webex抗抑郁劑劑量效應關(guān)系

1、抗抑郁劑劑量和臨床效益,主題演講嘉賓：郭光全主任,,,主　要　內(nèi)　容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實踐中劑量的調(diào)整,Definitions of Response and Remission,％量表減分,,目前抗抑郁治療的臨床效果,30–45% 痊愈10–20% 有效但有殘留癥狀15% 部分有效25% 無效7–15% 不耐受,Depression in Primary Care, Vol. 2. Treatm

2、ent of Major Depression. Rockville, MD: US Dept. of Health and Human Services, AHCPR Publication No. 93-0550, 1993.,一項36項有關(guān)抑郁癥療效的研究結(jié)果分析很多患者治療無效或僅部分有效,概述：有效率為什么不高？,劑量不足治療時間不夠長誤診（如雙相障礙）共患其他精神障礙（如藥物濫用,OCD,PTSD）共患其他軀體疾病（

3、如甲減、高血壓、糖尿?。┌榫癫⌒蕴卣魉幬锎x動力學因素導致血藥濃度變化：藥物相互作用合用代謝誘導劑快/慢代謝,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,概述：藥物量效關(guān)系,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotoni

4、n Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,Css ＝Steady-state drug concentration,主要內(nèi)容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實踐中劑量的調(diào)整,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Select

5、ive Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,Hyttel 1994，Sanchez and Hyttel 1999,西酞普蘭對5-HT再攝取的抑制常數(shù)Ki小，對NE再攝取的抑制常數(shù)Ki最大，即對5-HT再攝取有抑制的選擇性最高。,SSRIs對NE/5-HT的選擇性,決定藥物療

6、效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,SSRIs的藥代動力學,Van Harten. Clin Pharmacokinet, 1993.Preskorn. Clin Ph

7、armacokinet, 1997.Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.,,由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀均呈非線性藥動學當劑量逐步上升時將導致血藥濃度不成比例地增加易發(fā)生不良反應,故需TDM,而西酞普蘭則否;當然SSRIs最好進行TDM,建立治療窗。,,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reupt

8、ake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,不同人群對于劑量的反應不同,,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, Nov 1996, 364-367,敏感人群,難治人群,,合適的劑量：療效和毒性反應的平衡

9、,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, May 1996, 172-179,,,療效不佳,最佳選擇,過多不良反應,劑量和清除率：影響臨床效應的重要因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, O

10、K: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,,西酞普蘭：劑量濃度線性關(guān)系良好,Marcelo M. Gutierrez, et al, Forest Laboratories, Inc., New York ACNP 1997,藥物體內(nèi)過程：藥動學與藥代學,,P450酶：對藥物代謝的影響,CYP 450 酶,底物,,代謝,,正常清除，排出體外,決定藥物療效的三

11、因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,患者的生物學特征和劑量的關(guān)系,遺傳：家族中有抑郁癥病史的患者劑量相對偏大年齡：老年人、兒童應該從低劑量開始共?。喊殡S其他精神疾病如強迫

12、障礙、人格障礙者往往需要較大劑量環(huán)境：軀體內(nèi)環(huán)境，是否有服用其他可能有影響的藥物和食物，是否有可能發(fā)生藥物相互作用（DDI)或食物藥物相互作用(FDI）？,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskor

13、n.com,決定藥物療效的三因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,合理的劑量和血藥濃度是治療中達到理想臨床效果的基礎,主要內(nèi)容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床

14、實踐中劑量的調(diào)整,繼續(xù)增加劑量？換藥治療？增效治療？,http://www.thecarlatreport.com/index.asp?page=wp3152007185537,足量足程的治療是必須的！,使用SSRI 治療無效：下一步應該怎么辦？,《中國精神障礙防治指南》推薦足量足程治療,《中國精神障礙防治指南》 衛(wèi)生部疾病控制司 中華醫(yī)學會精神病學分會 北京大學精神衛(wèi)生研究所 中國疾病預防控制中心精神衛(wèi)生中心 2003.8,,

15、劑量不充分可能的原因,醫(yī)生對于抗抑郁劑缺乏經(jīng)驗醫(yī)生對于藥物安全性缺乏自信醫(yī)生過于遷就患者患者過于敏感，耐受性低患者依從性低藥物不良反應嚴重,劉鐵榜，《抗抑郁劑臨床應用和的幾個基本問題》，《新醫(yī)學》 2004年10月第35卷第10期,增加劑量為什么會提高療效？,定義使用一種特定抗抑郁藥的推薦劑量甚至以上劑量原理:在快代謝者中，增加實現(xiàn)足夠血藥濃度水平的機會獲得不同的神經(jīng)化學效應 (例如，從相對5-羥色胺能選擇性的抗抑郁藥

16、的低劑量開始時到雙重作用藥物的高劑量)部分藥物屬于線性藥代動力學，加量即可獲得更大的療效，例如：喜普妙（西酞普蘭）,增加劑量要考慮安全性！,在開放性研究中，高劑量的MAOIs和TCAs已被證實有效，但其副作用是一個棘手的問題1 高劑量SSRIs相對易于耐受，因而其應用相對更為普遍2,1. Rosenbaum JF et al; in: Gabbard GO (Ed.) Treatment of Psychiatric Disorde

17、rs: Third Edition, American Psychiatric Press, Washington; 2001. p. 1307-1388.2. Fredman SJ et al. Journal of Clinical Psychiatry. 2000; 61:403-407.,8周SSRI治療無效和部分有效者增加劑量痊愈率更高,8周SSRI治療部分有效者：增加劑量是的進一步治療的首選策略,充足的劑量是抗

18、抑郁治療的根本保證,,The Canadian Journal of Psychiatry June 2001,加拿大的《抑郁癥臨床治療指南》提示：充足的劑量是抗抑郁治療的保證！,?？漆t(yī)院中喜普妙®的常用劑量,Data source: Voting system result 2007,綜合醫(yī)院中喜普妙®的常用劑量,Data source: Voting system result 2007,增加劑量: 首選策略,在

19、Star*D研究給我們的啟示1 ：有關(guān)劑量調(diào)整規(guī)定：“強制性的”劑量調(diào)整以實現(xiàn)臨床痊愈，直至達到推薦劑量的上限 (例如西酞普蘭20-60 mg/day)Level I 西酞普蘭平均劑量41.8mg(SD16.8mg)國內(nèi)的5052例研究證實2:西酞普蘭劑量(28. 5 ± 10. 9)mg/d,1.Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 20062.司天梅等，中華

20、精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,西酞普蘭治療抑郁癥的療效及安全性的多中心臨床研究,入組標準符合CCMD抑郁發(fā)作診斷標準，性別不限，年齡18以上；HAMD≥16分對象：30家醫(yī)院2003年4~10月的患者5052例一般情況首發(fā)：3002例（59.42%）發(fā)作≥2次1783例（35.29%）給藥方法：喜普妙10~80mg/d起始，最大劑量≤80mg/d，觀察8周評定標準臨床痊愈：HAMD總分≤7結(jié)果：臨床痊愈

21、率為73.18%（3,697例）,司天梅等，中華精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,首發(fā)抑郁癥患者喜普妙®的治療劑量為20～30mg/d,司天梅等，中華精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,STAR*D研究,A. John Rush et al./Controlled Clinical Trials 25(2004)119-142； A. John Rush et al Am J Psychiatry 200

22、6; 163:28–40,入組標準滿足DSM-IV單次發(fā)作、反復發(fā)作抑郁癥診斷標準，18~75歲，HAMD≥14對象：來自于23個精神專科門診和18個社區(qū)保健門診的患者4041例評價指標：臨床痊愈率：HAMD總分≤7，QIDS-SR≤5有效率：QIDS-SR自基線水平下降≥50%第一階段結(jié)果臨床痊愈率：HAM-D評分：28%；QIDS-SR評分33%有效率為47%,STAR*D研究患者基線特征,慢性40%的患者第一次抑

23、郁發(fā)作發(fā)生在 50%的患者伴隨有焦慮,Fava et al. Psychol Med 2004;34:1299-1309Fava et al. Can J Psychiatry 2006;51:823-835.,對于慢性或復發(fā)抑郁癥患者喜普妙® 41.8mg/d療效良好,A. John Rush et al Am J Psychiatry 2006; 163:28–40,確定劑量：六項基本原則1、S-安全原則：最大耐受

24、劑量及中毒劑量以內(nèi)2、T-耐受原則：患者能耐受治療3、E-療效原則：確保癥狀得到改善4、P-經(jīng)濟原則：足量前提下盡量少量5、S-簡潔原則：盡可能單一用藥6、個體化原則：每個患者都有自己的合適劑量,小結(jié)：調(diào)整抗抑郁劑的劑量,確定劑量：主要依據(jù)（疾?。┌Y狀的嚴重程度，急迫性，難治病例？（患者）耐受性：最大耐受劑量是否最低有效劑量（患者）軀體情況：肝解毒、腎排泄、合并疾病等（藥物）通常有效劑量？（藥物）不良反應與毒副作用

25、？（藥物）聯(lián)合用藥與藥物相互作用？,小結(jié)：確定抗抑郁劑的劑量,臨床上，衡量藥物劑量是否足夠，往往視實際劑量是否達到推薦劑量而定。但推薦劑量不一定就是該患者的有效劑量。對于缺乏治療反應的患者，酌情將治療劑量提高至推薦劑量之上，往往是一個簡單而又有效的方法。,小結(jié)：提高療效簡單有效的方法,以50%-100%逐漸遞增劑量 至少等4周以上，再做出這一策略是否起效的判定。對于線性藥代學的藥物而言，如果沒有出現(xiàn)不可耐受的副作用，可以考慮進

26、一步增加劑量了解血藥水平可能有意義（即使是SSRIs或其它新型的抗抑郁藥物）,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,小結(jié)：提高療效簡單有效的方法,抑郁癥治療應該達到足量足程線性藥代動力學特征的藥物保證加量可以獲得更好療效臨床研究顯示，大多數(shù)藥物在推薦劑量達到很好療效，部分患者需要加量