上海交大免疫學

1、小 結(jié),概念基本結(jié)構(gòu)水解片段功能區(qū)生物學活性免疫原性人工制備的抗體,,,,,第七章 補體系統(tǒng)（Complement, C）,基 本 內(nèi) 容,一、概述二、補體的激活途徑三、補體激活的調(diào)節(jié)四、補體受體五、補體的生物學作用六、補體的異常與疾病,Complement,Bordet于1894年發(fā)現(xiàn)存在于新鮮血清中具有溶菌、溶細胞活性56℃ 加熱30 min滅活,一、概述,補體：是存在于正常人和動物血清中的一組與

2、免疫相關(guān)并具有酶活性的蛋白質(zhì)補體系統(tǒng)是由存在于人或脊椎動物血清與組織液中的一組可溶性蛋白及存在于血細胞與其它細胞表面的一組膜結(jié)合蛋白和補體受體所組成。,補體的組成,補體的固有成分：參與經(jīng)典激活途徑的成分（C1-C4）；參與旁路激活途徑的成分（D、B因子）；參與MBL途徑的成分（MBL，絲氨酸蛋白酶）；末端通路成分（C5-C9）參與調(diào)節(jié)的成分（C1抑制物、I因子、P因子、H因子、C4結(jié)合蛋白、MCP、DAF等）補體受體：CR1-5、

3、C3aR、C2aR、C4aR,補體的命名,經(jīng)典途徑成分替代途徑成分調(diào)節(jié)蛋白成分裂解片斷成分活化補體成分滅活補體成分,補體的理化性質(zhì),合成部位：肝細胞，巨噬細胞等分子質(zhì)量：血清含量:極不穩(wěn)定，尤其對溫度敏感（56℃,30min滅活）,二、補體的激活,在生理情況下，大多數(shù)血清補體成分以酶前體的形式存在。補體的激活過程是一系列擴大的連鎖反應。經(jīng)典途徑:由抗原抗體復合物結(jié)合C1q啟動。旁路途徑:由病原微生物等提供接觸表面，

4、而從C3開始激活。MBL途徑:由MBL結(jié)合至細菌啟動。,（一） 經(jīng)典途徑,傳統(tǒng)途徑/第一途徑/C1途徑激活物及激活條件: 免疫復合物C1僅與IgM或IgG1-3結(jié)合才能活化作用:在感染的中晚期起作用激活順序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9一個C1分子必須同時與兩個以上補體結(jié)合位點結(jié)合才能被激活,經(jīng)典途徑的激活過程：,啟動階段----C1活化活化階段----C3 、C5轉(zhuǎn)化酶的形成效應階段----共同末端通路,C1q

5、分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補體結(jié)合位點相結(jié)合的部位，它的啟動可使C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r并誘導C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在 Mg++存在下可啟動補體活化的經(jīng)典途徑。,,,1. 啟動階段----C1活化（C1s）,,,,電鏡觀察,活化C1的電鏡圖,未與抗原結(jié)合的IgM示意圖,與抗原結(jié)合后的IgM示意圖,未與抗原結(jié)合的IgM電鏡結(jié)果,與抗原結(jié)合的IgM電鏡結(jié)果,1 識別階段,C1活化為C1酯酶:,2. 活化階

6、段----C3和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,2 活化階段,,C1進一步活化C4、C2,C3轉(zhuǎn)化酶的形成：,C3轉(zhuǎn)化酶,,a,C4b2a,C4b2a,C5轉(zhuǎn)化酶的形成：,C3 ------ C4b2a C3a + C3bC3b + C4b2a C4b2a3b C4b2a3b = C5轉(zhuǎn)化酶,,,,,,,攻膜復合體（MAC）的形成：,12-15個C9插入靶細胞膜，溶解靶細

7、胞激活位置不同，形成產(chǎn)物不同,3. 效應階段----MAC,,,,,,,,,,,,,MAC的電鏡結(jié)果,補體誘導的RBC膜的破裂,經(jīng)典激活途徑的成分,C4,C2,C3,C1 complex,,,,C4,經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生,,經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生,C4b,,Mg++,C4a,,,C2,C4b2a is C3 convertase,,經(jīng)典途徑C5轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生,C4b,,Mg++,C4a,,,,C2b,C3,C4b2a3b is C

8、5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,末端通路的成分,C6,C9,C5,Lytic pathwayC5-activation,C5,,,Lytic pathwayassembly of the lytic complex,C6,,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C9,

9、C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,,（二）替代途徑,旁路途徑/第二途徑/C3途徑C3、B因子、D因子參與，不依賴于抗體的存在激活順序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即發(fā)揮作用激活物質(zhì)：LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和IgG4提供補體級聯(lián)反應進行的穩(wěn)定物,替代途徑激活過程：,啟動階段----C3轉(zhuǎn)化酶激活階段----C5轉(zhuǎn)化酶效應階段----共同末端通路,經(jīng)典途徑或自發(fā)

10、產(chǎn)生,,C3b,,B因子,D因子,,,C3bBb,,C3bBb,旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶,,,C3,,C3b,,,,C3bnBb,旁路途徑C5轉(zhuǎn)化酶,,,,,放大機制,,替代途徑處于準激活狀態(tài)旁路途徑可以識別自己與非己旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制,Components of thealternative pathway,C3,B,D,P,Spontaneous C3 activation,C3,H2O,B,D,C3,Generati

11、on of C3 convertase,,This C3b molecule has a very short half life,B,D,If spontaneously-generated C3b is not degraded,C3-activationthe amplification loop,C3,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,,,C3,B,

12、D,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,,,C3a,C3-activationthe amplification loop,,C3a,C3a,C3a,C3-activationthe amplification loop,,,,,,,,,,,,,,,,經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別,,比較項目,經(jīng)典途徑,旁路途徑,,激活物,補體固有成份,所需離子,C3轉(zhuǎn)化酶,C5轉(zhuǎn)化酶,生物學作用,I

13、gM/IgG1~3與抗原形成的免疫復合物,細菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等,C1~C9,C3、B、D、P因子和C5~C9,Ca++、Mg++,Mg++,C4b2a,C3bBb(P),C4b2a3b,C3bnBb(P),在特異性體液免疫的效應階段起作用,參與非特異性免疫，在感染早期起作用,,,,,,,,（三）補體活化的MBL途徑,MBL,+,病原體甘露糖殘基,,+絲氨酸蛋白酶,C4,C2,,,MASP2,,,C4a

14、 + C4b,C2a + C2b,,,+,,C4b2bC3轉(zhuǎn)化酶,,MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-binding lectin） 感染最早期肝細胞合成的急性反應蛋白MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶,MBL途徑的成分,C4,C2,MASP,MASP2,補體激活的MBL途徑,,C4,C2,C4b2a is C3 convertase;it will lead to the generati

15、on of C5 convertase,MASP,MASP2,,三、補體活化的調(diào)節(jié),補體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應的重要自限因素。 C3 轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶不穩(wěn)定 C3b,C4b,C5b不穩(wěn)定,（一）補體的自身調(diào)控,,Degradation of spontaneously produced C3b,C3b stabilization andC5 activation,,C3,C5,B,D,P,This lea

16、ds to membrane attack pathway,（二）調(diào)節(jié)因子的作用,按其作用特點可分為三類： ①防止或限制補體在液相中自發(fā)激活的抑制劑 ②抑制或增強補體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑 ③保護機體組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑三個環(huán)節(jié)：C1活化、C3轉(zhuǎn)化酶形成、MAC組裝 (C1INH、H、I、DAF、C4bp、HRF、CD59等）,C1INH的作用：,C4BP的作用：,,,,,,C1Inh,C1qrs

17、 breakdown,,H因子的作用,DAF因子的作用,S蛋白的作用,同源限制因子（C8bp）的作用,四、補體受體,補體受體（CR）：表達與細胞表面能與某些補體成分或補體片段特異性結(jié)合的糖蛋白分子各種C片段的受體：CR1-CR5，C3aR，C5aR,,CR1（CD35）：C3b、C4b的受體，分布于血細胞—調(diào)理作用CR2（CD21）：C3d、C3dg、EB病毒的受體，主要分布于B細胞---鼻咽癌,五、補體的生物學作用,補體系統(tǒng)的功

18、能可分為兩大方面：補體在細胞表面激活并形成MAC，介導溶細胞效應；補體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段，從而介導各種生物學效應。,補體的生物學作用：,溶菌、溶細胞作用免疫調(diào)理作用清除免疫復合物介導炎癥反應參與免疫調(diào)節(jié),,,補體介導的作用：溶菌、溶細胞作用,MAC的電鏡結(jié)果,補體誘導的RBC膜的破裂,II型超敏反應,,補體活性片段介導的生物學效應：1.調(diào)理作用2.免疫粘附與清除免疫復合物3.炎癥介質(zhì)作用4.免疫調(diào)節(jié)作

19、用,免 疫 調(diào) 理 作 用,免疫調(diào)理作用,,清除免疫復合物,炎癥介質(zhì)作用：過敏毒素作用：C3a、C4a、C5a趨化作用：C5a（III型超敏反應）,,,免疫調(diào)節(jié)作用：通過調(diào)理作用促進B細胞活化增強ADCC效應,六、補體系統(tǒng)異常與疾病,先天性缺陷：C1INH缺陷高補體血癥：炎癥、腫瘤低補體血癥：發(fā)生反復感染,遺傳性血管神經(jīng)性水腫,小 結(jié),補體的概述激活途徑調(diào)節(jié)補體受體生物學作用補體與疾病,