創(chuàng)新藥物不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求

1、創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求,,1,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,目錄,前言創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段藥學(xué)研究技術(shù)要求相關(guān)配套措施結(jié)語,2,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,前言,創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展，審評應(yīng)遵循其規(guī)律采取不同策略,研發(fā)者未按照創(chuàng)新藥不同研發(fā)時期開展研究，研發(fā)早期過分強(qiáng)調(diào)藥學(xué)方面研究委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃，研發(fā)目標(biāo)不明確；研究者風(fēng)險識別能力和控制能力不

2、足,審評部門未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期區(qū)分關(guān)注的重點，早期臨床階段對藥學(xué)部分的技術(shù)資料要求過多創(chuàng)新藥技術(shù)管理和風(fēng)險控制經(jīng)驗,3,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮,臨床前研究,臨床試驗,NDA,上市后,,,,,,,,,,,IND,NDA,APPROVAL,4,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,,cmc,,,CMC and Drug Development Cycle,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(1),創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究的深度和廣度是隨

3、著藥物開發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)I期臨床申請藥理毒理專業(yè)是評價的核心藥學(xué)審評重點關(guān)注和安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等,5,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(1),II/III期臨床申請臨床專業(yè)是評價的核心藥學(xué)審評依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括持續(xù)更新的與安全性

4、相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等NDA申請臨床/藥學(xué)專業(yè)是評價的核心藥學(xué)審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評價,6,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(2),根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究與其他

5、研究割裂進(jìn)行分別委托不同單位進(jìn)行研究研究之間沒有溝通藥理毒理各項研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)——人體首劑最大安全起始劑量MRSD的估算.FDA/JULY/2008,7,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,原料藥CMCMA混懸液 VS 片劑顆粒 相對生物利用對比 30%長毒試驗 VS 受試者暴露？,A隊 原料藥合成工藝研究,B隊 質(zhì)量分析方法研究,委托 長毒試驗—原料藥混

6、懸液,C隊 制劑處方工藝研究,委托 藥代研究—片劑顆粒,8,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(3),創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學(xué)研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點集中在風(fēng)險控制和臨床試驗用藥品的質(zhì)量臨床研究階段臨床試驗類型和持續(xù)時間受試者（志愿者/患者，人群，數(shù)量）疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)/作用機(jī)制的新穎性/劑型/給藥途徑/給藥劑量等）已暴露的和潛在的風(fēng)險,9,中國醫(yī)

7、藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(4),創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中應(yīng)注意試驗數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報告/圖譜，批生產(chǎn)記錄等）——用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性——用于支持產(chǎn)品上市時建立完善的質(zhì)量控制體系（如過程控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證）臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥

8、物質(zhì)量具有可比性,10,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(5),其他方面的考慮臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求——《藥品注冊管理辦法》第三十五條臨床試驗樣品的保存—所有樣品Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the

9、samples for at least two years following clinical trial termination, or withdrawal of the IND application.—guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008,11,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價的考慮(6),其他方

10、面的考慮對于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)的IND，藥學(xué)方面可能需要更詳細(xì)的研究和控制IND I期臨床試驗制劑？IND階段的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個臨床試驗階段各項考察指標(biāo)在計劃進(jìn)行的臨床研究期間應(yīng)符合要求,12,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,PHASE I申請首次用于人體試驗，目的是研究藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特征、藥物耐受等，根據(jù)研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案藥學(xué)審評重點關(guān)注和安全性

11、相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等不需要提供完整的CMC信息因?qū)Π踩詥栴}產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全性評價，延緩臨床試驗的情況PHASE II/III申請NDA申請,13,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,PHASE I申請不需要提供完整的CMC信息？這一階段重點關(guān)注安全性問題——臨床前毒理試驗I期臨床試驗受試者數(shù)量通常較少I期臨床試驗受試者暴露時間通常較短CM

12、C方面的不確定性。劑型和/或處方尚未確定，原料藥生產(chǎn)工藝，制劑生產(chǎn)工藝均可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生變化生產(chǎn)批次有限I期臨床試驗受試者給藥在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下進(jìn)行I期臨床試驗樣品生產(chǎn)在符合GMP的車間制備,14,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,CMC方面可能因為以下對安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全性評價，延緩臨床試驗（CLINICAL HOLD）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒

13、性產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評估其潛在的毒性在計劃實施的整個實驗項目期間，產(chǎn)品不能保持化學(xué)穩(wěn)定——guidance for industry: content and format of investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotec

14、hnology derived products. FDA/November/1995,15,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,原料藥的制備工藝合成工藝簡要總結(jié)、連續(xù)步驟的流程圖（包括所用的起始原料、中間體、溶劑、催化劑等）——粗品純化/精制方法應(yīng)有清晰描述說明制備過程是否顯示出可能造成人體危害的信號，如有，應(yīng)對這些潛在的危險信號進(jìn)行分析，闡述檢測計劃原料藥特性鑒定支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)——可能是

15、有限的影響藥理學(xué)或毒理學(xué)安全性的理化性質(zhì)溶解性、粒度等，說明使用的晶型,16,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,制劑處方及制備工藝說明處方組成，輔料功能提供制備工藝的簡要描述和工藝流程圖，說明每一工藝步驟應(yīng)用的組分及工藝控制操作——早期試驗劑型 無菌制劑→應(yīng)保證其無菌性 口

16、服制劑→混懸液/溶液？——輔料應(yīng)符合藥用要求，各給藥途徑下合理用量范圍，與藥物的相容性說明臨床試驗擬用制劑和毒理學(xué)試驗所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度→→保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質(zhì)量具有可比性,17,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)描述分析方法，說明所用分析方法的適用性雜質(zhì)譜（如無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）的初步界定，結(jié)

17、合結(jié)構(gòu)和工藝說明是否存在潛在的遺傳毒性雜質(zhì)列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目、檢驗方法和可接受限度（可能較寬）設(shè)定雜質(zhì)上限——根據(jù)毒理學(xué)試驗總結(jié)通過分析研究證明臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平列出對照品批次的原料藥批號和特征參數(shù),18,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑檢驗與批分析已完成研究（如安全性評價、穩(wěn)定性試驗等）和擬進(jìn)行臨床試驗樣品（如有）的批分析數(shù)據(jù),19,中國

18、醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（I期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗提交支持毒理學(xué)研究期間和計劃進(jìn)行的臨床研究期間（周期）的穩(wěn)定性試驗結(jié)果——需要時應(yīng)研究臨床使用中的穩(wěn)定性/使用時限建議進(jìn)行影響因素試驗，可以為穩(wěn)定性分析方法的選擇提供重要信息，了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性，了解藥物潛在的降解途徑提交穩(wěn)定性試驗計劃,20,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,PHASE I申請PHASE II&a

19、mp;III申請Phase2：Limited well controlled clinical studies Phase3：Expanded well controlled and uncontrolled clinical trials必須考慮與I其臨床研究相比，患者對藥物更大范圍和更長時間的暴露依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更I期臨床試驗

20、申請藥學(xué)研究和評價中安全性方面的關(guān)注內(nèi)容同樣適用于II期和III期臨床研究NDA申請,21,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,原料藥的制備提交制備過程的變化及相關(guān)研究資料，評估變更對藥品安全性和質(zhì)量的影響，如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更對于合成關(guān)鍵步驟/獨特步驟，對于保證安全性的生產(chǎn)步驟的過程控制應(yīng)有清晰描述（如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟）提供起始原料質(zhì)量控制信息（來源、分析方法和可檢測結(jié)果），關(guān)

21、鍵/復(fù)雜起始原料應(yīng)提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝和可接受標(biāo)準(zhǔn)提供關(guān)鍵步驟和中間體的控制資料，確保生產(chǎn)過程得到控制（包括晶型的控制）申報II期時盡可能提供列出已進(jìn)行臨床試驗批數(shù)據(jù),22,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,原料藥特性鑒定提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證據(jù)（手性/立體化學(xué)）申請III期 單晶X線衍射數(shù)據(jù)，構(gòu)象分析影響藥理學(xué)或毒理學(xué)安全性的理化性質(zhì)申請II期 溶解性、晶型

22、、粒度、滲透性（*）等——目的是建立藥物開發(fā)早期、后期得到數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性——結(jié)合臨床試驗制劑的制劑特點和藥物特性申請III期 熔點、沸點、旋光點、立體化學(xué)、分配系數(shù)、電離常數(shù)和等電點、吸水性、生物活性等,23,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,制劑處方及制備工藝提交I期或II期臨床期間處方、制劑、工藝的變化及相關(guān)研究資料，特別注意具有潛在臨床相關(guān)性的質(zhì)量參數(shù)（如溶出行為）制備過程的變化，評價

23、早期臨床試驗制劑和擬使用制劑的相關(guān)性如：可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更，無菌制劑滅菌方法的變更等提交代表性的批處方提供制備工藝簡要描述，著重于單元操作非標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝，無菌制劑生產(chǎn)工藝需界定關(guān)鍵步驟，提供中間體的質(zhì)量控制信息。提供生產(chǎn)過程控制信息,24,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,制劑處方及制備工藝申請III期——提供處方和工藝開發(fā)的簡要概述——如已明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)記錄關(guān)鍵步驟

24、的控制和中間體的控制信息Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗樣品制備的考慮——重要性 LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY ——批量？ 滿足臨床試驗（周期長/患者數(shù)量大）需要后續(xù)工 藝放大、變更對藥品質(zhì)量、生物利用度的影響——BE？——批記錄，包括工藝控制信息,25,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)分析方法部分驗

25、證結(jié)果摘要（可列表，如專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、定量限/檢測限等），不是完整的驗證報告 ——建議申報II期臨床時提交強(qiáng)制降解研究信息繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定：對原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究 ——申報III期臨床時確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物,26,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥

26、學(xué)研究,原料藥和制劑質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn) 重新評估先前I期或II期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度，根據(jù)當(dāng)前的研究階段進(jìn)一步評估和調(diào)整——積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù)，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性——建議列出制劑所用原料藥的晶型——建立溶出度/釋放度方法，結(jié)合藥物特性選擇雜質(zhì)和試驗方法，對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩(wěn)定性試驗樣品的溶出/釋藥行為進(jìn)行考察，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性,

27、27,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑檢驗與批分析提交各項臨床試驗和穩(wěn)定性樣品的批分析數(shù)據(jù),28,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗總結(jié)各自開發(fā)階段已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)描述研究獲知的原料藥化學(xué)和物理敏感性，如光敏感性，吸濕性等，潛在的降解途徑關(guān)于穩(wěn)定性試驗支持性數(shù)據(jù)客觀情況→擬使用臨床試驗樣品穩(wěn)定性考察時間有限支持性數(shù)

28、據(jù)——臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似樣品——小批量樣品年度報告→按照研究計劃提交后續(xù)試驗數(shù)據(jù)進(jìn)入III期臨床試驗后通常應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗,29,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,IND申請（II、III期臨床）藥學(xué)研究,安慰劑（PLACEBO）說明安慰劑劑型及定性/定量組成，輔料的功能，列出用于臨床試驗批次的批處方提供工藝流程圖，說明每一步驟使用的組分及相關(guān)過程控制情況，提供生產(chǎn)工藝的簡要說明描述安慰劑與IND制劑

29、相比味覺、外觀和氣味的可能差異質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)說明檢驗方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括可明確區(qū)分研究用藥物與安慰劑的試驗安慰劑穩(wěn)定性應(yīng)可覆蓋預(yù)計的臨床試驗持續(xù)時間，僅在有理由推測安慰劑制劑將出現(xiàn)物理性質(zhì)改變或降解，如多次給藥容器的微生物學(xué)純度、硬度或外觀改變時，才需要開展穩(wěn)定性研究。所有其他情況下，對制定有效期進(jìn)行簡短論證即可。,30,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,NDA申請的藥學(xué)研究,Phase I申請Phase II&III

30、申請NDA申請劑型、處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制確定重點關(guān)注上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立，基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)進(jìn)行評價，確保用于患者的藥品具有和臨床試驗樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量（Quality assurance and consistency）遵循ICH技術(shù)指導(dǎo)原則及國內(nèi)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,31,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,NDA申請的藥學(xué)研究,NDA申請質(zhì)量控制研究應(yīng)當(dāng)和臨床試驗/臨床前研究獲得的安全性數(shù)據(jù)

31、、有效性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)（LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY）——完整、翔實的試驗數(shù)據(jù)，特別是關(guān)鍵III期臨床批次的數(shù)據(jù)，是NDA藥學(xué)審評關(guān)注的重點→可能影響臨床樣品安全有效性的關(guān)鍵質(zhì)控參數(shù)（如有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出度等）的相關(guān)性→臨床前安全性批/臨床試驗批&商業(yè)批&穩(wěn)定性批,32,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,NDA申請的藥學(xué)研究,全面確定原料藥的理化性質(zhì)確定原料藥、制

32、劑的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制，建立關(guān)鍵的工藝參數(shù)采用確定的原料藥、制劑生產(chǎn)工藝生產(chǎn)注冊批確定原料藥的雜質(zhì)譜以及制劑的主要降解產(chǎn)物原料藥、制劑分析方法的全面驗證，包括生產(chǎn)過程控制中所用的分析方法主藥、特定工藝雜質(zhì)和主要降解產(chǎn)物對照品的制備及標(biāo)定,33,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,NDA申請的藥學(xué)研究,基于歷史的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)建立原料藥和制劑的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量部門進(jìn)行原料藥、制劑的批檢驗與放行持續(xù)按照方案和指導(dǎo)原則開展原料藥和制劑

33、的穩(wěn)定性研究，包括注冊批的穩(wěn)定性研究；基于已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)更新原料藥再檢驗期/制劑有效期原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝驗證,34,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,NDA申請的藥學(xué)研究,？商業(yè)批雜質(zhì)水平高于臨床試驗批？臨床前安全性試驗批次雜質(zhì)水平低于臨床試驗批,35,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,相關(guān)配套措施（一）,IND申請（I、II期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表重點匯總IND申請藥學(xué)研究中和安全性相關(guān)的問題固化IND技術(shù)審評邏輯思路，重點關(guān)注和安全性相關(guān)的

34、問題，科學(xué)評價研究信息匯總內(nèi)容 申報資料技術(shù)要求積累經(jīng)驗，繼續(xù)完善電子提交,,36,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,1、基本信息,37,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,2、原料藥信息,說明：對于申請II期臨床，如以上內(nèi)容無變更，各項下注明同I期臨床申請資料，如有變更應(yīng)說明同I期臨床申請資料的異同。,38,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,3、制劑信息,說明：對于申請II期臨床，如以上內(nèi)容無變更，各項下注明同I期臨床申請資料，如有變更應(yīng)說

35、明同I期臨床申請資料的異同,39,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,附件1：原料藥批分析數(shù)據(jù),附件2：制劑批分析數(shù)據(jù),附件3：雜質(zhì)譜分析以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)果，說明其來源及相對保留時間，并結(jié)合工藝說明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì),40,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,相關(guān)配套措施（二）,創(chuàng)新藥研發(fā)中藥學(xué)方面的溝通與交流目的——重點討論與安全性/質(zhì)量相關(guān)的CMC問題開展III期臨床研究前，討論確定III期臨床試驗方案后，建議申請人就本品藥學(xué)研究的

36、相關(guān)問題與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流PRE-IND通常重點討論和安全性相關(guān)的CMC問題討論潛在的可能終止臨床試驗（CLINICAL HOLD）的問題——臨床前藥效學(xué)/毒學(xué)批樣品和擬進(jìn)行臨床試驗樣品的關(guān)聯(lián)——樣品的穩(wěn)定性,41,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,,創(chuàng)新藥研發(fā)中藥學(xué)方面的溝通與交流END OF PHASE II申請人和審評團(tuán)隊溝通的良好機(jī)會，確保III期臨床試驗中可以獲得有價值的CMC數(shù)據(jù)討論申請人的藥物研發(fā)計劃和方

37、案討論特殊的CMC問題討論需要收集的支持NDA申請的重要數(shù)據(jù)——如臨床前、臨床PK/PD試驗，早期臨床試驗不同劑型、處方和NDA處方的橋接問題——晶型等關(guān)鍵性質(zhì)，異構(gòu)體——如CMC重大變更的問題PRE-NDA討論NDA注冊相關(guān)CMC問題,42,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,相關(guān)配套措施（三）,IND臨床試驗批件中的CMC 要求以批件為載體加強(qiáng)風(fēng)險控制和落實責(zé)任主體批件中的CMC要求臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試

38、驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平自本品首次獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗期，按年度提交藥學(xué)研究年度報告在本品開展III期臨床研究前，建議申請人就本品藥學(xué)研究的相關(guān)問題與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通請對安全性研究樣品、關(guān)鍵臨床試驗樣品及穩(wěn)定性研究樣品的批生產(chǎn)記錄、批分析報告及相關(guān)圖譜留存?zhèn)洳槠渌焊鶕?jù)品種特點提出的其他需要關(guān)注的問題,43,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,相關(guān)配套措施（四）,44,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,化學(xué)藥品IND申請藥學(xué)研究年度報告制2012年5

39、月推出自首次批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗起，按年度提交藥學(xué)研究年度報告符合創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律考慮研究者風(fēng)險控制能力和經(jīng)驗作用保證整個研發(fā)過程中CMC數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性和完整性——國內(nèi)外注冊管理差異及時發(fā)現(xiàn)安全性方面的風(fēng)險——技術(shù)評價的依據(jù)減少研發(fā)過程中變更的補(bǔ)充申請,基本信息,本年度變更事項說明具體變更事項和內(nèi)容，例如原料藥合成工藝、制劑處方工藝、規(guī)格等，以附件形式提交相關(guān)變更研究信息本年度更新事項提交新生產(chǎn)批次的相關(guān)信息以及更新的穩(wěn)

40、定性結(jié)果,45,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,結(jié)語,創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥學(xué)研究的目的不同制定藥學(xué)研究計劃避免藥學(xué)研究與其他研究割裂進(jìn)行，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)積累，用于后續(xù)研究數(shù)據(jù)間相關(guān)性分析，及支持產(chǎn)品上市時建立完善的質(zhì)量控制體系臨床試驗樣品的保存自首次批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗期，按年度提交藥學(xué)研究年度報告,46,中國醫(yī)藥注冊技術(shù)聯(lián)盟,結(jié)語,藥學(xué)審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性