難治性疼痛處理原則

1、申文 主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科副主任徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院疼痛診療學(xué)教研室主任兼任江蘇省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會副主任委員江蘇省中西醫(yī)結(jié)合疼痛專業(yè)委員會副主任委員中國醫(yī)師協(xié)會疼痛分會委員中國研究型醫(yī)院麻醉學(xué)分會委員中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會女醫(yī)師協(xié)會常委中國中西醫(yī)結(jié)合疼痛專業(yè)委員會委員 中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會疼痛學(xué)組委員、《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》通訊編委。江蘇省“ 333高層次人才培養(yǎng)工程”第三層次培養(yǎng)對象。

2、先后承擔國家自然科學(xué)基金、江蘇省高校自然基金、江蘇省科技廳社會發(fā)展項目等科研項目，共發(fā)表論文四十余篇，其中SCI收錄5篇。獲江蘇省科技進步一等獎一項（2010年），江蘇省科技進步二等獎一項（2010年），江蘇省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進二等獎一項（2011年）。多年來從事疼痛診療的臨床、科研及教學(xué)工作，主要研究方向為癌性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛的臨床與基礎(chǔ)研究。,江蘇省癌痛規(guī)范化治療病房創(chuàng)建培訓(xùn)材料,難治性疼痛處理原則,徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 申文,1

3、1,難治性癌痛的定義,倫敦St.Christopher Hospice根據(jù)疼痛的緩解程度將疼痛分為兩大類：,? 一般性癌痛（80-85%）? 難治性癌痛 （10-20%）,難治性癌痛又稱頑固性疼痛：,一般是指應(yīng)用常規(guī)的三階梯止痛治療，療效達不到中度緩解以上的癌痛，是棘手和多學(xué)科醫(yī)生努力解決的臨床問題,12,難治性癌痛常見原因,阿片類藥物耐受性疼痛,1．神經(jīng)病理性疼痛(某些)2．肌痙攣痛半耐受性疼痛,3．耐受（藥）性4

4、．爆發(fā)性痛,5. 活動與負重、顱內(nèi)高壓、腸梗阻等,假耐受性疼痛,6.軀體化,7.社會性疼痛8.精神性疼痛,,,難治性癌痛需要多學(xué)科干預(yù),??????????,多方面的評估藥物治療? 非阿片類藥物? 阿片類藥物? 非典型鎮(zhèn)痛藥/復(fù)方鎮(zhèn)痛藥/輔助藥物介入鎮(zhèn)痛外科手術(shù)化療放療心理治療物理治療生活方式和營養(yǎng)姑息護理,基于藥物治療基礎(chǔ)上的多學(xué)科治療,,,神經(jīng)病理性疼

5、痛,,,,神經(jīng)病理性疼痛定義,2008 NeuPSIG 同意對定義進行重新修訂，2011 IASP 重新定義,?Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system,?由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛,1. 崔檬,王玉梅.山西醫(yī)藥雜志.2012,41(2):149-150,1994 IASP,? Pain

6、 initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the,nervous system,? 由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁?? 惡性腫瘤患者的神經(jīng)病理性疼痛被稱為癌性神經(jīng)病理性疼痛1,,,美國神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué),疾病糖尿病周圍神經(jīng)病皰疹后神經(jīng)痛癌性疼痛脊髓損傷灼性神經(jīng)痛和反射交感性營養(yǎng)不良

7、多發(fā)性硬化幻肢痛卒中后疼痛HIV相關(guān)性疼痛三叉神經(jīng)痛腰背痛總數(shù)（不包含腰背痛）總數(shù)（包含腰背痛）,患病人數(shù)/100,00060050020012010050503015152,1001,6803,780,Managing Neuropathic Pain. J Am Osteop

8、ath Assoc. 2007 Nov;107(10 Suppl 6):E.,,神經(jīng)病理性疼痛病因,Mark J. Lema,et al.The Oncologist 2010,15:3-8.,神經(jīng)病理性疼痛：難治性癌痛的主要原因,侵潤神經(jīng)組織直接引起疼痛,壓迫神經(jīng)組織引起神經(jīng)內(nèi)部缺血侵潤交感神經(jīng)：,內(nèi)臟神經(jīng)痛,血管痙攣，肢體缺血疼痛,治療性神經(jīng)損傷：,腫瘤切除術(shù)后神經(jīng)損傷性疼痛,放射性神經(jīng)炎癥性疼痛化療藥物性神經(jīng)痛,

9、神經(jīng)病理性疼痛的病理生理機制,神經(jīng)病理性疼痛的機制復(fù)雜，近年來，通過大量的研究得出一個重要結(jié)論：包括神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的慢性疼痛是由外周敏化和中樞敏化引起的,大多數(shù)神經(jīng)病理性疾病的狀態(tài)與一個以上的疼痛發(fā)生機制有關(guān)不同的疾病狀態(tài)可以由不相同的機制引起相同的神經(jīng)病理痛癥狀,高崇榮,等.神經(jīng)病理性疼痛學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,神經(jīng)病理性疼痛的機制：外周敏化,損傷神經(jīng)異位放電,第二信使和K+、Na+、Cl-、Ca2+等相關(guān)通道改變,

10、受損初級神經(jīng)末梢出芽，尤其是交感神經(jīng)軸突長入背根神經(jīng)節(jié)炎性介質(zhì)對傷害感受器的致敏,中樞敏化（脊髓背角神經(jīng)元敏化）,中樞敏化：脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應(yīng)增強等病理改變，從而放大疼痛信號的傳遞。中樞敏化是傷害性刺激的輸入提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛傳遞神經(jīng)元的反應(yīng), 如損傷區(qū)域以外的刺激也可誘發(fā)脊髓背角疼痛反應(yīng)增強。,

11、Anita Holdcroft,Sian Jaggar.Core Topics in Pain.Cambridge University Press,2005,原發(fā)性痛覺過敏與繼發(fā)性痛覺過敏,原發(fā)性痛覺過敏表現(xiàn)為對來自損傷區(qū)域的刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應(yīng), 是外周敏化引起,繼發(fā)性痛覺過敏表現(xiàn)為對損傷區(qū)域外的刺激也能產(chǎn)生加重的疼痛反應(yīng), 是中樞敏化所致,Anita Holdcroft,Sian Jaggar.Core Top

12、ics in Pain.Cambridge University Press,2005,神經(jīng)病理性疼痛的病理生理機制,外周敏化和中樞敏化在神經(jīng)病理性疼痛的形成和維持中發(fā)揮重要作用，二者常相伴存在。,單純外周敏化并不一定導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生， 而中樞敏化則是其形成的必要條件。,神經(jīng)病理性疼痛的基本特征,病理學(xué)有已知的感覺神經(jīng)損傷，疼痛出現(xiàn)于感覺神經(jīng)病灶破壞的區(qū)域，但也有自發(fā)性疼痛疼痛的性質(zhì)表現(xiàn)為燒灼痛，放射痛，刺痛，電擊樣痛。

13、常伴有感覺或運動缺失，交感神經(jīng)活動異常異常疼痛疼痛高敏創(chuàng)傷愈合，疼痛可能依然存在,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床表現(xiàn)（國內(nèi)研究）,? 自發(fā)痛,? 痛覺超敏,? 痛覺過敏,? 疼痛性質(zhì),? 感覺異常,患者疼痛性質(zhì)不全相同，以牽扯樣痛、電擊樣痛、針刺樣痛、撕裂樣痛、燒灼樣痛、重壓性痛、膨脹樣痛及麻木樣痛較多見,感覺異常、感覺遲鈍、瘙癢感或其他

14、一些不適的感覺,神經(jīng)病理性疼痛診療專家組.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2013,19(12):705-710,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床表現(xiàn)（國外研究）,? 急性加重的背景疼痛峰值一天幾次,? 自發(fā)的? 觸發(fā)的,? 痛覺過敏,? 痛性周圍神經(jīng)病變,Fallon MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111,? 慢性疼痛,疼痛性質(zhì),,神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療現(xiàn)狀,

15、目前沒有肯定公認一致的治療藥物,目前被批準使用的藥物有限，且很多都是適應(yīng)證外應(yīng)用,單一藥物常常效果不好，而多種治療結(jié)合更為有效,大部分神經(jīng)病理性疼痛患者未得到充分有效的藥物治療,現(xiàn)狀,1.舒海華.神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療.實用疼痛學(xué)雜志.2011,7(2 ):127-133,2012 EAPC癌痛的阿片類藥物治療指南,強級別推薦：當阿片類藥物治療不能完全控制癌性神經(jīng)病理性疼痛時，應(yīng)考慮聯(lián)合阿米替林或加巴噴丁治療。聯(lián)合治療易增加中

16、樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但可以通過藥物的緩慢滴定來控制,,,2012年ESMO癌痛指南,非阿片+/-強阿片+/-阿米替林25-75 mg/天 或 加巴噴丁 300-3600mg/天骨轉(zhuǎn)移致神經(jīng)病理性疼痛：放療,,NCCN成人癌痛指南推薦,抗抑郁藥和抗驚厥藥作為輔助鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合阿片類藥物用于治療神經(jīng)病理性疼痛,,國內(nèi)專家對NCCN成人癌痛指南解讀,于世英.從NCCN癌痛指南更新看癌痛管理新思路.中國醫(yī)學(xué)論壇報, 2013.05.1

17、6,B07腫瘤,,,,,,,,,,,,,,癌性神經(jīng)病理性疼痛管理原則,癌痛評估相信患者主訴，明確病因、綜合征、病理生理和獲得可能導(dǎo)致疾病負,疼痛可能與原發(fā)病相關(guān)如果可行、合理，與治療目標一致的話，改變治療（通常是放療）,癌痛治療首選對癥治療以阿片類藥物為基礎(chǔ)的藥物治療,加用輔助鎮(zhèn)痛藥需平衡獲益與風(fēng)險,擔的其他細節(jié)Fall

18、on MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111,治療總原則,病因診斷是治療的基本功,藥物治療是基礎(chǔ),微創(chuàng)治療是治療的重要措施,做好患者健康教育,高崇榮,等.神經(jīng)病理性疼痛學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,,,,,阿片類藥物,,,,,,抗驚厥藥,,,抗抑郁藥,,,,,,,,,,,,藥物治療,輔助鎮(zhèn)痛藥,癌性神經(jīng)病理性疼痛藥物治療,局部利多卡因N-甲基天冬氨酸抑制劑辣椒素

19、皮質(zhì)激素,?癲癇樣、閃電樣、刀割樣劇痛：最嚴重的疼痛如典型的三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛等。鈉通道阻滯劑卡馬西平是抑制外周神經(jīng)沖動的最有效藥物，也可選用起效較快的鈣離子通道阻滯劑普瑞巴林1?卡馬西平：根據(jù)耐受性低劑量起始，300-1000 mg/d，其副作用是劑量依賴性的，需注意藥物相互作用2,1.2.,高崇榮.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2014,20(3):129-132Zakrzewska,

20、et al.Postgrad Med J.2011;87(1028):410-416,針對疼痛的不同性質(zhì)選擇輔助鎮(zhèn)痛藥,針刺樣痛、燒灼樣痛、觸誘發(fā)痛：臨床上選用鈣離子通道阻滯劑如普瑞巴林、加巴噴丁或阿片類鎮(zhèn)痛劑有較好鎮(zhèn)痛效果。但治療需一段較長時間，主張使用控釋劑型1? 普瑞巴林：起始劑量為50mg 每天3次，增加到100mg 每天3次。對于老年人或腎功能不全的患者劑量需減少。普瑞巴林比加巴噴丁更易于通過

21、胃腸道吸收。滴定至有效鎮(zhèn)痛劑量僅需要2或3步，而加巴噴丁則需要更多的步驟2? 加巴噴?。浩鹗紕┝繛槊客?00-300mg，增加到每天900-3,600mg，分為兩次或三次使用。每隔三天劑量增加50-100%。對于老年人、身體虛弱或者腎功能不全的患者增量要緩慢2? 阿片類鎮(zhèn)痛藥：滴定,1.,高崇榮.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2014,20(3):129-132,2. NCCN Clinical Practice

22、 Guidelines for Palliative Care (Version 2.2014),針對疼痛的不同性質(zhì)選擇輔助鎮(zhèn)痛藥,伴有廣泛性焦慮障礙的患者，普瑞巴林可能作為一線選擇1（150–600 mg/d）伴有抑郁的患者，需加用抗抑郁藥物2,3? 三環(huán)類抗抑郁藥物（比如：阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、去甲丙咪嗪）? 小劑量起始，如果患者耐受良好，每隔3-5天增加一次劑量（比如，去甲替林和去甲丙咪嗪

23、的起始劑量為每晚10-25mg，增加到每晚50-150mg。叔胺（如阿米替林、丙咪嗪）藥效雖顯著，但仲胺（如去甲阿米替林、去甲丙咪嗪）的耐受性更好一些。注意抗膽堿藥物的不良作用，比如鎮(zhèn)靜、口干、尿潴留也有可能發(fā)生在阿米替林這些藥物上。,1.,Frampton JE,et al.CNS Drugs 2006,20:685-693,2. Fallon MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111,3.

24、 NCCN Clinical Practice Guidelines for Palliative Care (Version 2.2014),針對疼痛的不同性質(zhì)選擇輔助鎮(zhèn)痛藥,針對疼痛的不同性質(zhì)選擇輔助鎮(zhèn)痛藥,化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變,? 2014年，ASCO 發(fā)布針對化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病的新指南。專家的共識是目前不存在可供推薦的預(yù)防方案，需要進行進一步的研究。針對 CIPN 治療支持證據(jù)最強的藥物是度洛西?。ㄖ?/p>

25、度推薦）1,? 度洛西丁，起始劑量：20-30mg/d，60-120mg/d是有效的2,1. Hershman DL,et al.J Clin Oncol. 2014,32(18):1941-67.2. Esin E，et al. Onco Targets Ther. 2014,17(7):599-618,針對病程的不同階段用藥,創(chuàng)傷急性期，可選用一些NSAIDs藥物,如帶狀皰疹、椎間盤突出、神經(jīng)挫傷等

26、NP急性期，消炎消腫是最有力的鎮(zhèn)痛措施之一,慢性期，治療后疼痛逐漸緩解，但在損傷神經(jīng)支配的區(qū)域遺留下一些很不舒適的感覺。此類患者往往合并有抑郁癥，可用鈣離子通道阻滯劑普瑞巴林聯(lián)合精神類藥物，或加用神經(jīng)反饋性調(diào)控療法，幫助患者加快渡過神經(jīng)修復(fù)期的功能紊亂,高崇榮.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2014,20(3):129-132,,,,,,,,,,,,,,,非藥物治療,非藥物治療,神經(jīng)調(diào)控技術(shù),放射治療,微創(chuàng)治療,物理治療,,,癌性骨痛,各種腫

27、瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,,,,急性疼痛機制較為簡單，受損組織愈合后疼痛緩解,炎性疼痛(傷害感受性疼痛）：起始因素為組織損傷導(dǎo)致的化學(xué)遞質(zhì)的異常,神經(jīng)病理性疼痛：神經(jīng)纖維的受損，離子通道的異常，特點為異常電活動,疼痛分類與機制,癌性骨痛主要機制,?涉及到炎癥、神經(jīng)病理因素，伴有骨結(jié)構(gòu)、神經(jīng)系統(tǒng)的特異性改變,?外周的神經(jīng)纖維的增生及重構(gòu)、脊髓神經(jīng)元代謝及結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)元興奮性異常、高級中樞的下行調(diào)控異?？赡軈⑴c骨痛相關(guān)的， 痛覺

28、過敏、痛覺異常、爆發(fā)痛的形成。,骨轉(zhuǎn)移疼痛可能是區(qū)別于其他疼痛類型的特殊疼痛,,骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療,癌性骨痛是最為復(fù)雜的疼痛綜合癥,包括穩(wěn)定的基礎(chǔ)性疼痛（表現(xiàn)為鈍痛）和自發(fā)性的爆發(fā)痛和與運動相關(guān)的事件性疼痛治療策略消除腫瘤增殖：放療被認為是治療局限病灶骨轉(zhuǎn)移疼痛標準的治療方法, 有效率50%-90%, 完全有效率10%-50%；減少腫瘤導(dǎo)致的骨缺失（雙膦酸鹽）通過外科手術(shù)或介入治療技術(shù)穩(wěn)定骨結(jié)構(gòu)； 給予強效治療疼痛藥物：

29、阿片類藥物是治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的基本藥物，特別是對于穩(wěn)定的基礎(chǔ)性疼痛。王昆.骨轉(zhuǎn)移癌痛的機制和治療.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 17(12): 706-710.,,,,,,NCCN 成人癌痛指南：無腫瘤急癥骨痛的管理原則,PAIN-3：,通常，應(yīng)依據(jù)Pain-3進行阿片類藥物治療,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Adult Cancer Pain. Versio

30、n 1.2014: PAIN-D.,不同疼痛程度，強調(diào)阿片藥物的恰當使用；體現(xiàn)了阿片類藥物在癌痛治療中的關(guān)鍵性作用。,,,2014 NCCN 成人癌痛指南：無腫瘤急癥骨痛的管理原則,以下措施旨在進行補充管理,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Adult Cancer Pain. Version 1.2014: PAIN-D.,? 無腫瘤急癥骨痛：,?1.

31、考慮NSAIDs滴定至有效鎮(zhèn)痛；,?2.考慮給予骨改良劑（如雙磷酸鹽、地諾塞麥）,?3.彌散性骨痛：考慮內(nèi)分泌治療或化療，糖皮質(zhì),激素，和/或系統(tǒng)給予放射性同位素治療；,?4.局部骨痛：考慮局部放療，神經(jīng)阻滯（如肋骨,痛），椎體成形術(shù)，或射頻消融術(shù)；,?5.考慮理療；,?6.如果可能，考慮穩(wěn)定骨結(jié)構(gòu)的咨詢；?7.考慮咨詢疼痛?？七M行介入治療。,,,骨痛：強調(diào)應(yīng)常規(guī)考慮鎮(zhèn)痛藥物的合理使用,2012 ESMO 癌痛管理指南：骨轉(zhuǎn)移疼

32、痛治療,骨痛,骨痛治療應(yīng)通常考慮鎮(zhèn)痛藥物的使用(Algorithm1)。此外，放射治療、放射性同位素治療以及靶向治療可與鎮(zhèn)痛藥物協(xié)同使用進行骨痛的、管理(Algorithm2) 。,C. I. Ripamonti, et.al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 2012, 23 (Supplement 7

33、): vii146.,骨轉(zhuǎn)移治療——惡性骨轉(zhuǎn)移臨床診治中國專家共識（2014）,遵循WHO癌癥鎮(zhèn)痛原則（推薦級別A)雙磷酸鹽治療（推薦級別A)姑息性放射治療（緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛最有效的方法）核素治療（可選擇作為PS狀況較好，轉(zhuǎn)移廣泛但負荷不重的患者）手術(shù)(對于避免病理性骨折有重要作用）,,癌性骨痛,根據(jù)國內(nèi)文獻信息以及NCCN成人癌痛指南和ESMO癌痛管理指南，認為骨轉(zhuǎn)移癌痛：,? 是一種復(fù)雜的癌痛綜合癥,? 應(yīng)根據(jù)患者情況恰