結(jié)締組織病和類風(fēng)濕總論內(nèi)科

1、結(jié)締組織病和類風(fēng)濕總論,包頭市第八醫(yī)院 李妍辰,風(fēng)濕病概論,“風(fēng)濕”的來歷,歷史公元前三世紀《希波克拉底全書》：”Rheuma”意為滾動西醫(yī)傳入中國后”Rheumatism”譯為“風(fēng)濕病”我國公元219 年，東漢張仲景著《金匱要略?痙濕暘病脈證治》：病者一身盡疼，發(fā)熱，日晡所劇者，名“風(fēng)濕”風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇。長沙馬王堆三號漢墓出土的帛書，在該書中有“疾痹”、“踝足痹”、“足小指痹”等文字記載,風(fēng)濕性疾病概念,

2、指一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織，包括肌肉、韌帶、滑囊、筋膜等結(jié)構(gòu)的一大組疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)80%以上的RD與自身免疫有關(guān)主要癥狀：疼痛、腫脹（紅腫）、壓痛和功能障礙,風(fēng)濕免疫病概論,風(fēng)濕（rheumatism）：是指關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨骼出現(xiàn)的慢性疼痛風(fēng)濕性疾?。L(fēng)濕病，rheumatic diseases）：是泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織（如肌肉、肌腱

3、、滑囊、韌帶、筋膜、神經(jīng)等）的一組疾病結(jié)締組織疾?。篊TD彌漫性結(jié)締組織疾?。?病變累及多個系統(tǒng))不使用的名詞：膠原性疾病病因：免疫性、代謝性、退行性、遺傳性、內(nèi)分泌性等,5,風(fēng)濕病的危害－５Ｄ,殘疾 － Disability痛苦 － Discomfort死亡 － Death經(jīng)濟損失 － Dollar lost藥物中毒 － Drug toxicity,病因,多數(shù)不明，現(xiàn)已知可能與下列因素有關(guān)⒈遺傳性- 粘多糖病等⒉免

4、疫性- RA，SLE，SSc，SS等⒊感染– 病毒，細菌，衣原體，螺旋體⒋內(nèi)分泌性與代謝性- 肢端肥大，甲旁亢⒌退化性- 骨關(guān)節(jié)病等⒍地理環(huán)境性-大骨節(jié)病等⒎腫瘤性- 多發(fā)性骨髓瘤等,風(fēng)濕病的分類,RA和其它滑膜病變?yōu)橹鞯募膊〖怪P(guān)節(jié)病及感染相關(guān)的風(fēng)濕病結(jié)締組織病代謝異常和退行性病變局部疼痛,,風(fēng)濕性疾病的分類,1．彌漫性結(jié)締組織病2．與脊柱相關(guān)的關(guān)節(jié)炎3．骨關(guān)節(jié)炎4．感染所致風(fēng)濕性綜合征5．伴有風(fēng)濕性疾病的代

5、謝或內(nèi)分泌疾病6．腫瘤7．神經(jīng)血管疾病8．骨與軟骨疾病9．關(guān)節(jié)外疾病10 ．其他有關(guān)節(jié)表現(xiàn)的疾病,風(fēng)濕性疾病的分類及主要病種,風(fēng)濕性疾病( rheumatic diseases)：是指一大類病因各不相同,但均累及關(guān)節(jié)及其周圍組織的疾病。結(jié)締組織病(Connective tissue disease, CTD)：一般是指病變主要發(fā)生于結(jié)締組織，具有組織的粘液樣水腫、纖維蛋白樣變性及壞死性血管炎等基本病理變化的一組疾病。是風(fēng)濕性

6、疾病的一大類。自身免疫性疾?。ˋutoimmunity disease，AID ）：一般是指由于機體的免疫調(diào)控機制失常，引起自身免疫病理損傷而產(chǎn)生的一組疾病。許多風(fēng)濕性疾病是自身免疫性疾病。,,臨床中最為常見的風(fēng)濕性疾病有四大類彌漫性結(jié)締組織病血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病骨關(guān)節(jié)炎晶體性關(guān)節(jié)炎,彌漫性結(jié)締組織病,(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis RA)(2) 幼年型關(guān)節(jié)炎(3) 紅斑狼瘡 (systemic

7、 lupus erythematosus SLE)(4) 硬皮病(sclerodema)(5) 彌漫性筋膜炎，有或無嗜酸粒細胞增多癥(6) 多肌炎(polymyositis PM) (7) 壞死性血管炎和其它血管性疾病(vasculitis)(8) 干燥綜合征(sjogrens syndrome SS)(9) 重疊綜合征(10)其它風(fēng)濕性多肌痛脂膜炎復(fù)發(fā)性多軟骨炎結(jié)節(jié)紅斑,,并發(fā)脊柱炎的關(guān)節(jié)炎（血清陰性脊柱關(guān)節(jié)

8、?。?(1)強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis AS)(2)Reiter綜合征(Reiter syndrome RS)(3)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis PsA)(4)炎性腸病關(guān)節(jié)炎(enteropathic arthritis),晶體性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)（Gout),骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA),風(fēng)濕病日益受到重視的原因,1、風(fēng)濕病患者大量存在。2、該類疾病病因不明

9、，缺乏特異性治療，可引起相當(dāng)高的致殘率和病死率。3、隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)研究的快速發(fā)展，對該類疾病發(fā)病機制及新的診斷治療方法不斷出現(xiàn)。4、與其它學(xué)科、專業(yè)關(guān)系密切,常見風(fēng)濕性疾病的發(fā)病情況,風(fēng)濕性疾病在我國發(fā)病并不少見，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查以16歲以上人群為例 RA 0.32%-0.36% AS 0.25% SLE 0.07% pSS 0.3% OA 50歲以上50%,風(fēng)濕免疫性疾病的范疇和分

10、類,1983美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的分類方法,風(fēng)濕免疫性疾病的范疇和分類,風(fēng)濕性疾病的臨床特點：,1. 屬自身免疫病，其發(fā)生與感染、遺傳因素，性激素等因素有關(guān)。 　　　　2.基本病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織及血管的慢性炎癥。3.患者可有多系統(tǒng)、多臟器受累。4.發(fā)病情況差異大,為異質(zhì)性疾病。5.血清學(xué)檢查：多種自身抗體。6.對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類藥物治療有一定反應(yīng).。7.早期診斷、合理治療、病情及預(yù)后均可明顯改善。,風(fēng)濕性疾病的病理特征

11、,風(fēng)濕系統(tǒng)疾病的診查,1. 病史采集,年齡、性別、職業(yè),主要癥狀、病情經(jīng)過，治療經(jīng)過和用藥情況，既往史、家族史等病史的采集：詳細詢問病史發(fā)病年齡、性別、家族史癥狀：關(guān)節(jié)腫痛？部位？各系統(tǒng)癥狀（皮膚、五官、各大系統(tǒng)）？全身癥狀（發(fā)熱、乏力等）？已患過的其他疾??？從前的治療（療效？正規(guī)治療？復(fù)發(fā)原因？）,2. 癥狀,關(guān)節(jié)腫痛？部位？各系統(tǒng)癥狀（皮膚、五官、各大系統(tǒng)）？全身癥狀（發(fā)熱、乏力等）？已患過的其他疾病？,2.

12、 癥狀,（1）疼痛炎性疼痛——下午及晚間加重。機械性損傷疼痛——與特殊動作相關(guān)。臀部及下肢疼痛在走下坡路時加重——多與脊柱炎相關(guān)。夜間發(fā)作第一跖趾關(guān)節(jié)的劇烈疼痛——痛風(fēng)。全身性疼痛—風(fēng)濕性多肌痛，纖維肌痛綜合征等。,2. 癥狀,（2）僵硬和腫脹晨僵與腫脹：一個較客觀，可靠及診斷價值較大的癥狀，與疾病的活動程度相關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎→起始運動時出現(xiàn)的、為時短暫的僵硬；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎→持續(xù)性的僵硬；風(fēng)濕性多肌痛→嚴重的晨僵,風(fēng)濕

13、性疾病的系統(tǒng)表現(xiàn)舉例,成為“名醫(yī)”的經(jīng)驗：重視醫(yī)療質(zhì)量；不追求看病數(shù)量,3.體檢,體格檢查：仔細體格檢查關(guān)節(jié)（部位、腫脹S、壓痛T、畸形M、活動受限AL）、脊柱（強直）、四肢、肌肉（肌力）皮膚（皮疹、結(jié)節(jié)）、淋巴結(jié)（腫大）五官：眼、口腔（牙齒、潰瘍）內(nèi)臟：心、肺、腹部、腦、甲狀腺等,初診：仔細問病史和體檢?好印象最后：診斷明確、病情控制?名副其實的名醫(yī),常見關(guān)節(jié)炎的特點,注：PIP：近端指間關(guān)節(jié)；MCP：掌指關(guān)節(jié)；DIP：遠

14、端指間關(guān)節(jié)；少關(guān)節(jié)炎指累及4個或4個以下的關(guān)節(jié)，多關(guān)節(jié)炎指累及4個或4個以上的關(guān)節(jié),常見關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)特點,常見彌漫結(jié)締組織病的特異性臨床表現(xiàn),風(fēng)濕性疾病實驗室檢查,常規(guī)檢查,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能 血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP） 一般免疫學(xué)檢查： 免疫球蛋白、補體（C3、C4、CH50）血清酶譜：肌酸肌酶等,特異性檢查,自身抗體人類白細胞抗原（HLA）檢測關(guān)節(jié)液檢查病理,自身抗體檢測,患者血清中自身抗體的出

15、現(xiàn)是風(fēng)濕性疾病的一大特點，本項檢測對于風(fēng)濕性疾病的診斷和鑒別診斷，尤其是對彌漫性結(jié)締組織病的早期診斷至關(guān)重要?，F(xiàn)應(yīng)用于風(fēng)濕病學(xué)臨床的自身抗體有以下五大類?？购丝贵w（ANAs）譜類風(fēng)濕因子（RF）抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）抗磷脂抗體（APL）抗角蛋白抗體譜,抗核抗體（ANAs）與抗核抗體譜,抗核抗體是結(jié)締組織病（CTD）的篩選試驗ANA包括dsDNA、抗ENA、抗組蛋白抗體。滴度達1：80或以上需考慮CTD可能。ANA

16、在CTD的敏感性很高，但特異性有限，低滴度可見于慢性感染及健康老年人。檢測方法：HEP-2細胞為底物，間接免疫熒光結(jié)果判定：均質(zhì)型：活動性 SLE 周邊型：活動性 SLE 斑點型：SSc、MCTD、SLE 核仁型：RA、SLE 著絲點型：Raynaud 綜合征,類風(fēng)濕因子（RF),抗人或動物IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異性自身抗體。

17、多見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（pSS）、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性硬化（SSc）等多種CTD。也可見于急性病毒性感染、寄生蟲感染、慢性感染、腫瘤及約5%正常人群。 RF特異性較差，對RA診斷有局限性。但對確診的類濕關(guān)節(jié)炎，RF滴度可以判斷疾病的活動性。,抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA),P-ANCA：核周型，抗原為髓氧化酶（MPO），多見于：顯微鏡下結(jié)節(jié)性多動脈炎、新月型腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性

18、紅斑狼瘡等。 C-ANCA：胞漿型，抗原為絲氨酸蛋白酶（PR3），多見于Wegener肉芽腫、Churg-Strauss綜合征。,抗磷脂抗體（APL),包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性。見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病?？沽字贵w與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)?？沽字贵w綜合征：動脈或靜脈栓塞、血小板減少、習(xí)慣性流產(chǎn)，伴有抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物者。,抗角蛋白抗體譜,不同于RF而對RA

19、有較高特異性的自身抗體抗角蛋白抗體（AKA）抗核周因子（APF）抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP） 靶抗原為細胞基質(zhì)的聚角蛋白微絲蛋白，而環(huán)瓜氨酸肽是該抗原中主要成分 用于RA的早期診斷,不同結(jié)締組織病的自身抗體譜,自身抗體檢查,自身抗體陽性主要的疾?。篈NA（核? 整個細胞）：系統(tǒng)性紅斑狼瘡等ENA：系統(tǒng)性紅斑狼瘡等抗ds-DNA；系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗Sm：系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗Rib-

20、P抗體（抗rRNP） ：系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗SSA、抗SSB：干燥綜合征等抗u1RNP：混合性結(jié)締組織病等抗Jo-1：多發(fā)性肌炎抗SCL-70：系統(tǒng)性硬化病ACA：CREST綜合征,其它特異性檢查,人類白細胞抗原（HLA）檢測：HLA-B27?SpA or ASHLA-B5 ?BDHLA-DR2、DR3 ?SLEHLA-DR3、B8 ? pSSHLA-DR4 ?RA關(guān)節(jié)液檢查：常規(guī)項目、晶體（尿酸鹽、焦磷酸鈣等

21、）、細菌非炎性：白細胞＜2×109/L炎癥性：白細胞＞ 20×109/L化膿性：＞100×109/L，呈膿性病理檢查：腎臟活檢、下 唇腺活檢、肌肉活檢、皮膚活檢等,影像學(xué)檢查,有助于關(guān)節(jié)炎的診斷、鑒別診斷、疾病嚴重性分期、藥物療效的判斷等。X線平片：有助于關(guān)節(jié)病變的發(fā)現(xiàn)。缺點是：關(guān)節(jié)破壞較小的病灶不易發(fā)現(xiàn)。對關(guān)節(jié)周圍軟組織除鈣化點外很難發(fā)現(xiàn)其他病變。,影像學(xué)檢查,CT 在結(jié)締組織疾病中

22、，較多應(yīng)用于骶髂關(guān)節(jié)炎的檢查，以除外強直性脊柱炎。頭顱CT用于SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷，高分辨肺部CT用于發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變。,影像學(xué)檢查,磁共振顯像（MRI） 對腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌肉外傷、肌炎急性期的診斷均有幫助。血管造影 有助于血管炎的診斷。尤其是在結(jié)節(jié)性多動脈炎、大動脈炎時血管造影可以明確診斷和病變范圍。,影像學(xué)檢查,X線平片：雙手平片（RA）；大關(guān)節(jié)正側(cè)位片（OA、RA、Gout）；脊柱正側(cè)

23、片（AS、OA）；骶髂關(guān)節(jié)（AS）CT：骶髂關(guān)節(jié)（AS）；肺（ILD）；腦；CTAMRI：骶髂關(guān)節(jié)（AS）；腦（NPLE）；關(guān)節(jié)（RA）；股骨頭（ANFH）；肌肉（PM）超聲：關(guān)節(jié)（積液、骨侵蝕、滑膜增生/血管翳）血管造影（DSA）：血管炎、APS、ANFHECT：骨（腫瘤）；腮腺（pSS）骨密度測定（BMD）：骨松（OP）,診 斷,判斷是否風(fēng)濕病：關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍軟組織急、慢性疼痛；不明原因發(fā)熱；多系統(tǒng)病變；實驗室免疫系統(tǒng)異

24、常等判斷是哪類風(fēng)濕病：（彌漫性）結(jié)締組織疾??；系統(tǒng)性血管炎；脊柱關(guān)節(jié)??；晶體性疾??；退行性疾病判斷是哪種風(fēng)濕?。好鞔_是哪種疾病如SLE、RA判斷疾病的嚴重性：如SLE：輕度、重度、危重判斷疾病的活動度：①SLE：SLEDAI；②RA：DAS28；③AS：BASDAI、ASDAS,風(fēng)濕性疾病的治療,治療藥物,糖皮質(zhì)激素（GC）：短效：可的松、氫化可的松、琥珀氫化可的松中效：潑尼松（強的松）；潑尼松龍；甲基潑尼松龍長效：地塞米

25、松、倍他米松非甾體抗炎藥（NSAID）：非選擇性COX抑制劑：消炎痛；阿斯匹林（ASA）；雙氯芬酸（英太青等）；洛索洛芬（樂松）；美洛昔康（莫比可、洛珂）；尼美舒利；萘丁美酮（瑞力芬）；選擇性COX-2抑制 劑：塞來昔布（西樂葆）；依托考昔（安康信）等,治療藥物,免疫抑制劑（IMs）：西藥：環(huán)磷酰胺（CTX）；硫唑嘌呤（AZA）；霉酚酸酯（MMF）；來氟米特（LEF）；環(huán)孢素（Cys-A）；他克莫司（TAC、FK506）；西羅莫

26、司（RAP）中藥：雷公藤（TW）改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）：甲胺蝶呤（MTX）；羥氯喹（HCQ）；柳氮磺吡啶（SASP、SSZ）；來氟米特（LEF）；青霉胺（D-Pen）,糖皮質(zhì)激素用法,小量 40mg/日 強的松 疾病活動期沖擊量 500~1000mg/日 甲基強的松龍 病情危重,常用糖皮質(zhì)激素的比較,藥物 抗炎效力 等效劑量(mg) 水鈉潴留

27、 半衰期(H)短效:氫化考的松(Hydrocortisone) 1 20 ++ 8-12 考的松(cortisone) 0.3 25 ++ 8-12 中效：強的松（Prednisolone） 4 5

28、 + 12-36甲基強的松龍（methylprednisolone） 5 4 0 12-36曲安西龍(Triamcinalone) 5 4 0 12-36長效：倍他米松(Betamethasone) 20-30 0.6

29、 0 36-54地塞米松(Dexamethasone) 2-30 0.75 0 36-54,常用糖皮質(zhì)激素的副作用,并發(fā)或加重感染。內(nèi)分泌系-皮質(zhì)激素亢進綜合癥:多毛,滿月臉,水牛背,向心性肥胖,糖尿病。骨骼肌肉：骨質(zhì)疏松,無菌性骨壞死,自發(fā)性骨折,抑制兒童生長發(fā)育,肌無力,骨病。消化系：誘發(fā)潰瘍,出血穿孔,胰腺炎。心血

30、管系:高脂血癥,動脈粥樣硬化,高血壓.泌尿系:水鈉潴留,低鉀.神經(jīng)系:焦慮,欣快,激動,失眠,精神分裂,大劑量驚厥（兒童）.血液系:外周血中性粒細胞↑,紅細胞和血小板↑,凝血時間縮短.其他:白內(nèi)障,青光眼,脂膜炎,傷口難愈,繼發(fā)閉經(jīng).,糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）,一組有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或生物制劑，其特點是起效慢，停藥后作用的消失亦慢（除外生物制劑），故曾被稱為慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARD）。這類藥物通過抑

31、制淋巴細胞作用（抗瘧藥例外）而達到緩解RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎癥反應(yīng)，因此非根治藥物。,IMs/DMARDs的主要作用機制,生物制劑,通過基因工程制造的單克隆抗體抗TNF-?：類克、益塞普、修美樂、恩利、戈利木?RA、AS抗CD20：利妥昔單抗（美羅華）?非霍奇金淋巴瘤、SLE、RA抗CD22： Epratuzumab ?SLE抗IL-6受體單抗：Tocilizumab（雅美羅）?RA抗Blys：Beli

32、mumab?SLE抗CTLA4：Abatacepte?RA抗IL-1受體：阿那白滯素?痛風(fēng),缺點：價格昂貴；缺乏對遠期療效和長期應(yīng)用后不良反應(yīng)的了解和總結(jié),其它治療藥物,中成藥：白芍總苷、雷公藤等痛風(fēng)治療藥物：秋水仙堿；苯溴馬隆；別嘌醇；非布司坦骨關(guān)節(jié)炎治療藥物：雙醋瑞因；氨基葡萄糖；透明質(zhì)酸鈉；硫酸軟骨素等,輔助性治療,靜脈免疫球蛋白血漿置換血漿免疫吸附自體干細胞移植間充質(zhì)干細胞移植,外科治療,矯行手術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換、