藥物對腎臟的毒性作用

1、第六章藥物對腎臟的毒性作用,腎臟的生理功能1）機(jī)體代謝產(chǎn)物的排泄；2）細(xì)胞外液體積的調(diào)節(jié)；3）電解質(zhì)成分以及酸堿平衡的維持；4）某些激素的合成和釋放,腎臟損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),腎單位：約100萬個 腎小球 腎小囊 腎小管,,一、評價腎臟損傷的功能性測定,非特異性指標(biāo)：尿量、滲透性、pH值和尿液成分（包括電解質(zhì)、尿糖、尿蛋白）

2、,功能性指標(biāo)：（1）腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration ratio, GFR）概念：單位時間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。 正常值：125ml/min,測定方法：菊粉、內(nèi)生肌酐意義：不僅反映腎小球的功能，而且還反映腎濃縮能力。臨床常用指標(biāo)：1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐,（2）腎血流量（renal plasma flow, RPF）正常值：650ml/min。測定方法：碘銳特、對氨基馬尿酸,（

3、3）排泄比（excretion ratio）排泄速率＝腎內(nèi)藥物的血漿清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）,二、腎臟病理生理反應(yīng),（一）急性腎功能衰竭（ acute renal failure，ARF）概念一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為GFR突然減少引起氮質(zhì)血癥。是腎臟對藥物毒性最常見的反應(yīng)。機(jī)制圖6-1所示,急性腎損傷,血管效應(yīng),腎小管效應(yīng),超濾系數(shù),腎血流量,梗阻,回漏,,,濾過壓,腎小球?yàn)V

4、過率,,,圖6-1 急性腎功能衰竭降低腎小球?yàn)V過率的機(jī)制,,,,,,,,,,,,,（二）毒性刺激的適應(yīng)性（adaptation following toxic insult）腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)機(jī)制： 圖6-2,對腎單位的損傷,未受損細(xì)胞,受損細(xì)胞,細(xì)胞死亡,代償性增生,細(xì)胞適應(yīng),細(xì)胞增殖,細(xì)胞修復(fù),上皮重新生成,分化,腎單位結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù),細(xì)胞適應(yīng),圖6-2 腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞適應(yīng)

5、反應(yīng)： 金屬硫蛋白 熱休克蛋白后果： 短期代償——腎功能恢復(fù) 長期代償——慢性腎功能衰竭,,,（三）慢性腎功能衰竭（chronic renal failure, CRF）概念其特征為腎小球?yàn)V過率漸進(jìn)性、不可逆性下降。機(jī)制是腎小球?qū)δI損傷的血流動力學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，是一種繼發(fā)性的病理生理損傷。,殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加導(dǎo)致對毛細(xì)血管機(jī)械性損傷，其原因：1）對內(nèi)皮細(xì)胞剪切力的增加；2）對腎小球

6、毛細(xì)血管壁的損傷，使通透性改變；3）穿過毛細(xì)血管漏出增加、局部大分子沉積，使腎小球系膜增厚。,三、腎臟毒性藥物,（一）非甾體抗炎藥（NSAIDS）代表藥物： 對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等,腎毒性類型：1.急性腎功能衰竭使用大劑量NSAIDS后數(shù)小時可引起；表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少及少尿；停藥后通常可逆轉(zhuǎn)。,2.鎮(zhèn)痛劑腎?。╝nalgesic nephropathy）長期服用NSAIDS

7、（如對乙酰氨基酚）（>3年）引起；不可逆；機(jī)制：對乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物所致。,病理特征：近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球?yàn)V過率和腎血流量降低，水、鈉和鉀分級排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高；,3.腎間質(zhì)腎炎較為少見；病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個月內(nèi)改善。,（二）氨基糖苷類抗生素代表藥物：新霉素

8、、卡那霉素、慶大霉素、鏈霉素。臨床表現(xiàn)：伴有腎小球?yàn)V過率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非無尿性腎功能衰竭。,組織學(xué)所見：最初溶酶體改變，而后可見刷狀緣、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損害，最終出現(xiàn)腎小管細(xì)胞壞死。腎臟磷脂質(zhì)病：是氨基糖苷類腎毒性的重要步驟；由溶酶體水解酶的活性抑制所致。,（三）第一代頭孢菌素代表藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉機(jī)制：通過近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，進(jìn)入小管，中毒劑量時出現(xiàn)腎小管壞死。,（四）兩性霉素B一種非常有效的抗真

9、菌藥，但由于其嚴(yán)重的腎毒性，臨床應(yīng)用受到很大限制。腎毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、腎小管酸中毒、低鉀血癥和急、慢性腎功能衰竭。,（五）環(huán)孢素A一種重要的免疫抑制劑；腎毒性是其最主要的副作用臨床表現(xiàn)：1）急性可逆性腎損傷；2）急性血管損傷；3）慢性腎間質(zhì)纖維化,（六）順鉑抗腫瘤藥腎臟是它的排泄器官和蓄積器官腎毒性主要表現(xiàn)：急慢性腎功能衰竭、腎性鎂消耗以及多尿。,一、腎功能評價指標(biāo) GFR、RPF二