絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的新思考

1、量體裁衣，優(yōu)化策略絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的新思考,乳腺癌診療新時(shí)代：個(gè)體化走向精準(zhǔn)治療,乳腺癌不是一種單一疾病，且其發(fā)生/發(fā)展與女性生理狀態(tài)相關(guān)我國(guó)乳腺癌中位發(fā)病年齡為45~55歲發(fā)病時(shí)60%以上處于絕經(jīng)前狀態(tài),Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007http://www.hindaw

2、i.com/journals/tswj/2011/806787/fig1/,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療,獲益人群?,OFS使用時(shí)機(jī),OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)類別,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):641-703Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130–134,自2005 St Gallen 共識(shí)定義后至今

3、原則上保持未變,<35歲ER+乳腺癌患者僅化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51,,4個(gè)協(xié)作組試驗(yàn)人群的結(jié)果匯總分析,<35 歲的HR+乳腺癌患者內(nèi)分泌治療預(yù)后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8.,輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬)在非常年輕患者(

4、<35歲)中與生存獲益不相關(guān)，而年長(zhǎng)患者卻有顯著獲益,全國(guó)范圍內(nèi)的生存數(shù)據(jù)（韓國(guó)乳腺癌協(xié)會(huì)，1992-2001）,,*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接為死因，剔除因其他原因?qū)е碌乃劳?SOFT研究：聯(lián)合OFS可提高<35歲亞組患者的臨床獲益,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08,11.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療,激素受體陽(yáng)性患者僅化療(±

5、;TAM)的復(fù)發(fā)和致死風(fēng)險(xiǎn)均顯著較高,LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Lancet. 2007 May 19;369(9574):1711-23,絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者GnRHa輔助治療地位的薈萃分析共納入16項(xiàng)研究，11906例患者，其中激素受體陽(yáng)性9022例(75.8%),SOFT研究： 聯(lián)合OFS可顯著改善絕經(jīng)前既往化療亞組患者的療效,Franci

6、s PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）,無(wú)病生存(DFS)、無(wú)乳腺癌間期(BCFI)、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)均獲益顯著,NCCN: OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的地位,http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS在最新權(quán)威指南獲1類

7、推薦,St Gallen：OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療達(dá)成共識(shí),Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用OFS時(shí)需考慮因素,

8、OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的中國(guó)共識(shí),中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)專家組.中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):755-60,研究設(shè)計(jì),入組患者,E-3193絕經(jīng)前淋巴結(jié)陰性HR+小于等于3cm未經(jīng)TAM和化療治療,SOFT絕經(jīng)前可手術(shù)的HR+未經(jīng)過(guò)化療或者化療后仍未絕經(jīng),TEXT絕經(jīng)前可手術(shù)的HR+計(jì)劃OFS可以同時(shí)化療,ABCSG-12絕經(jīng)前I期，II期HR+計(jì)劃OFS未經(jīng)輔助化療,研究設(shè)計(jì),

9、治療方案,E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年,SOFTN=2033TAM vsTAM+OFS5年,TEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年,ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年,選擇什么樣的患者聯(lián)合OFS,E-3193 : 入組相對(duì)低危的淋巴結(jié)陰性的患者，中位入組年齡 45歲，排除了需要化療的患者，這個(gè)研

10、究的結(jié)果顯示出聯(lián)合OFS沒(méi)有顯著獲益。在SOFT研究中相對(duì)低危的一組患者中的結(jié)果也反映出與E-3193一樣的結(jié)果。,對(duì)于第一個(gè)“給誰(shuí)用”的問(wèn)題，指南推薦如下,高?；颊咴趦?nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢抑制劑治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢抑制劑臨床分期II或III期的這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中含有輔助化療，這部分患者可以考慮在接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上加用卵巢抑制劑治療。臨床分期為I或 II期的高?；颊吣壳暗臉?biāo)準(zhǔn)治療中被推薦考慮使用化

11、療，這部分患者也可以考慮再接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢抑制劑。臨床I期，不需要接受化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢抑制劑治療。淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不許接受卵巢抑制劑治療。,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療,OFS使用時(shí)機(jī),OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,獲益人群?,既往研究中 “化療+OFS”為化療后序貫OFS,G

12、oel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58,新輔助化療同步或序貫諾雷得的國(guó)內(nèi)前瞻性研究,Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02,隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究

13、，旨在評(píng)價(jià)化療期間GnRHa如何使用可減少卵巢早衰及對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響2009.2-2013.5期間，入組216例<46歲，I-IIIA期絕經(jīng)前患者,Clinicaltrials.gov: NCT01712893,研究初步結(jié)果,卵巢早衰無(wú)統(tǒng)計(jì)差異同期組: 8.7% (4/46)序貫組: 13.2% (7/53),P=0.37,P=0.166,與化療同步應(yīng)用GnRHa未影響療效，且對(duì)卵巢早衰有一定保護(hù)作用,SABCS2015

14、P5-13-06 GnRHa同步化療改善年輕乳腺癌患者新輔助化療的療效,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,激素受體陽(yáng)性腫瘤臨床療效,PEPI=術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù),Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2

15、013 Dec;22(6):1094-100Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,,人群：應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始輔助時(shí)就接受OFS的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.11-2011.4間最終隨機(jī)入組2672例患者 (調(diào)整目標(biāo)為2639例)中位年齡43歲，48%淋巴結(jié)陽(yáng)性,手術(shù),術(shù)后12周內(nèi)計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療(與OFS同步),隨機(jī)*,,,他莫昔芬20mg/

16、d + OFS**， 5年(n=1015),依西美坦25mg/d + OFS**， 5年(n=1014),注：*：在接受任何全身輔助治療前隨機(jī) **：開(kāi)始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6個(gè)月，之后或卵巢切除或卵巢放療,如患者進(jìn)行化療，則GnRHa與之同步，化療結(jié)束后，口服內(nèi)分泌藥物治療如不進(jìn)行化療，GnRHa后6-8周開(kāi)始口服內(nèi)分泌藥物治療,(60%患者既往化療),SOFT（SUP

17、PRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46,人群：（新）輔助化療后或單純手術(shù)后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1間

18、隨機(jī)入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽(yáng)性ITT人群：2033例，中位隨訪67個(gè)月,末次化療后8個(gè)月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)分組，而后給予OFS,TEXT & SOFT分析：接受化療亞組,依西美坦聯(lián)合OFS的5年BCFI絕對(duì)獲益：TEXT研究5.5%SOFT研究3.9%,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療,OFS使用時(shí)機(jī),OF

19、S最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,獲益人群?,OFS/TAM/AI 在乳腺癌治療中的各自靶位,5年TAM是絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)治療,Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet. 2011 Aug 27;378(9793):771-84,5年TAM顯著降低ER+乳腺癌患者15年的復(fù)發(fā)和乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)（20項(xiàng)研究

20、）,輔助內(nèi)分泌治療的Meta分析(2011 EBCTCG),絕經(jīng)前受體陽(yáng)性患者新輔助治療的STAGE研究：AI+OFS>TAM+OFS,Masuda N,et al. Lancet Oncol. 2012 Apr;13(4):345-52,19.9%(P=0.04),15.7%(P=0.027),26.9%(P=0.0002),14.6%(P=0.032),自基線到24周情況（ITT人群）,絕對(duì)差異,,,,,瑞寧得+諾雷得較TA

21、M+諾雷得新輔助治療的獲益優(yōu)勢(shì)明顯,絕經(jīng)前輔助治療的ABCSG 12研究：AI+OFS vs. TAM+OFS臨床獲益結(jié)果相似（n=1803，中位隨訪4年）,Gnant M, et al. N Engl J Med 2009;360:679-91,患者基線特征,患者均低?；蛑形?TEXT & SOFT合并分析：AI+OFS vs. TAM+OFS臨床獲益優(yōu)勢(shì)明顯（絕經(jīng)前HR+，n=4690，中位隨訪5.7年）,Pagan

22、i O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,合并分析：依西美坦+OFS vs. 他莫昔芬+OFS,DFS的亞組分析：依西美坦+OFS vs. 他莫昔芬+OFS,,SOFT&TEXT聯(lián)合分析 vs. BIG1-98 & ATAC,1. Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2009 28:509-518.2. Pagani O, et a

23、l. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT分析：患者基線特征,Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18（Supplementary Appendix）,既往化療患者達(dá)57.5%,淋巴結(jié)陽(yáng)性患者達(dá)42.2%,<35y患者比例為10%,OFS+TAM vs. OFS+AI：安全性比較情況,Jain S,et al. Onc