gmp基礎(chǔ)培訓(xùn)ppt課件

1、GMP Basic training,生產(chǎn)中心,2024/3/10,內(nèi) 容,第一章 GMP概述第二章 機(jī)構(gòu)和人員第三章 生產(chǎn)管理第四章 物料與產(chǎn)品第五章 廠房設(shè)施、設(shè)備第六章 驗(yàn)證與確認(rèn)第七章 質(zhì)量管理,2,第一章 GMP 概述,第一節(jié) 什么是藥品第二節(jié) 什么是GMP第三節(jié) GMP的理解第四節(jié) GMP的要求第五節(jié) GMP的目標(biāo),3,1.1 什么是藥品,定義分類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,1.1

2、什么是藥品,藥品定義(Drug Definition)： (1)是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病 (2)有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能 (3)并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。,5,第一節(jié) 什么是藥品,藥品的分類來源： 中藥、化學(xué)藥物、天然 藥物,生物制品 劑型： 粉針劑 Power Injection 大容量注射劑(LVI) 小容量

3、注射劑(SVI) 糖漿類 Oral Liquid 片劑 Tablets 膠囊capsule（軟膠囊和硬膠囊） 顆粒劑 Granule 膏劑 Ointments,6,1.1 什么是藥品,質(zhì)量指標(biāo)項(xiàng)目物理指標(biāo) 化學(xué)指標(biāo) 生物藥劑學(xué)指標(biāo)安全性指標(biāo)

4、 有效性指標(biāo) 穩(wěn)定性指標(biāo)均一性指標(biāo)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華人民共和國藥典SFDA頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)生物制品規(guī)程進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn),7,1.2 什么是GMP,定義起源理解要求目標(biāo),8,1.2 什么是GMP,定義：英文全稱：Good Manufacturing Practice , 簡稱：GMP 中文全稱：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)

5、施條例》制定本規(guī)范,9,1.2 什么是GMP,起源 1962年以前，美國食品和藥品管理局（FDA）認(rèn)為樣品的檢定結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，即樣品按美國藥典（USP）和處方集的要求檢驗(yàn)符合規(guī)定判為合格，反之則判為不合格。GMP是不斷發(fā)展的,不斷進(jìn)步的,10,1.2 什么是GMP,GMP在我國的發(fā)展,11,1.3 GMP理解,GMP本質(zhì)上是以預(yù)防為主的預(yù)防型的質(zhì)量管理。 GMP是全面質(zhì)量管理在藥品生產(chǎn)的具體化。

6、要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的產(chǎn)生、形成和實(shí)現(xiàn)的全過程進(jìn)行質(zhì)量管理。要求全員參與質(zhì)量管理，強(qiáng)調(diào)人員素質(zhì)，教育培訓(xùn)。要求質(zhì)量管理由企業(yè)的最高管理者承擔(dān)責(zé)任。強(qiáng)調(diào)用事實(shí)和數(shù)據(jù)說話的思想。引入并強(qiáng)化了動(dòng)態(tài)管理的基本思想。,12,1.3 GMP理解,GMP是法令范圍內(nèi)作為檢定藥品生產(chǎn)加工過程是否達(dá)到保證藥品質(zhì)量的最低要求。 只有嚴(yán)格遵守cGMP生產(chǎn)的藥品才是值得用戶信賴的！ 凡是不遵守GMP所生產(chǎn)的藥品為劣藥，假藥。,13

7、,1.3 GMP理解,人員,設(shè)備,原輔料,包裝材料,經(jīng)驗(yàn)證的工藝,廠房,環(huán)境,文件,14,1.4 GMP要求,一切按規(guī)程辦事，一切憑數(shù)據(jù)說話，一切有記錄可查寫下你要做的，做完你寫下的，記下你做完的,15,1.5 GMP目標(biāo),降低人為差錯(cuò)防止交叉污染質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)作三防：防污染、防混淆、防人為差 錯(cuò) 三要素：硬件是基礎(chǔ),軟件是保證,人員是關(guān)鍵,16,第二章 GMP基礎(chǔ)知識(shí),2.1 機(jī)構(gòu)與人員2.2生產(chǎn)管理2.3質(zhì)

8、量管理2.4物料與產(chǎn)品2.5確認(rèn)與驗(yàn)證2.6廠房設(shè)施、設(shè)備2.7文件管理,17,第二節(jié) 機(jī)構(gòu)和人員,2.1基本要求及原則2.2人員職責(zé)2.3人員培訓(xùn)2.4人員衛(wèi)生與行為,18,2.1 基本要求及原則,企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖。公司組織結(jié)構(gòu)圖.docx所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)生產(chǎn)部組織結(jié)構(gòu)圖20110526.doc

9、生企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)圖.doc,19,2.2 職責(zé),生產(chǎn)部(PD)（1）負(fù)責(zé)從投料到成品生產(chǎn)的整個(gè)過程GMP的實(shí)施（2）保證生產(chǎn)人員按規(guī)定的文件和規(guī)程操作，通過“照章辦事”的方式來保 證過程受控（3）發(fā)生偏差時(shí)及時(shí)處理，確保做到不使過程失控。,20,2.2 職責(zé),質(zhì)量保證部(QA)按GMP要求建立藥品質(zhì)量

10、保證制度，對(duì)從原輔料進(jìn)廠到成品出廠整個(gè)生產(chǎn)過程實(shí)行質(zhì)量監(jiān)控管理，保證產(chǎn)品按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)出廠。對(duì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品不得出廠，并行使質(zhì)量否決權(quán)。GMP培訓(xùn)和考核。定期組織并實(shí)施GMP自檢。對(duì)主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。因產(chǎn)品質(zhì)量問題退貨和收回以及用戶投訴的處理。,21,2.2 職責(zé),質(zhì)量控制部(QC) 對(duì)原輔料、中間產(chǎn)品、成品、環(huán)境進(jìn)行檢測，監(jiān)控。生產(chǎn)支持部(PSD) 動(dòng)力設(shè)備，環(huán)境保護(hù)，生產(chǎn)輔助系統(tǒng)的正常運(yùn)行。

11、財(cái)務(wù)部：倉儲(chǔ)管理銷售部銷售產(chǎn)品，做好記錄，確保每批產(chǎn)品售后的可跟蹤性。把客戶投訴反饋質(zhì)量保證和管理部門。退貨和收回。人力資源、行政： 人員面試、崗位職責(zé)、培訓(xùn)、體檢等,22,2.3 人員培訓(xùn)（原則）,所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐的培訓(xùn)外，還

12、應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)，并定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果。高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。,23,2.3 人員培訓(xùn)（職責(zé)）,人力資源部 負(fù)責(zé)整個(gè)企業(yè)的培訓(xùn)管理，負(fù)責(zé)員工的一般培訓(xùn)。 企業(yè)概括及基本管理制度培訓(xùn)。質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)員工的GMP培訓(xùn) （基礎(chǔ)培訓(xùn)\再培訓(xùn)）各部門負(fù)責(zé)本部門員工的崗位技能培訓(xùn)。 對(duì)人員培訓(xùn)的

13、確認(rèn)：例如，對(duì)無菌操作人員進(jìn)行培訓(xùn)考核，人員要通過培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)來進(jìn)行檢查，培養(yǎng)基無菌灌裝結(jié)果不達(dá)標(biāo)時(shí)，人員不得上崗。 SOP-T1301,人員培訓(xùn)組織規(guī)程.doc,24,2.4 人員衛(wèi)生與行為,2.4.1原則2.4.2內(nèi)容,25,2.4.1原則,所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。SMP-T0005,員工健康管理規(guī)程.doc參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人

14、員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。POP-T4001,人員更衣程序和人流物流管理規(guī)程.doc,26,2.4 .1原則,進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手

15、直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。,27,2.4 .2 內(nèi)容,人是潔凈室最大的污染源，人體的新陳代謝每分鐘都會(huì)脫離大量的皮屑和毛發(fā)。,平均每人每年可以脫落3.5公斤的皮屑。下面是人體各種行為所產(chǎn)生的微粒數(shù)量：坐著In seat position: 　　　　　 100 000 Moving hands and head: 　　　　　 500 000 動(dòng)手和動(dòng)頭Movements an

16、d rotation: 　　 1 000 000 移動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)Change of Position: 　　 2 500 000 移動(dòng)位置走路Walking: 　　10 000 000 Hair provides a breeding ground for bacteria.頭發(fā)是供細(xì)菌生長繁殖的便利場所。,29,2.4

17、.2 內(nèi)容,嚴(yán)重的污染源頭部（頭發(fā)、胡子、鼻子、嘴、耳朵、眼睛）雙手身體腳首飾化妝品人員健康,29,2.4 .2 內(nèi)容,生產(chǎn)操作人員避免與產(chǎn)品直接接觸(潔凈服、手套、口罩)規(guī)范自身行為減少污染時(shí)刻想到清潔時(shí)刻穿著清潔時(shí)刻清潔操作時(shí)刻保持清潔,30,2.4 .2 內(nèi)容,保潔人員潔凈室中使用的純水和清潔劑都必須是新鮮和經(jīng)過過濾的所有經(jīng)過過濾的清潔劑都應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)存在清潔、標(biāo)簽清晰和消毒容器中（防止再次污染）使用清

18、潔的清潔工具進(jìn)行清潔工作以避免將新的污染帶進(jìn)潔凈室最好采用不銹鋼的器具潔凈室中使用的墩布和抹布必須采用專門的材料制成且纖維脫落率低擦拭時(shí)要按照一定路線，一定方向規(guī)則的擦拭，擦拭路線要有重疊以確保不會(huì)漏擦任何部分清潔的方向應(yīng)從最干凈的部分向較臟的部分擦拭 清潔的順序?yàn)椋哼^濾器、屋頂、墻壁、地面潔凈區(qū)（無菌生產(chǎn)區(qū)）清潔操作規(guī)程.doc,31,普通清潔模式,潔凈室的清潔模式,第三節(jié) 生產(chǎn)管理,3.1 原則與目標(biāo)3

19、.2 文件管理3.3 物料管理3.4 污染與交叉污染3.5 潔凈服和更衣3.6 生產(chǎn)過程管理,33,,3.1 原則與目標(biāo),主要目標(biāo)是確保生產(chǎn)加工按現(xiàn)行的經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程進(jìn)行，防止差錯(cuò)和混淆做到“一切行為有標(biāo)準(zhǔn)，一切操作有記錄，一切過程可監(jiān)控，一切差錯(cuò)可追溯。污染與交叉污染 生產(chǎn)過程管理等（生產(chǎn)操作、包裝操作）,34,3.2 文件管理（詳見）,文件類型：工藝規(guī)程、操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、 批包裝記錄、設(shè)備使用維護(hù)記錄、一般

20、記錄等文件要求：文件內(nèi)容：可追溯該產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況SOP-T1001-03 文件編制規(guī)范 .docx文件填寫：應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除。記錄應(yīng)該保持清潔，不得撕毀和任意涂改。 SOP-T1036-02,批生產(chǎn)記錄填寫和管理規(guī)程.doc,35,3.3 物料管理（詳見）,1.物料平衡：每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。2.標(biāo)示：生產(chǎn)期間使用的所有物料應(yīng)貼標(biāo)簽

21、標(biāo)示或以其他方式標(biāo)明物料的名稱、規(guī)格和批號(hào)。,36,3.4 污染與交叉污染,第一節(jié) 污染與交叉污染定義主要污染物污染物來源第二節(jié) 防止污染和混淆的措施,37,3.4 污染與交叉污染,第一節(jié)、污染與交叉污染定義污染：在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。污染物：任何可以改變或影響產(chǎn)品生產(chǎn)或產(chǎn)品屬性的物質(zhì)交叉污染：不同原料、

22、輔料及產(chǎn)品之間的相互污染。（GMP2010附則20條）。 主要指通過人員往返、工具傳送、物料傳遞和空氣流動(dòng)等途徑，將不同品種藥品的成分互相干擾，造成彼此污染，是因人、工器具、物料、空氣等不恰當(dāng)?shù)牧飨?，使?jié)崈舳燃?jí)別低的區(qū)域的污染傳人潔凈度級(jí)別告的區(qū)域，造成交叉污染。混淆：是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已表明品種等的原材料或成品相混，或把 不合格的原料、中間體及半成品做合格品作繼續(xù)加工包裝出廠的情況，或者生

23、產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或控制步驟，使其生產(chǎn)出的產(chǎn)品和正常生產(chǎn)出的產(chǎn)品摻混的情況。通俗的說法，稱為“混藥”。,38,3.4 污染與交叉污染,主要污染物微粒：是指產(chǎn)品因混入不屬于它的那些塵粒變得不純凈。塵埃，污物，棉絨，纖維，頭發(fā)等。塵粒無處不在，且大小差別很大，特別是肉眼看不見的很多。 固體: 灰塵、皮屑、毛發(fā)、纖維 液體:油脂、香水 微生物：那些即使對(duì)健康人無害的微生物如果被注射到人體中或感染到生病受

24、傷或免疫力低下的人可能會(huì)發(fā)生致命的傷害，所以必須杜絕微生物在產(chǎn)品中存在。 微生物可分為以下3種：細(xì)菌（熱原）、真菌、 病毒化學(xué)品：如果清潔不徹底會(huì)把一個(gè)生產(chǎn)工序的污染物帶入下一個(gè)生產(chǎn)工序而造成交叉污染,39,微粒從肉眼可見到亞微米級(jí)別大小不等。微粒不具活性或是惰性物質(zhì)，它們?cè)诖髿庵猩⒉?、在液體中懸浮。如果微粒入口，一般不會(huì)損害人體健康。但是如果注射液和眼部用品中含有微粒，就一定會(huì)對(duì)人造成傷害。微生物可以在微粒上

25、生存繁殖，所以一定要把微粒污染物從無菌生產(chǎn)環(huán)境中清除干凈。,40,微粒,41,100微米（人的毛發(fā)直徑） 10微米 0.5微米,微生物,活性有機(jī)物（微生物）最難以控制，因?yàn)檫@種污染物肉眼無法看到，只要有適合的溫度、濕度和營養(yǎng)就能快速生長繁殖。 防止微生物污染的一個(gè)重要方法，就是阻止細(xì)菌得到必要的養(yǎng)料、水分和適當(dāng)?shù)臏囟拳h(huán)境。,42,污染物,微生物,微粒,化學(xué)品,無活性的,有活性的,分類,

26、,污染來源人廠房設(shè)施空氣設(shè)備工藝原輔料污染物可以通過以下途徑傳播：People（人）Air（空氣）,44,(1) People（人） 包括自身產(chǎn)生的和攜帶的兩類污染源。自身產(chǎn)生的污染源主要指頭發(fā)、皮膚等脫落物、體表與呼吸道的排出物；攜帶的污染源主要指任何可能附在人體、衣服上的各種塵埃微粒以及微生物。人是潔凈室中最大的污染源（各種動(dòng)作產(chǎn)生的微粒污染物數(shù)量）Cough:咳嗽

27、 　　　　 700 000 particles ? 0.5 ?m Sneeze:打噴嚏 1 400 000 particles ? 0.5 ?m Pronunciation of letter D:發(fā)字母D音 30 particles ? 0.5 ?m Pronunciation of letter P:發(fā)字母Ｐ音 100 particles ? 0.5 ?m1 minute of

28、conversation:談話１分鐘 20 000 particles ? 0.5 ?m 人是最大的污染源，所以必須穿著潔凈服以防止皮屑和毛發(fā)進(jìn)入潔凈室。 并通過良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，和符合規(guī)范的行為舉止來減少污染的產(chǎn)生。,（1） 人洗手手，是最大的污染源。會(huì)把各種微粒污染物帶入生產(chǎn)環(huán)境中。 雙手的清洗方式和潔凈程度對(duì)無菌藥品生產(chǎn)非常重要 一般在更換潔凈服之前清洗雙手，以免雙手污染潔凈服。如果要進(jìn)入級(jí)別較高

29、的潔凈室或敏感區(qū)域，還需進(jìn)行嚴(yán)格的“搓洗”程序。,46,注意事項(xiàng) 認(rèn)真涂抹抗菌或清潔劑并仔細(xì)搓揉?？咕鍧崉┲辽僖３?.5分鐘（一分半鐘）才能充分發(fā)揮作用注意清洗指甲縫，手指間和角質(zhì)層區(qū)域 用軟刷子輕刷指甲縫，但不要刷洗指腹和手掌，以免破壞皮膚下面正常而且無害的菌群佩戴戒指部位的皮膚應(yīng)輕柔刷洗，因?yàn)檫@個(gè)部位容易積累大量的皮屑和微生物。用流動(dòng)水充分沖洗雙手。,47,在進(jìn)入潔凈室之前所有的人員必須按照規(guī)定認(rèn)真洗手而且必須佩戴

30、手套。參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)人員不能進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)。如果情況特殊，應(yīng)事先進(jìn)行通知或說明（特別是有關(guān)個(gè)人衛(wèi)生方面）。對(duì)潔凈室參觀人員要時(shí)刻陪伴并對(duì)其行為加以監(jiān)督指導(dǎo)。必須嚴(yán)格遵照SOP中的有關(guān)規(guī)定，按照規(guī)定的順序清洗雙手；絕對(duì)不能偷工減料或敷衍了事。切記：搓洗步驟完成后，必須讓雙手在面前時(shí)刻保持舉高姿勢（雙手高于手肘）。保持這個(gè)姿勢是為了防止手肘部位的水流回指尖而再次污染雙手。,小結(jié),,地面、墻壁、天花板不平整，易脫落

31、、長霉、消毒不嚴(yán)格，均有可能造成藥品污染。為了避免這種污染的發(fā)生，我們應(yīng)當(dāng)：,(2) 污染源：廠房設(shè)施 Facilities as Contaminators,Be situated in an environment that present minimum risk of contamination 廠房設(shè)施建在沒有污染的環(huán)境 Be carefully maintained 精

32、心維護(hù)保養(yǎng) Be cleaned and, where applicable, disinfected 定期清潔和消毒 Be designed and equipped with protection against the entry of insects, birds or other animals 設(shè)計(jì)并安裝防止任何昆蟲、鳥類和鼠進(jìn)入潔凈室的設(shè)施 Be designed to en

33、sure the logical flow of materials and personnel 合理的人流和物流設(shè)計(jì) Be effectively ventilated, with air control facilities, including filtration of air to a sufficient level to prevent contamination and cross-contamina

34、tion 能夠有效的換氣通風(fēng)，安裝空調(diào)和過濾器,50,,(3) 污染源：設(shè)備 Equipment as Contaminators,,設(shè)備與容器表面不光潔，不平整，材質(zhì)不穩(wěn)定，選型不配套，有死角，難于清洗、消毒或滅菌，維修保養(yǎng)不及時(shí)，生產(chǎn)結(jié)束后未進(jìn)行清洗等造成污染。如傳動(dòng)部件應(yīng)密封不好，潤滑油, 冷卻劑泄漏對(duì)藥品影響。And to avoid（要避免） cross-contamination（交叉

35、污染） dust and dirt build-up（灰塵積累） any adverse effect on the quality of products（對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的任何不利影響）,51,管道有盲管死角，生產(chǎn)周期過長，清場不徹底，操作不當(dāng)，均有可能造成污染。,（4）污染源：工藝,52,微粒污染物會(huì)隨著空氣流在潔凈室中擴(kuò)散。微粒除了本身的危害性以外，還會(huì)攜帶微生物，并把這些微生物帶入產(chǎn)品中。,（5）污染源：空氣

36、 Air as Contaminator,The necessity to control of particulate contamination permitted the HEPA and ULPA filters development.采用高效過濾器和超高效過濾器以控制潔凈室中的微粒污染HEPA: High Efficiency Particulate Air. 99.97% Efficiency for 0.

37、3µm.HEPA過濾器：對(duì)于0.3微米的微粒有效率可達(dá)99.97%。ULPA: Ultra Low Particulate Air. 99.9995% Efficiency for 0.3µm.ULPA過濾器：對(duì)于0.3微米的微粒有效率可達(dá)99.9995%。,53,（6）原輔料,質(zhì)量不好，或在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、檢驗(yàn)取樣、配料過程中造成污染，都會(huì)導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格。,第二、防止污染和混淆的措施,在藥品生產(chǎn)過程中，污染

38、和混淆的危險(xiǎn)主要來自生產(chǎn)中所用的物料、設(shè)備、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等五個(gè)環(huán)節(jié)。除對(duì)以上五大因素進(jìn)行控制以外，在生產(chǎn)操作中還應(yīng)采取相應(yīng)的措施,1．工序銜接合理一是生產(chǎn)流程應(yīng)順向合理布置，防止原輔料、中間體，半成品的交叉污染。二是控制生產(chǎn)過程時(shí)間。這對(duì)減少微生物污染保證藥品的內(nèi)在質(zhì)量是十分重要的。2．生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ籊MP強(qiáng)調(diào)，不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作（包括同一產(chǎn)品的不同批號(hào)）不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行，以防止混淆和混批。生物制

39、品、高敏高活性物質(zhì)等生產(chǎn)用設(shè)備、輸送管道、容器及其它設(shè)施等應(yīng)專用。3．生產(chǎn)前檢查 每個(gè)品種或每一批號(hào)開始生產(chǎn)前，應(yīng)認(rèn)真檢查設(shè)備、器械、容器等是否潔凈或滅菌，以及是否有前次生產(chǎn)的遺留物，否則不能進(jìn)行新的生產(chǎn)操作。,4．狀態(tài)標(biāo)志明確生產(chǎn)的狀態(tài)標(biāo)志，生產(chǎn)設(shè)備，容器，衛(wèi)生的狀態(tài)標(biāo)志要明確。5．及時(shí)清洗設(shè)施 藥品生產(chǎn)過程中，殘留在設(shè)施設(shè)備中的物質(zhì)有些是極好的微生物培養(yǎng)基，有些極易對(duì)其它物質(zhì)造成污染。因此最好使用后立即清

40、洗，洗滌后設(shè)備的存放應(yīng)能避免再次污染，設(shè)備的清洗要徹底，每批之間，更換產(chǎn)品時(shí)要嚴(yán)格進(jìn)行清洗，用于無菌生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備清洗后應(yīng)徹底滅菌必要時(shí)分析檢驗(yàn)。6．控制人員數(shù)量和衛(wèi)生 潔凈室的發(fā)塵量，來自建筑表面的很少，一般占10％以下，發(fā)塵主要來自于人，約占90％左右。因此進(jìn)入100級(jí)，10000級(jí)潔凈廠房的人數(shù)不得超過廠房設(shè)計(jì)時(shí)的限度,,7．保持周邊環(huán)境清潔并建立潔凈室監(jiān)測制度（1） 周邊環(huán)境和廠區(qū)衛(wèi)生廠房周圍沒有污染源，遠(yuǎn)離化

41、工區(qū)、居民區(qū)、交通要道。廠區(qū)整潔干凈，沒有裸露地面，一定的綠化面積，不能種花，沒有臭水溝，沒有垃圾堆。（2）廠房衛(wèi)生(清潔、消毒) 廠房清潔 所有清潔人員進(jìn)行培訓(xùn)，嚴(yán)格按照清潔規(guī)程進(jìn)行工作。每個(gè)衛(wèi)生區(qū)必須有自己的清潔設(shè)備，且不得在兩區(qū)跨區(qū)域使用。不允許干掃各區(qū)域清潔工具分開排放，并有標(biāo)志（我們不同房間）清潔程序：先物后地，先內(nèi)后外，先拆后洗，先零后整。凡進(jìn)入潔凈區(qū)的物料、器具等必須按規(guī)定程序凈化，

42、如在室外做清潔處理或傳遞窗或緩沖間進(jìn)入。清潔頻率取決于該區(qū)衛(wèi)生級(jí)別及生產(chǎn)活動(dòng)情況，根據(jù)環(huán)境監(jiān)控結(jié)果確定清潔次數(shù)。,廠房消毒臭氧消毒法 原理：利用臭氧的強(qiáng)氧化性殺死細(xì)菌。 利用高頻臭氧發(fā)生器來獲得。 優(yōu)點(diǎn)：無任何殘留，對(duì)細(xì)菌、病毒和霉菌都有效。紫外線在其它消毒方法未使用前，為制藥企業(yè)普遍使用。主要用于潔凈工作臺(tái)，層流罩、傳遞窗等。紫外線的殺菌力取決于其波長，短波具有殺傷力，

43、長波可能對(duì)人體有害。253.7nm處殺菌力最強(qiáng)。氣化雙氧水滅菌法氣化狀態(tài)的雙氧水，其殺滅細(xì)菌芽孢的能力遠(yuǎn)勝于液態(tài)雙氧水。使用濃度35％，室溫操作。具有很好的殺滅細(xì)菌及其芽孢的作用。不僅可用于無菌操作室的消毒滅菌，而且可用于各類設(shè)備及容器的無菌生產(chǎn)。 優(yōu)點(diǎn)：分解成水和氧氣，沒有危害性殘留物，對(duì)被消毒的表面的材質(zhì)要求也不高。,消毒液蒸發(fā)氣體消毒法（熏蒸法）消毒液有甲醛、過氧乙酸、石炭酸（苯酚）和乳酸的混合液。

44、常用甲醛加熱消毒。室溫24～40℃，相對(duì)濕度在65％以上時(shí)，效果最好。缺點(diǎn)：過多的甲醛回因聚合而在消毒的表面上析出白色粉末；用新鮮空氣置換時(shí)間較長（約2小時(shí)），殘留的甲醛對(duì)人體有害。消毒劑噴灑消毒滅菌法常用的消毒劑有異丙醇（75％），乙醇（75％）、戊二醛、潔爾滅等。噴灑在潔凈室的墻面、天花板、門、窗、設(shè)備、儀器、操作臺(tái)、車、桌、椅等表面以及人體雙手（手套）上，以維持日常的生產(chǎn)，必要時(shí)進(jìn)行環(huán)境驗(yàn)證?，F(xiàn)普遍采用戊二醛（G

45、lutaraldehyde）噴灑。其方法是：將戊二醛放在帶有時(shí)間控制的自動(dòng)噴霧器中，在下班后或周末，無菌室內(nèi)無人時(shí)自動(dòng)噴灑。在噴灑期間空調(diào)應(yīng)停止工作。無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺(tái)中用0.22μm濾膜過濾后方能使用。,清潔消毒效果驗(yàn)證的主要方法用生物指示劑（biological indicators）進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（challenge test）、表面污染試驗(yàn)。包括培養(yǎng)皿接觸法，棉球擦拭法氣體熏蒸后室內(nèi)環(huán)境中殘留量的測試

46、。,3.5 生產(chǎn)過程管理,第一節(jié) 生產(chǎn)操作第二節(jié) 包裝操作,61,3.5 潔凈服和更衣,潔凈服概述材質(zhì)特性特點(diǎn)設(shè)計(jì)和制造樣式更衣潔凈服的清潔衛(wèi)生,潔凈服,概述人是最主要的污染源。為了保護(hù)產(chǎn)品不受到污染，人在進(jìn)入潔凈區(qū)之前應(yīng)更換特殊的工作服——潔凈服。潔凈服的主要功能是防止人體產(chǎn)生的各種微粒污染物進(jìn)入潔凈室，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)過程的安全性。不同潔凈等級(jí)，不同產(chǎn)品，對(duì)潔凈服的要求各不相同。潔凈服的有效性受到3個(gè)

47、因素的影響，即： 材質(zhì)、款式、制造工藝。,64,潔凈服的材質(zhì),發(fā)塵量小，不易發(fā)生纖維剝落、斷絲現(xiàn)象。不易產(chǎn)生靜電，不易黏附塵埃微粒。能耐有機(jī)溶媒、耐清洗、耐蒸汽滅菌。洗滌后不易皺折，能保持平直。透明度低，柔軟，穿著舒適，不妨礙動(dòng)作。不生霉，不發(fā)霉。易加工縫制。面料有滌綸、聚酯等去靜電處理織物。性能測試的參數(shù)主要包括：發(fā)塵量、對(duì)微粒的阻擋效果、以及耐磨性等。,65,潔凈服的特性,,例如100％聚酯纖維（

48、代碼CN1） 高密度（孔徑小），不含抗靜電材料 比重： 120克/平方米 主要顏色：白/淺藍(lán)/深藍(lán)/綠色,不同材質(zhì)的特點(diǎn),100％聚酯纖維（代碼TJ01） 20mm導(dǎo)電碳纖維 比重：110克/平方米 主要顏色：白/淺藍(lán)/深藍(lán)/淺綠/淺灰,100％聚酯纖維（代碼K04） 5毫米導(dǎo)電纖維網(wǎng)格，適用微電子和半導(dǎo)體行業(yè) 比重：98克/平方米

49、 主要顏色：白/淺藍(lán)/深藍(lán)/淺綠/淺灰,67,,潔凈服的樣式和做工是控制污染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。人體產(chǎn)生的污染物主要通過接口或封口進(jìn)入潔凈室，因此所有邊縫部位都要嚴(yán)實(shí)，以免微粒從未密封的部位漏入潔凈室。 The edges of the hood 頭套邊緣Through the collar 領(lǐng)口Through cuffs 袖口From the hemline 衣服下擺邊緣潔凈服上不

50、能帶有任何口袋、衣帶等容易藏污納垢、積累灰塵細(xì)菌的附屬配件以免造成污染。,潔凈服的設(shè)計(jì)和制造,68,4. 潔凈服的樣式,設(shè)計(jì)合理的潔凈服可以有效的阻止人體的污染物進(jìn)入潔凈室。隨著潔凈室潔凈等級(jí)的提高，潔凈服的防護(hù)程度也在不斷提高。不同企業(yè)，依據(jù)產(chǎn)品不同，對(duì)潔凈服的要求可能有細(xì)微的差別，但基本原則都是相同的。,69,世界衛(wèi)生組織的cGMP指南規(guī)定：頭發(fā)和胡子都要完全罩住。必須穿著潔凈服、潔凈鞋和鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施避免外界污染物進(jìn)

51、入潔凈室。,C級(jí)潔凈室,世界衛(wèi)生組織的cGMP指南規(guī)定：頭發(fā)和胡子都要完全罩住?？梢源┥矸煮w服或連體服，袖口收緊，高領(lǐng)，以及潔凈鞋和鞋套。消毒的無粉塵橡膠或塑料手套與鞋套，以及面罩。潔凈服必須經(jīng)過消毒而且不會(huì)脫落纖維和微粒。,B級(jí)潔凈室的工作服,世界衛(wèi)生組織的cGMP指南規(guī)定：頭套應(yīng)完全包裹住頭發(fā)，如果有胡子，也應(yīng)包裹住。頭套應(yīng)塞入脖領(lǐng)內(nèi)，或和脖領(lǐng)一體。佩戴面罩防止口腔和鼻腔污染物進(jìn)入潔凈室。消毒的無粉塵橡膠或塑料手套

52、與鞋套。褲腳處應(yīng)塞到鞋套內(nèi)，袖口也應(yīng)塞到手套內(nèi)。,灌裝區(qū)的潔凈服,更衣Dressing,無菌產(chǎn)品的GMP生產(chǎn)要求最為嚴(yán)格，人員應(yīng)具有奉獻(xiàn)精神并接受專業(yè)培訓(xùn)。為了防止頭皮屑進(jìn)入潔凈室，無論男女，一定要佩戴頭套?；瘖y品中含有滑石粉，對(duì)潔凈室危害很大，所以在進(jìn)入潔凈室前必須洗去臉上的化妝品，防止造成微粒污染。每個(gè)工作人員都應(yīng)接受專門的更衣培訓(xùn)。配置專用設(shè)施監(jiān)控人員的洗手和更衣的每一步操作。絕不能穿戴不干凈的手套和潔凈服進(jìn)行操作。,更

53、衣室,Designed as airlocks 采用氣閘設(shè)計(jì) Interlocking system 互鎖裝置 Flushed with filtered air 風(fēng)淋室 Separate for entry and exit desirable 進(jìn)出口分開 Hand washing facilities 設(shè)置洗手設(shè)施Visual and/or audible

54、warning system 聲光報(bào)警系統(tǒng),75,更衣區(qū)通常設(shè)在生產(chǎn)廠房的入口附近。更衣室的設(shè)計(jì)設(shè)施應(yīng)合理，能夠使人員進(jìn)入并保持清潔的狀態(tài)。更衣區(qū)的潔凈度應(yīng)和進(jìn)入的潔凈區(qū)一致。更衣室應(yīng)設(shè)有高效過濾器，以保證連續(xù)的清潔空氣迅速移走人體產(chǎn)生的污染物以及清洗后的潔凈服上可能的微粒。,76,時(shí)刻謹(jǐn)記,為避免更多的皮屑脫落，必須摘去所有的首飾和手表。有些帶有珠寶或花樣的戒指可能會(huì)損壞無菌手套而造成污染。在進(jìn)入潔凈室前，必

55、須認(rèn)真清洗從指尖到肘部的上臂。雙手必須烘干潔凈服在使用之前，必須仔細(xì)檢查是否有破損處以免造成污染。一定要選擇尺寸適合的潔凈服。必須正確佩戴面罩以防口鼻中的污染物散落到潔凈室中穿潔凈服時(shí)的關(guān)鍵一點(diǎn)是絕對(duì)不能讓潔凈服觸碰地面穿好潔凈服后要仔細(xì)檢查，是否穿著正確，是否有未包裹住的部位。穿好潔凈服后，雙手不允許觸碰服裝，除非必須用雙手調(diào)整服裝。 佩戴無菌手套時(shí)，裸手任何部位不能觸碰手套的外部,76,2. 潔凈服的穿著順序,,Tak

56、e shoes off 脫鞋Remove jewelry 摘掉首飾Remove cosmetics 洗掉化妝品Undress 脫掉外衣Put cover hair on 戴上發(fā)罩Wash hands and face 洗手、洗臉,一更,Dry hands and face 擦干雙手和臉Dress with Plant Uniform 穿

57、上工作服Wear plant shoes 穿上工作鞋Walk-off adhesive shoes mat 在腳墊上擦凈鞋底,一更,Shoes 鞋Jewelry 首飾Cosmetics 化妝品Street Garments 自己的日常服裝,Taking of取下,Put on戴上,,,Cover hair 發(fā)罩Plant Uniform

58、 工作服Plant shoes 工作鞋,,,Undress keeping the hair cover 脫下衣服（發(fā)罩除外）Wash hands and arms 清洗雙手和前臂Dress with C class uniform Put cover hair on Put body garment on C萬級(jí)的潔凈室：穿上潔凈服，戴上發(fā)罩 Throw the g

59、arment package out 把潔凈服的包裝袋扔到廢物桶中。Put the appropriate cover shoes 穿上合適的鞋套。,二更,For the people that go to work to the washing and material preparation room, should use dedicated shoes for these activities在清洗與

60、材料準(zhǔn)備間工作的人員應(yīng)穿著專門的工作鞋。,二更,Plant Uniform 工作服,Taking of脫下,Put on穿上,,,Two pieces uniform 分體式工作服Cover shoes 鞋套,三更,Put cover shoes on 穿上鞋套Inspect clothing in mirror 在鏡子前檢查自己的裝備是否合格Put the gl

61、oves 戴手套Disinfect the gloves 將手套消毒Enter to cleanroom 進(jìn)入潔凈室,,三更,Over dressing with… 穿上,,Hood 頭套Face mask 面罩Coverall 連體潔凈服Boot 潔凈靴Gloves 手套,三. 潔凈服的清潔衛(wèi)生,清洗周期一般生產(chǎn)區(qū)工

62、作服至少每周洗2次。C萬級(jí)和D萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)工作服，每1～2天洗一次。A級(jí)級(jí)B萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)工作服，每班換洗。洗滌和滅菌（1）不同潔凈級(jí)別的工作服應(yīng)分別洗滌，干燥和包裝應(yīng)在潔凈環(huán)境下進(jìn)行。（2）干燥后需滅菌的服裝，逐件裝入滅菌袋，集中滅菌。滅菌后存放時(shí)間應(yīng)有規(guī)定。,3.6 生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)操作前清場 （設(shè)備、工作場所無與本批操作無關(guān)產(chǎn)品，核對(duì)物料或產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)、標(biāo)示等，確保正確且符合要求）中間控制和必要

63、的環(huán)境監(jiān)測 （予以記錄）后清場 （ 操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、負(fù)責(zé)人及復(fù)核人）,85,3.6 生產(chǎn)過程管理,包裝操作前清場檢查項(xiàng)目（略）降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)中間控制后清場包裝外觀、包裝是否完整、產(chǎn)品和包裝材料是否正確、打印信息是否正確、在線監(jiān)控裝置的功能是否正常后清場檢查項(xiàng)目（略）物料平衡，待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有差異，應(yīng)調(diào)查，未得出

64、結(jié)論前，不得放行成品。不合格品或已打印未使用，應(yīng)計(jì)數(shù)銷毀，并記錄。,86,第四章 物料與產(chǎn)品,4.1 概念4.2 管理4.3包裝材料4.4 包裝材料4.5 成品4.6 其他,87,,4.1 概念,物料：指原料、輔料和包裝材料等原料：原輔料：除包裝材料以外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料中間產(chǎn)品：指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品,88,4.2 管理,一、物料的重要性二、藥用物料的標(biāo)準(zhǔn)三

65、、物料管理原則四、物料管理方法,89,一、物料的重要性,藥品是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，藥品質(zhì)量自然也是在生產(chǎn)過程中形成的。為取保藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，必須對(duì)原料進(jìn)廠到成品銷售的全過程中各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的管理和控制。原料輔料是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，是藥品生產(chǎn)的第一關(guān)，其質(zhì)量狀況將會(huì)直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。必須對(duì)原料進(jìn)廠到成品銷售的全過程中各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的管理和控制。,90,二、藥用物料的標(biāo)準(zhǔn),中華人民共和國藥典SFDA頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)生物制品

66、規(guī)程進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料需獲得《藥用輔料注冊(cè)證》或《進(jìn)口藥用輔料注冊(cè)證》國家《藥品包裝用材料管理辦法》。,三、物料管理原則 （詳見102-109）,102.藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（SPS）103.建立物料的操作規(guī)程，(接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò))104 物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購,四、物料的管理,1.采

67、購物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。（供應(yīng)商評(píng)估）藥品生產(chǎn)所用的物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，并按規(guī)定入庫。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照企業(yè)制定的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采購，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于法定標(biāo)準(zhǔn)。,93,1.采夠,A 廠家選擇應(yīng)具有《藥品生產(chǎn)許可證》，《藥品包裝材料容器生產(chǎn)許可證》《藥用輔料注冊(cè)證》物料部門應(yīng)協(xié)同質(zhì)量管理部門對(duì)供貨單位進(jìn)行質(zhì)量審核。選擇廠家時(shí)應(yīng)考慮幾個(gè)方面：供貨方的

68、生產(chǎn)資格、產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量保證體系、生產(chǎn)能力、產(chǎn)品包裝、市場信譽(yù)等?？疾旆椒ǎ菏紫葘徍斯?yīng)廠商提供的有關(guān)資料；實(shí)地考察；抽驗(yàn)；確定批準(zhǔn)供應(yīng)商。B．供貨單位的管理 供應(yīng)商管理流程.doc建立供應(yīng)商檔案。供應(yīng)商一經(jīng)選定，應(yīng)盡可能減少變更，需要變更時(shí)，需經(jīng)質(zhì)量管理部門審計(jì)批準(zhǔn)。要經(jīng)常了解供應(yīng)商所供物料的質(zhì)量情況，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時(shí)采取措施。,94,2.倉儲(chǔ)管理,倉儲(chǔ)管理的核心是保證物料的質(zhì)量不發(fā)生變化，不發(fā)生差錯(cuò)，賬、物、卡三相符 。

69、整個(gè)過程包括物料的驗(yàn)收、登記、入庫、待驗(yàn)與狀態(tài)的變換、儲(chǔ)存、按生產(chǎn)配料單（指令）備料發(fā)放。倉儲(chǔ)區(qū)得原輔料應(yīng)該有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，至少表明一下內(nèi)容（1）制定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼（2）企業(yè)接收時(shí)設(shè)定的批號(hào)（3）物料質(zhì)量狀態(tài)（待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）（4）有效期或復(fù)驗(yàn)期A 物料狀態(tài)標(biāo)志：待驗(yàn)、合格、不合格物料的貨物要嚴(yán)格分開， 一般用黃色、綠色、紅色標(biāo)明。B．物料接收 ： 一般按以下程序辦理：驗(yàn)收：核對(duì)標(biāo)簽及