藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點與要求趙

1、藥學(xué)研究核查要點,依據(jù)：《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)法規(guī)和規(guī)定核心：確認(rèn)申報資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性分類：常規(guī)核查和有因核查 有因核查的三種情形 1、審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題 2、藥品注冊的相關(guān)舉報 3、藥監(jiān)部門認(rèn)為需要進行核查的其他情形核查的重點： ? 是否進行了申報資料所述的研制或試制工作

2、? 研制或試制結(jié)果與申報資料是否一致 ? 申報資料是否存在真實性問題,藥學(xué)研究核查要點,核查的方式： 圍繞進行藥學(xué)研究的物流線和數(shù)據(jù)線進行以下工作： ? 實地確認(rèn)：涉及的主要設(shè)備、原料藥（藥材）、試制場所、委托研究或者檢測的項目及承擔(dān)的機構(gòu) ? 原始記錄審查：原料藥（藥材）的購進、試驗過程數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容： 1、處方與工藝研究 2、樣品試制 3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗

3、 4、委托研究,1、處方與工藝研究,處方與制備工藝研究的一個重要環(huán)節(jié)，中藥工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對方劑中藥物進行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進行劑型選擇，工藝路線設(shè)計、工藝技術(shù)條件篩選和中試研究等系列研究，并對研究資料進行整理和總結(jié)，使研制的新藥達到安全、有效、可控和穩(wěn)定。制備的工藝應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究的水平。 －－－摘自《中藥新藥研究的技術(shù)要

4、求》,1、處方與工藝研究,劑型選擇提取工藝研究 1、藥材的鑒定與前處理 2、提取工藝路線的設(shè)計 3、提取技術(shù)工藝條件的研究分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 1、分離與純化工藝研究 2、濃縮與干燥工藝研究制劑成型性研究 1、制劑處方設(shè)計 2、制劑成型工藝研究中試研究 研究資料的整理,1、處方與工藝研究,1.1 研制人員是否從事過該項工作，并與申報資料記載的一致

5、 通過與申報資料簽名的研制人員的交流獲取信息 根據(jù)實驗記錄簽名、儀器使用簽名等信息1.2 處方與工藝研究是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器 場所－如研究所或企業(yè)的研發(fā)部門有無相應(yīng)的試驗室： 設(shè)備－處方篩選需要的設(shè)備，如固體制劑混料設(shè)備，壓片機小型灌裝機等；凍干制劑的小型凍干機；水針的滅菌設(shè)備；制備型色譜裝置等 儀器－固體口服制劑在考核不同配方的體外釋放特性需用的溶

6、出度儀相應(yīng)檢測用的UV、HPLC等；靜脈注射劑考核不溶性微粒用微粒儀,1、處方與工藝研究,通過查看原始記錄、儀器設(shè)備的使用記錄，對于同時進行多品種研制的單位，其設(shè)備與檢測儀器是否有在同一時間重疊使用的情況，人員是否同一時間出現(xiàn)在多個品種的試驗中（注意有檢驗人員交叉試驗情況） 如果儀器很新，核查設(shè)備與儀器的購入、調(diào)試與研制時間是否有出入。,1、處方與工藝研究,1.3 處方與工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工

7、藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。 ○ 處方與工藝研究的紀(jì)錄：有無、齊全與否 如申報資料中設(shè)定三因素二水平選擇正交試驗篩選工藝條件，按照正交表應(yīng)做9個試驗，其試驗步驟必須與正交表一致，否則，其試驗數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，試驗結(jié)果不可信。 ○記錄的原始性、真實性 筆體、顏色、壓痕等，試驗結(jié)果檢測用儀器有無記載 ○工藝確定的時間與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究時間的關(guān)系

8、 試驗起止時間是否符合邏輯關(guān)系等,2、樣品試制,2.1 樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申報生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進行。中試研究－是對實驗室工藝合理性研究的驗證與完善，是保證制劑（制法）達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品

9、。 中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的10倍以上。中試過程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備、及其性能，加強制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝，提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半成品量、質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率等，提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、微生物限度檢查和含量測定結(jié)果。,2、樣品試制,批臨床樣品的試制－研究單位在符合GMP要求的中試車間，樣品不在申報單位進行，應(yīng)予以說明，被委托單位應(yīng)具備相應(yīng)的條件。批生產(chǎn)樣品

10、的試制－是否有試制該品種的設(shè)備，根據(jù)申報的工藝規(guī)程，核查生產(chǎn)線各個環(huán)節(jié)主要設(shè)備是否具備，實際生產(chǎn)規(guī)模是否與申報資料一致 同時生產(chǎn)多品種的企業(yè)，其設(shè)備購入、調(diào)試與試制時間關(guān)系是否合理,2、樣品試制,2.2 樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。 直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準(zhǔn)文好的原料藥，需提供下列文件：

11、a、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營業(yè)執(zhí)照 b、原料藥的批準(zhǔn)證明文件：如《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、同意換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號文件等 c、原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及出廠檢驗報告 d、購貨發(fā)票原料藥如屬贈送的，應(yīng)提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明 e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件,2、樣品試制,申請人向原料藥經(jīng)銷單位購買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復(fù)印件，并應(yīng)注意有無對銷

12、售對象的特別限制。使用進口原料藥的，應(yīng)提供以下文件 a、進口原料供貨商合法登記證明文件：營業(yè)執(zhí)照和《藥品經(jīng)營許可證》復(fù)印件。 b、《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復(fù)印件 c、口岸藥檢所的進口檢驗報告書復(fù)印件，證號應(yīng)一致 d、購貨發(fā)票復(fù)印件：日期、數(shù)量與試制量不能出現(xiàn)矛盾 e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件 f、報驗單位與進口原料藥供貨商不一致的，還需提供進口報驗單位與進口原料藥供貨商之間的供貨協(xié)議

13、復(fù)印件。使用屬批準(zhǔn)文號管理的輔料、藥材和提取物參照上述規(guī)定,2、樣品試制,2.3 原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。 原料－樣品－實驗 原料購入量與投料量的關(guān)系 投入與產(chǎn)出的關(guān)系、即物料是否平衡2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。,2、樣品試制,2.5 樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品

14、制備記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等。 原始批生產(chǎn)紀(jì)錄 －時間、內(nèi)容 時間－相應(yīng)空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)記錄 制藥用水系統(tǒng)記錄 大型設(shè)備的使用記錄 如制劑使用的壓片機、膠囊灌裝機、凍干機等 原料的設(shè)備更多如合成反應(yīng)裝置，發(fā)酵罐、純化柱處理等 時間順序合理性：如制劑投料－制劑過程－清場－包裝,2、樣品試制,內(nèi)容：制藥用

15、水－電導(dǎo)、PH等或水檢驗記錄，多點記錄；物料平衡；過程中檢驗如片重、裝置；相應(yīng)的消耗如輔料、囊殼、安甁、西林瓶、膠囊、鋁塑包裝等,2、樣品試制,2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。 樣品試制量是否能滿足臨床前、后研究用、質(zhì)量研究、樣品檢驗（生產(chǎn)過程中的檢驗和終產(chǎn)品檢驗）和穩(wěn)定性試驗要求2.7 尚在進行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。2.8 申報生產(chǎn)所

16、需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝對應(yīng)。,4、委托研究,其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作是否有委托證明材料，委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料一致，被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件，必要時，可對被委托機構(gòu)進行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。,藥品注冊研制現(xiàn)場核查判定原則,1.研制情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料一致的，核查