明，在此后一種情況下應(yīng)在每份文件中注明級別，這在證明中小標(biāo)題下將包括描述和相關(guān)的附加化驗。 如果文件中采用特定晶型應(yīng)有一個適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法和極限）來控制晶型純度。證明中應(yīng)包括一個小標(biāo)題說明晶型的化驗和含量。,6).無菌性 無菌產(chǎn)品的（專論中包括無菌性化驗）證明中與提及無菌化驗必須相符合。 非無菌性和無菌性，apyrogenic或無細(xì)菌內(nèi)毒素的藥物需要各自分開的文件。 滅菌，除內(nèi)毒素或a

45、pyrogenic外,在證明中描述所使用的方法。,7).輔料，添加劑 如果生產(chǎn)商生產(chǎn)的兩種藥物包括和不包括添劑， 分散劑或懸浮劑，需要分別的證明（根據(jù)分別的 文件）：證明中副標(biāo)題下將描述專用的級別。證 明中將包括輔料名稱和相關(guān)方法。只有專論中允 許的輔料或添加劑才能使用。 8).專家報告 對文件內(nèi)容的關(guān)鍵性評價應(yīng)提供專家報告。 要特別判斷可能性雜質(zhì)化驗可以的省略情況，例如事實上任何批號都未檢出的雜質(zhì)或由

46、于特殊的合成路線無潛在雜質(zhì)。,9).雜質(zhì)的潛在毒性 申請人提供的資料，如果有關(guān)，應(yīng)包括通過參照講義或存在的數(shù)據(jù)來判斷雜質(zhì)潛在毒性的擬用極限。,歐洲藥典專論適用性證明的修改 根據(jù)修改是由生產(chǎn)商還是秘書處發(fā)起的有幾種不同的情況。 1、證明每五年一次的修改 依照程序規(guī)定，生產(chǎn)商在到達(dá)證明有效期時即五年必須修訂文檔。要求有一個簡單的聲明沒有發(fā)生可能影響藥品質(zhì)量、安全或有效性的變更，因為程序中規(guī)定，如果生產(chǎn)商沒有此類變更報告給歐洲

47、藥典秘書處，證明將會被宣告無效。然而這一次修改提供了一個修訂文檔的機(jī)會將小的變更和技術(shù)、科學(xué)改進(jìn)包括進(jìn)去。,2、管理或技術(shù)變更之后生產(chǎn)商開始修改： 生產(chǎn)商必須依照程序要求,提交原文檔之后任何可能影響藥品質(zhì)量安全或有效性的重大變更,必須報告歐洲藥典秘書處，否則證明經(jīng)會被宣告無效。 生產(chǎn)商也必須報告行政（管理）變更，如公司名稱、地址變更或不影響藥品質(zhì)量的技術(shù)變更（分析方法變更……）。,應(yīng)注意有關(guān)一個證明的證明持有者或生產(chǎn) 商的同一性不

48、能改變。如果改變，必須重新 申請證明，原證明作廢。 所有的變更依照對藥品質(zhì)量、安全或有效性 的影響劃分為小變更或重大變更并在所附清 單中規(guī)定。 3、秘書處開始的變更: 依照歐洲藥典專論的修改或新的版本而做出 的變更。,其它國家注冊DMF資料內(nèi)容 公開部分（open part）： 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)測試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.

49、2.不包括在藥典中的活性成份,特性 鑒別試驗 純度測試（包括命名、總未知,單個未知和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,II.C.1.2.科學(xué)資料 II.C.1.2.1.命名法國際非專用名稱（INN）化學(xué)名稱 其它名稱II.C.1.2.2描述 物理形態(tài) 溶解性 結(jié)構(gòu)式 分子式 分子量II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場所的名稱和地址 反應(yīng)流程II.C.1.2.4. 化學(xué) 結(jié)構(gòu)確

50、認(rèn) 潛在的同分異構(gòu)體 理化特性 分析和驗證,II.C.1.2.5.分析驗證和常規(guī)測試 檢驗方法驗證報告 II.C.1.2.6.雜質(zhì) 有反應(yīng)過程產(chǎn)生的潛在雜質(zhì) 已發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì) 包括檢測限的程序 II.C.1.2.7.批分析測試批（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結(jié)果 結(jié)論,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號的測試 測試條件 －加速試驗 －

51、普通試驗 分析測試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測 包括有檢測限度的所有測試產(chǎn)物的含量 測試結(jié)果 －有效期和貯存條件,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: 經(jīng)公司審定的DMF變更表 摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 分別告知消費者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,保密部分(closed

52、part) 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)測試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 ? 特性 ? 鑒別試驗 ? 純度測試（包括命名、總未知,單個和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,II.C.1.2.科學(xué)資料 II.C.1.2.1.命名法國際非專用名稱（INN）化學(xué)名稱 其它名稱 II.C.1

53、.2.2描述物理形態(tài) 溶解性 結(jié)構(gòu)式 分子式 分II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場所的名稱和地址 反應(yīng)流程 生產(chǎn)方法描述 溶劑和其它組份 凈化步驟,II.C.1.2.4.生產(chǎn)過程控制 起始原料 中間體 精制過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 專家報告II.C.1.2.5.化學(xué) 結(jié)構(gòu)說明 潛在的同分異構(gòu)體 理化特性 分析方法和驗證,II.C.1.2.6.雜質(zhì) 包括檢測限的程序 反應(yīng)過程產(chǎn)生的潛

54、在雜質(zhì) 已發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì) II.C.1.2.7.批分析 測試批次（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結(jié)果 結(jié)論,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號的測試 測試條件 －加速試驗 －普通試驗 分析測試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測 包括有檢測限度的所有測試產(chǎn)物的含量 測試結(jié)果 －有效期和貯存條件,二、資料更新

55、 DMF的所有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,DMF CTD格式 第３卷：質(zhì)量 3.1　目錄 3.2主要數(shù)據(jù)（化學(xué)、制藥學(xué)、生物學(xué)文件：II） 3.2.S.原料藥 3.2.S.1.一般資料（科學(xué)數(shù)據(jù)II.

56、C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：II.C.1.2.1）,建議的國際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱; 化學(xué)名； 公司或?qū)嶒炇揖幪枺?其它非專用名：國家使用名….. ； 化學(xué)文摘號（CAS）：…,3.2.S.1.2.結(jié)構(gòu)（說明：結(jié)構(gòu)式　IIC.1.2.2）; NCE: 結(jié)構(gòu)式，包括相對＆絕對立體化學(xué)、分子式和相對分子量。 生物技術(shù)：氨基酸序列圖表示糖基化點或其它轉(zhuǎn)譯后蛋白質(zhì)修飾和相對分子量。,3

57、.2.1.3.一般屬性（理化特性 IIC.1.2.5）原料藥的理化和其它相關(guān)屬性列表，包括生物技術(shù)方面的生物活性3.2.S.2 生產(chǎn)（生產(chǎn)：IIC.1.2.3）3.2.S.2.1.生產(chǎn)商（生產(chǎn)場所名稱地址：IIC.1.2.3）應(yīng)提交每個生產(chǎn)商的名稱、地址、責(zé)任，包括合同生產(chǎn)商和擬用的生產(chǎn)場所或生產(chǎn)和檢驗涉及的設(shè)施。,3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制描述（工藝的合成或生產(chǎn)路線描述：IIC.1.2.3）- 工藝流程圖（分子式

58、、重量、收率范圍、起始原料、中間體、試劑和原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)立體化學(xué)，并確定操作條件＆溶劑）；- 生產(chǎn)工藝步驟描述（商業(yè)生產(chǎn)的代表性批號生產(chǎn)中原料、溶劑、催化劑和試劑的量，確定關(guān)鍵步驟、工藝控制、設(shè)備和操作條件（T℃,P, pH, t）。,- 批號＆批量的規(guī)定：說明批號系統(tǒng)，包括 有關(guān)合并或中間體和批號大小或規(guī)模。 - 細(xì)胞培養(yǎng)＆結(jié)果 - 供應(yīng)、貯存和運輸（運送）：工藝控制、可接收標(biāo)準(zhǔn)、包裝密封系統(tǒng)、貯存＆運輸條件

59、,3.2.S.2.3.物料控制（生產(chǎn)過程質(zhì)量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質(zhì)量和控制資料：證明物料符合既定標(biāo)準(zhǔn) 生物技術(shù)：來源和源于生物的起始原料的控制：細(xì)胞基質(zhì)的來源、歷史和生成：細(xì)胞庫系統(tǒng)、定性＆測試。,3.2.S.2.4.關(guān)鍵步驟和中間體控制（生產(chǎn)過程控制：IIC.1.2.4） 關(guān)鍵步驟：中間體。 3.2.S.2.5.工藝驗證和/或評估 3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開發(fā)

60、 描述＆論述 生物技術(shù),3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結(jié)構(gòu)和其它特性評估（化學(xué)研究：IIC.1.2.5） 合成路線、圖譜分析、潛在異構(gòu)體、立體化學(xué)鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術(shù) 3.2.S.3.2.雜質(zhì)（雜質(zhì)：IIC.1.2.6）,3.2.S.4原料要控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表格 3.2.S.

61、4.2.分析方法（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）,3.2.S.4.3.分析方法驗證（化學(xué)研究：分析驗證：IIX.1.2.5） 相關(guān)物資 含量 殘余溶劑 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論述（化學(xué)研究：常規(guī)化驗和標(biāo)準(zhǔn)的選擇說明：IIC.1.2.5） 3.2.S.5.參照標(biāo)準(zhǔn)品或參照品（化學(xué)研究：一級參照品全檢報告：IIC.1.2.5： 批分析：參照品：IIC.1.

62、2.7）,3.2.S.6.包裝密封系統(tǒng) 3.2.S.7.穩(wěn)定性（活性原料藥的穩(wěn)定性試驗：IIF.1.2.5） 3.2.S.7.1.穩(wěn)定性概述和結(jié)論 3.2.S.7.2.批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性草案和穩(wěn)定性說明 3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù),藥品國際注冊的現(xiàn)場檢查 一 現(xiàn)場檢查的程序目的：按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進(jìn)入美國市場 的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管

63、制。FDA 對從國外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該 產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實施對 生產(chǎn)現(xiàn)場的CGMP符合性檢查。 檢查依據(jù)ICHQ7A。,1.FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查兼國外檢查，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。但復(fù)查時與檢查時人員是不一樣的，現(xiàn)在一般要求2-3人，其中有1人懂漢語。 2、流程：,二 現(xiàn)場檢查的依據(jù)

64、 FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)（ICHQ7A活性原料藥（APIS）GMP指南），把對原料藥的管制從原來的21CFR210＆211（聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分）分離出來。,根據(jù)Q7A原料藥GMP指南 企業(yè)應(yīng)建立的軟件程序提綱 1、簡介 該指南是為活性原料藥（APIS）在企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)下的生產(chǎn)提供GMP指南，同時它也是為幫助確保原料藥符合其所支持的質(zhì)量和純度要求提供信息。

65、,1.1 目的 該資料目的在于提出藥品、生物制品和活性原料藥（PAIS）以及源自API起始原料的中間體步驟的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存的現(xiàn)行GMP要求。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標(biāo)準(zhǔn)的工業(yè)術(shù)語。在資料中“產(chǎn)品”是指活性原料藥（API）、生物制品與制劑（FPP），其他術(shù)語見附錄Ⅰ。,1.2實用性 除滿足本文件的要求外，每一個產(chǎn)品的生產(chǎn)必須符合各項規(guī)章制度并符合生產(chǎn)/銷售的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 1.3 范圍 該文件適用于商用活

66、性原料藥、生物制品、制劑成品和半成品的生產(chǎn)。該文件不涉及生產(chǎn)及控制中人員的安全和環(huán)境保護(hù)等方面。,2、質(zhì)量管理 2.1 原則 2.10 每一個生產(chǎn)廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量部門將參加所有質(zhì)量有關(guān)的事宜并檢查和批準(zhǔn)所有質(zhì)量相關(guān)文件。 2.11 應(yīng)有一個與生產(chǎn)相對獨立的質(zhì)量部門履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制職責(zé)。為了確保其獨立性和客觀性，該部門將直接向公司總經(jīng)理匯報。,2.12 質(zhì)量管理體系應(yīng)擁有組織機(jī)構(gòu)

67、圖、程序、工藝和資源以及必要的措施以確保產(chǎn)品符合其既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2.13 任何相對于既定程序的偏差，QA將在該批號的最終處理之前負(fù)責(zé)進(jìn)行調(diào)查、審核及批準(zhǔn)并對結(jié)論進(jìn)行文件記錄。 2.14 管理機(jī)構(gòu)的檢查和關(guān)鍵質(zhì)量問題（例如收回發(fā)貨和行業(yè)內(nèi)警告）應(yīng)及時通知責(zé)任管理人。,2.15 未經(jīng)質(zhì)量部檢驗的任何原料不得釋放或使用。 2.16 應(yīng)指定質(zhì)量部專人負(fù)責(zé)釋放成品。 2.2 質(zhì)量部責(zé)任 2.21 獨立的質(zhì)量部的責(zé)任不能進(jìn)行

68、委派，它應(yīng)有書面描述。質(zhì)量部應(yīng)有能力確保公司所有機(jī)構(gòu)遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。,2.22 質(zhì)量保證（QA）的責(zé)任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質(zhì)量體系 確保在任何情況下或任何時候檢查或?qū)徲嬤_(dá)標(biāo) 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝及標(biāo)簽的批準(zhǔn)和否決制度 審查關(guān)鍵工藝步驟的生產(chǎn)記錄 保證對不合格品進(jìn)行調(diào)查、處理并記錄 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),批準(zhǔn)可能影響成品質(zhì)量的所有程序 確保內(nèi)部審計的實施 確保定期做產(chǎn)品回顧