原發(fā)性肝癌李杰

1、原 發(fā) 性 肝 癌Primary Carcinoma of the Liver,武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 消化內(nèi)科 李杰,1.掌握本病的臨床表現(xiàn)、診斷要點、肝癌的分型、并發(fā)癥，AFP診斷肝癌的標(biāo)準(zhǔn)，鑒別診斷2.熟悉腫瘤標(biāo)記物、超聲、CT、MRI、X線肝血管造影等對肝癌的診斷價值3.了解本病的病因、發(fā)病機制和防治原則,講授目的和要求,定義和流行病學(xué)病因和發(fā)病機制病理 臨床表現(xiàn)并發(fā)癥實驗室和其他檢查診斷標(biāo)

2、準(zhǔn)鑒別診斷 治療 預(yù)后、預(yù)防思考題,講授主要內(nèi)容,定 義,原發(fā)性肝癌 指原發(fā)于肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞細胞發(fā)生的惡性腫瘤，為我國常見惡性腫瘤之一,流行病學(xué)特點,死亡率：消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第三位 胃癌＞食管癌＞肝癌 全球范圍內(nèi)，我國為高發(fā)區(qū)，每年平均約25萬死于肝癌，我國約有11萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡數(shù)的45%，其中江蘇啟東等地發(fā)病率最高 男女之比為2～5：1 發(fā)病年齡：可發(fā)于任何年齡，以40

3、～49歲為最多,病因和發(fā)病機制,可能與多種因素的綜合作用有關(guān)1、病毒性肝炎2、肝硬化3、黃曲霉毒素4、飲用水污染5、遺傳因素6、其他,一、病毒性肝炎,在我國，慢性病毒性肝炎是原發(fā)性肝癌的主要病因 原發(fā)性肝癌患者中約1/3有慢性乙肝史 HBV-DNA可以整合到宿主肝細胞的DNA中，HBV的X基因可改變肝細胞的基因表達 丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成為原發(fā)性肝癌的主要原因之一,二、肝硬化,原發(fā)性肝癌合

4、并肝硬化者占50％～90％，病檢發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為乙型病毒性肝炎后的大結(jié)節(jié)性肝硬化 近年發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎發(fā)展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝細胞惡變可能在肝細胞再生過程中發(fā)生，即經(jīng)肝細胞損害引起再生或不典型增生 在歐美，肝癌常發(fā)生在酒精性肝硬化的基礎(chǔ)上 一般認為血吸蟲病性肝纖維化、膽汁性和淤血性肝硬化與原發(fā)性肝癌無關(guān),三、黃曲霉毒素,被黃曲霉菌污染產(chǎn)生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，這是因為黃曲霉素的代謝產(chǎn)

5、物黃曲霉素B1（AFB1）有強烈的致癌作用 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在糧油、食品受AFB1污染嚴重的地區(qū)，肝癌發(fā)病率也較高，提示AFB1可能是某些地區(qū)肝癌高發(fā)的因素 AFB1可能影響ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表達而發(fā)生肝癌AFB1與HBV感染有協(xié)同作用,四、飲用水污染,肝癌高發(fā)區(qū)啟東 肝癌發(fā)病率：飲池塘水的居民〉飲井水的居民池塘中生長的藍綠藻產(chǎn)生的藻類毒素可污染水源，與肝癌有關(guān),五、遺傳因素,在高發(fā)區(qū)

6、肝癌有時出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的肝癌罹患率高，可能與肝炎病毒垂直傳播有關(guān)，但尚待證實 另有研究結(jié)果提示，抗胰蛋白酶缺乏癥病人發(fā)生HCC的危險性增加,六、其他,可疑的致癌物質(zhì) 如一些化學(xué)物質(zhì)：亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥等 肝小膽管中的華支睪吸蟲感染可刺激膽管上皮增生，為導(dǎo)致原發(fā)性膽管細胞癌的原因之一 嗜酒、硒缺乏和遺傳易感性也是重要的危險因素 幽門螺桿菌感染可能是危險因素之一,病

7、 理,分型 （一）大體形態(tài)分型 （1） 塊 狀 型 （2） 結(jié) 節(jié) 型 （3） 彌 漫 型 （二）細 胞 分 型 （1）肝 細 胞 型 （2）膽管細胞型 （3）混 合 型,塊狀型 最多見 癌塊直徑在5cm以上。大于10cm者稱巨塊型，可呈單個、多個或融合成塊，多為圓形、質(zhì)硬，呈膨脹

8、性生長。腫塊邊緣可有小的衛(wèi)星灶。此類癌組織易發(fā)生液化、壞死和出血，引起肝破裂、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥,大體形態(tài)分型,結(jié)節(jié)型 為大小和數(shù)目不等的癌結(jié)節(jié)，一般直徑不超過5cm左右。結(jié)節(jié)多數(shù)在肝右葉，與四周組織的分界不如巨塊型清楚。常伴有肝硬化,小肝癌： 單個癌結(jié)節(jié)直徑<3cm，或相鄰二個癌結(jié)節(jié)直徑之和<3cm者均屬此型。小肝癌邊界清楚，常有明顯的包膜,彌漫型 米粒至黃豆大小的癌結(jié)節(jié)散布全肝，肉眼不

9、易與肝硬化區(qū)別，肝大不明顯，甚至反可縮小?；颊咄蚋喂δ芩ソ咚劳?此型最少見,肝細胞型 由肝細胞發(fā)展而來，此型約占肝癌的90%。癌細胞呈多角形或圓形，排列成巢或索間有豐富的血竇而無間質(zhì)成分,細胞分型,,膽管細胞型 由膽管細胞發(fā)展而來，此型少見。癌細胞呈立方形或柱狀。排列成腺體，纖維組織較多，血竇較少,混合型 上述二型同時存在，或呈過渡形態(tài)，既不完全像肝細胞，又不完全像膽管細胞

10、 此型更少見,轉(zhuǎn) 移 途 徑,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移 肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移發(fā)生最早，也最常見，很容易侵犯門靜脈分支形成癌栓,轉(zhuǎn) 移 途 徑,肝外轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移至肺的幾達半數(shù)，其次為腎上腺、骨、主動脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腎、腦 淋巴轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)的最多，也可至胰、脾、主動脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié) 種植轉(zhuǎn)移 少見，從肝脫落的癌細胞可種植在腹膜、膈、胸腔等處引起血性腹水、

11、胸水。如種植在盆腔，可在卵巢形成較大的腫塊,臨 床 表 現(xiàn)（早期）,起病隱匿，早期無典型癥狀，經(jīng)AFP普查檢出的早期病例可無任何癥狀和體征，稱為--亞臨床肝癌 自然病程： 過去認為3-6月 現(xiàn)在認為至少24個月 AFP??亞臨床?臨床癥狀?晚期?死亡 10月 8月 4月 2月,臨 床 表 現(xiàn)（中晚期）,肝區(qū)疼痛（多為持續(xù)性腫痛或鈍痛；右肩放射痛

12、；癌結(jié)節(jié)破裂時，劇痛，急腹癥表現(xiàn)）肝大（肝血管雜音、肝區(qū)摩擦感或摩擦音）黃疸,臨 床 表 現(xiàn)（中晚期）,肝硬化征象 ①肝功能減退的表現(xiàn) ②門靜脈高壓的表現(xiàn),臨 床 表 現(xiàn)（中晚期）,全身性表現(xiàn) 進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振等 轉(zhuǎn)移灶癥狀 有時以轉(zhuǎn)移灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)而就診伴癌綜合征,臨 床 表 現(xiàn)（中晚期）,伴癌綜合征 系指原發(fā)性肝癌患者由于癌腫本身代謝異常或癌組織對機體影響而引起內(nèi)分泌

13、或代謝異常的一組癥候群。它有時可在肝癌局部癥狀出現(xiàn)之前發(fā)生而成為首發(fā)癥狀 常見：自發(fā)性低血糖；紅細胞增多癥罕見：高血鈣；高血脂；類癌綜合征、性早熟和促性腺激素分泌綜合征、異常纖維蛋白原血癥等,并發(fā)癥,肝性腦?。赫妓酪?/3上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂（食道胃底靜脈曲張破裂，小腸靜脈曲張破裂）；胃腸道黏膜糜爛；凝血功能障礙 繼發(fā)感染：如肺炎、敗血癥、腸道感染等肝癌結(jié)節(jié)破裂：占死因10%,實驗室和其他檢查,1、腫

14、瘤標(biāo)記物的檢測2、影像學(xué) 超聲 CT MRI X線肝血管造影3、肝穿刺活檢,甲胎蛋白（AFP）,肝癌特異性最強的標(biāo)記物和診斷肝癌的主要指標(biāo)，用于普查、診斷、判斷療效、預(yù)測復(fù)發(fā)在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基礎(chǔ)上, AFP診斷肝細胞癌的標(biāo)準(zhǔn)為: (1) AFP大于500ug/L持續(xù)4周 (2) AFP在200ug/L以上的中等水平持續(xù)8周 (3) AFP由

15、低濃度逐漸升高不降A(chǔ)FP異質(zhì)體：有助提高診斷率、且不受AFP濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響AFP呈低濃度陽性持續(xù)達2月或更久，而ALT正常，考慮亞臨床肝癌的可能肝細胞癌AFP陽性率為70%~90%,α-L-巖藻糖苷酶(AFU),超過9U/L時應(yīng)考慮肝細胞癌敏感性75%，特異性90%對AFP陰性肝癌及小肝癌其陽性率均在70%以上,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶Ⅱ(γ-GT2),在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的陽性率可達90%,特異性達97.1%

16、與AFP無關(guān)，在AFP低濃度或陰性時用在小肝癌中陽性率為78.6%,異常凝血酶原(APT),放免法測定APT ≥250ug/L為陽性陽性率為67%對亞臨床肝癌有早期診斷價值,其他,M2型丙酮酸激酶（M2-PYK）酸性同工鐵蛋白（AIF）醛縮酶A（ALD-A）α-抗胰蛋白酶（AAT）堿性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5’-NPDV),影像學(xué)—B超,肝癌篩查的首先檢查方法可顯示直徑為1cm以上

17、的腫瘤有助于引導(dǎo)肝穿刺活檢結(jié)合AFP檢測，已廣泛用于肝癌普查,肝內(nèi)多個結(jié)節(jié),肝內(nèi)多個結(jié)節(jié),彌漫性肝癌,小肝癌（箭頭）,影像學(xué)—CT,可顯示直徑為2cm以上的腫瘤為臨床疑診肝癌者和肝癌擬行手術(shù)前的常規(guī)檢查螺旋CT增強掃描：可進一步提高肝癌診斷的準(zhǔn)確性和早期診斷率結(jié)合肝動脈造影（CTA)或注射碘油的肝動脈造影，對1cm以下腫瘤的檢出率可達80%以上，因此是目前診斷小肝癌和微小肝癌的最佳方法,肝細胞癌,影像學(xué)—MRI,MRI能清楚顯

18、示肝細胞癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征,對顯示子瘤和瘤栓有價值,磁共振成像（MRI）示冠狀（左）及軸位（右）顯示肝右葉后下段直徑1.5cm大小的局限性病變，經(jīng)病理證實為原發(fā)性肝癌,影像學(xué)—X線肝血管造影,能顯示直徑1cm以上的癌結(jié)節(jié)，陽性率達87%手術(shù)前造影可明確腫瘤的部位、估計切除范圍數(shù)字減影肝動脈造影（DSA）：可清楚顯示直徑1.5cm的小肝癌,肝細胞癌患者腹腔動脈血管造影，顯示肝門水平肝動脈狹窄（箭頭）,B超,CT,同一個病灶在不同檢查下

19、表現(xiàn),MRI,DSA,肝穿刺活檢,有一定的局限性和危險性陽性者可確診超聲或CT引導(dǎo),細針穿刺癌結(jié)節(jié)比盲目穿刺提高了安全性和準(zhǔn)確性腹腔鏡剖腹探查,診 斷,具有典型臨床表現(xiàn)的病例不難診斷，但往往已到晚期 對凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝區(qū)疼痛、消瘦、進行性肝腫大者，應(yīng)作AFP測定和選作上述其他檢查，爭取早期診斷 對高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標(biāo)記物陽性，35歲以上）應(yīng)進行肝癌普查，可明顯

20、提高檢出率 對高危人群檢測AFP結(jié)合超聲顯像檢查每年1～2次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的基本措施 AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常，往往是亞臨床肝癌的主要表現(xiàn),診斷標(biāo)準(zhǔn),非侵入性診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)符合2種影像學(xué)檢查均有＞2cm的肝癌特征性占位病變 2、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1個（＞2cm的肝癌特征性占位病變）＋ AFP≥400ug/L（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌）組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 活檢陽性,鑒別診斷,繼發(fā)性肝癌肝硬化

21、活動性肝病肝膿腫肝局部脂肪浸潤 肝硬化早期；糖尿病鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤其他肝臟良惡性腫瘤或占位 肝腺瘤 血管瘤 多囊肝 包蟲病等,鑒別診斷-1,1、繼發(fā)性肝癌：①肝外有原發(fā)腫瘤；②AFP陰性（少數(shù)陽性）。確診關(guān)鍵是找到肝外原發(fā)癌的證據(jù) 2、肝硬化：兩者可同時存在。反復(fù)檢測AFP，密切觀察病情，可以正確診斷 3、活動性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活動期）動態(tài)觀察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或AL

22、T高出正常數(shù)倍，提示活動性肝病。如果二者曲線分離，即AFP升高而ALT正?；蚪档?，則多考慮原發(fā)性肝癌,鑒別診斷-2,4、肝膿腫：一般有炎癥臨床表現(xiàn)，肝臟腫大，壓痛明顯，質(zhì)軟，白細胞計 數(shù)高，B超可探得肝內(nèi)液平段，穿刺抽出膿液，抗病原體治療有效 5、肝局部脂肪浸潤： 肝硬化早期；糖尿病，肝動脈造影和肝穿刺活檢有助鑒別6、鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤：腎、腎上腺、胰、結(jié)腸腫瘤，AFP陰性 7、肝內(nèi)其他良惡性占位性病變：肝血管病、多囊肝、

23、包蟲病、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、炎性假瘤等,治療,手術(shù)治療局部治療放射治療化學(xué)抗腫瘤藥物治療生物和免疫治療綜合治療,手術(shù)治療,是目前根治原發(fā)性肝癌的最好方法手術(shù)適應(yīng)證為： （1）診斷明確，估計病變局限于一葉或半肝者，未侵及第一、第二肝門和下腔靜脈者 （2）肝功能代償良好，凝血酶原時間不低于正常的50% （3）無明顯黃疸、腹水或遠處轉(zhuǎn)移者 （4）心、肺和腎功能良好，能耐受手術(shù)者

24、 （5）術(shù)后復(fù)發(fā)，病變局限于肝的一側(cè)者 （6）經(jīng)肝動脈栓塞化療或肝動脈結(jié)扎、插管化療后，病變明顯縮小，估計有可能手術(shù)切除者,局部治療,肝動脈栓塞化療（TACE） 非手術(shù)治療首先方案 4至6周重復(fù)一次 一般2至5次無水酒精注射法（PEI）物理療法： 局部高溫療法：微波熱療、射頻消融、高功率聚焦超聲治療 液氮冷凍療法 直流電療法,,,,,,TACE示意圖,導(dǎo)管,股動脈,腹主

25、動脈腹腔干,肝癌,導(dǎo)管,腹主動脈腹腔干,肝癌,股動脈,導(dǎo)管,腹主動脈腹腔干,肝癌,返回,,放射治療,原發(fā)性肝癌對放療不敏感,化學(xué)抗腫瘤藥物治療,聯(lián)合應(yīng)用多種藥物全身治療也無肯定療效首先方案: CDDP方案肝動脈栓塞化療（TACE）對肝癌有很好的療效，已成為肝癌非手術(shù)療法的首選方法,生物和免疫治療,干擾素腫瘤壞死因子（TNF）白細胞介素2（IL-2）較成熟單抗：抗人肝癌單抗(MAbs)、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗鐵蛋

26、白抗體、CEA多克隆抗體、轉(zhuǎn)鉄蛋白受體單抗基因治療：腫瘤免疫基因治療、腫瘤轉(zhuǎn)移基因治療、腫瘤藥物基因治療,綜合治療,個體化綜合治療： 中晚期肝癌主要的治療方法并發(fā)癥的治療： 破裂、上消化道出血、肝性腦病、感染,預(yù)后估計,三好三差：瘤體大小：小于5cm，能早期手術(shù)者則預(yù)后 好 包 膜：完整，尚無癌栓形成者預(yù)后 好 機體免疫狀態(tài)：良好者預(yù)后 好 合并肝硬化或有肝外轉(zhuǎn)移者預(yù)后 差 發(fā)生消化道出血、肝癌破