臨床腫瘤學概述

1、邵陽市中心醫(yī)院腫瘤中心 陳勇,腫瘤學,第一部分臨床腫瘤學的發(fā)展現(xiàn)況,一.腫瘤發(fā)病率增加,1.環(huán)境：空氣和水的污染、吸煙、不良生活習慣2.其它疾病死亡率下降3.平均壽命延長4.現(xiàn)代化診斷方法5.重視,二.常見腫瘤的發(fā)生情況及動態(tài)變化,1.世界● 每年新發(fā)生癌癥病約1000萬人，死亡600-700萬人● 居民死亡原因：第一位　發(fā)達國家(22.3%) 第二位　發(fā)展中國家(9.5%)● 前7位

2、癌癥為：肺癌、胃癌、乳腺癌、大腸癌、 肝癌、子宮頸癌和食管癌,2.中國▲ 居民死亡原因變化很大50年代　呼吸系統(tǒng)疾病、急性傳染病、肺結核70年代　腦血管病、心臟病、癌癥90年后　癌癥、腦血管病和呼吸系病▲ 常見腫瘤變化也很大明顯增加：肺癌、大腸癌和乳腺癌明顯減少：胃癌、子宮頸癌和食管癌▲ 死亡原因：城市　136/10萬人口（第一位）農(nóng)村　108/

3、10萬人口（第二位）,三.腫瘤發(fā)生的原因,* 吸煙 * 營養(yǎng)因素* 放射線和紫外線 * 微量元素* 化學致癌物 * 內(nèi)分泌失調(diào)* 微生物感染 * 免疫抑制* 慢性疾病 * 遺傳因素,基因的異常包括：1. 抑癌基因丟失：p53、p16、Rb等2. 原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、bcl-2、kit等,四.腫瘤的形成和發(fā)展,★ 腫瘤是由機體細胞突變而來的，不是外來的★ 是正

4、常細胞長期在多種內(nèi)、外因素作用下發(fā)生基因調(diào) 控的質(zhì)變，導致過度、無休止增殖的后果★ 內(nèi)因：已證實的有遺傳、營養(yǎng)和內(nèi)分泌失調(diào)、細胞免 疫缺損和長期過度應激反應★ 外因：包括物理性、化學性和生物性等多種因素,五.腫瘤的診斷 定性、定位、分期、分級,定性和定位診斷,1.全身任何部位，除頭發(fā)和指甲以外2.重視臨床癥狀和體征3.影像學檢查4.細胞或組織學5.腫瘤分子標志,分期和分級,1.不斷發(fā)展2.分期和分級與預后明顯相

5、關3.對治療方案的制訂有指導意義4.影像學檢查、腫瘤標志物和病理檢查是重要手段,TNM分類和分期1.臨床分類(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、 N2、N3；Mx、M02.病理學分類(PTNM)：同上但有手術后病理學分類3.組織學分級：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3 （低分化）、G4（未分化）,六.腫瘤的治療,美國NCI(以乳腺癌為例)闡明腫瘤發(fā)展治愈率　 時間　

6、 外科治療　 放射治療　 內(nèi)科治療 1894 乳腺根治術 發(fā)現(xiàn)X線20% 1920 抗生素 250KV 移植性動物腫瘤 1946

7、 支持治療 氮芥治療淋巴瘤 1955 根治手術 治愈絨癌33% 1957 微小轉(zhuǎn)移灶 60Co機

8、 輔助化療 1961 直線加速器 治愈白血病及晚期霍奇金病36% 1970 切除轉(zhuǎn)移瘤 放射增敏 免疫治療

9、 細胞雜交技術 粒子治療 多藥耐藥41% 1980 保守手術 快中子治療 基

10、因工程藥物 過繼性免疫療法 整形手術 應用CT設計 單克隆抗體

11、 劑量強度 ABMT49% 1985 與其它治療方法結

12、合 初次化療、解決耐藥 三維放療 生物化療、針對靶系統(tǒng)

13、 反義核苷酸制劑59% 1990 檢測轉(zhuǎn)移 監(jiān)測治療反應 測定

14、殘余腫瘤69% 2000 分子靶向治療 放免靶向治療 mini-ABMT,,,,第二部分　腫瘤診療新技術和新概念

15、,一.治療模式,手術、放療、化療――傳統(tǒng)模式　　　生物治療（biotherapy）――最新模式微創(chuàng)治療（RFA、氬氦刀、HIFU刀、TACE等）光動力療法(PDT)熱療（體外、體內(nèi)(RFA、HIFU、血透式熱療）中西醫(yī)結合　　　 “模糊”模式,四大模式,補充模式,,,,,二.診斷模式,物理診斷（影像和功能影像） ――定位（半確定）組織細胞學診斷 ――定性

16、（確定）生物學診斷（分子標志和器官功能）――定性和定位,（輔助）,三.腫瘤功能顯像診斷技術,PET 或PET-CT （腫瘤顯像）SPECT（腫瘤顯像、骨顯像）,,,,,,,,,聚能刀治療前后PET檢查,乳腺癌術后肺轉(zhuǎn)移,治療前,治療后,四.適形放療和放射 腫瘤學原則,1.幾個概念* 約70%的腫瘤患者在患瘤某一階段需放療* 放療專家現(xiàn)要熟知醫(yī)學和腫瘤學，又要熟知放射物理 學和放射生物學* 放療屬局部治療，但對全身

17、有重大影響* 放療既可用于根治，也可用姑息,2.放射治療分類外照射（x、γ、電子束）：又稱放療，x刀、賽博刀、 γ刀、質(zhì)子刀、重離子刀等內(nèi)照射（α、β）：核素治療（如89Sr,32P,131I等） 或放免靶向治療（生物導彈）等,3.放射劑量舊單位：rad（拉德）：即每克組織中沉淀100爾格的能量新單位：Gy（Gray，格

18、雷），它相當于1kg組織沉淀1焦爾能量換算：1Gy=100cGy=100rad,4.腫瘤放射生物學▲ 腫瘤有多大？▲ 腫瘤長的有多快？▲ 腫瘤對射線的敏感性如何？▲ 腫瘤對細胞丟失的反應是繁殖加快。,5.實施放療的原則◆ 嚴格掌握適應癥和治療目的（根治或姑息）◆ 嚴格控制劑量和分割（2Gy 5/周 TD 35-70Gy vs超分割）◆ 適當運用手術前后放療、放化、放生、放光聯(lián)合等模 式，酌情使用放療增敏劑（阿米福

19、汀等）◆ 盡可能采用調(diào)強適形放療（CT與模擬定位、治療計劃系統(tǒng)相結合）,五.內(nèi)科腫瘤學原則,1.腫瘤負荷與腫瘤的異質(zhì)性2.聯(lián)合化療3.給藥劑量和途徑4.造血支持5.放化、生物化療、內(nèi)化等綜合治療模式6在較短時間內(nèi)達到CR7.中西醫(yī)結合以西為主是明智的選擇,六.外科腫瘤學原則,1.手術活檢2.穿刺活檢3.活檢標本不是清一色放入福爾馬林固定（電鏡、流式、藥敏等）4.術前定性、分期（分級）是避免失誤的重要環(huán)節(jié)5.術前應做

20、好標志物檢查和體能狀態(tài)估計6.采用適于該分期的癌瘤手術是大多數(shù)腫瘤的有效治療,7.根治手術治療的主要特點是多數(shù)治愈，使未治愈的病 人延長生命8.姑息性手術是為了改善生活質(zhì)量，防治并發(fā)癥9.手術與其它方法的綜合應用可以有效提高療效10.轉(zhuǎn)移病灶并不是手術治愈的禁忌癥11.技術革新使外科手術治療小、準、易,七.腫瘤的預防普查和早期診療,★ 實體瘤外科手術治療是至今為止的首選模式★ 這種模式僅限于早中期患者有治愈可能★ 多

21、種腫瘤分子標志多方法、多次動態(tài)觀測以獲取許多生 物學信息★ 分子標志可協(xié)助診斷，確定治療靶點、療效和復發(fā)監(jiān)測★ 發(fā)現(xiàn)和治療癌前病變★ 改變不良行為習慣,腫瘤分子標志的定義 腫瘤分子標志是由腫瘤組織和細胞產(chǎn)生的異常表達的生物活性物質(zhì)。故臨床上可通過檢測血、尿、胸腹水等體液或腫瘤組織細胞中（細胞膜或胞漿）的腫瘤分子標志作為診療指標（靶標）。,腫瘤分子標志的檢測方法◆ 酶聯(lián)免疫法◆ 免疫發(fā)光法◆ 放免法◆ 生物芯片法

22、◆ 分子病理學方法,腫瘤分子標志的應用* 高危人群篩選* 腫瘤治療選擇* 腫瘤治療療效監(jiān)測* 手術或放化療后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測* 腫瘤組織來源的依據(jù)和腫瘤鑒別診斷* 預后判斷* 尋找生物治療靶點,腫瘤生物治療基本概念和方法,第三部分,腫瘤生物治療（Biotherapy)是應用現(xiàn)代生物技術及其產(chǎn)品進行腫瘤防治的新療法，它通過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制或給予天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對性靶向性很強的物質(zhì)來取得抗腫瘤的效應。,一.

23、腫瘤生物治療的主要內(nèi)容,◆ 體細胞治療與細胞因子治療◆ 腫瘤疫苗與樹突狀細胞◆ 分子靶向治療和放射免疫靶向治療 ◆ 腫瘤的抗血管生成治療◆ 腫瘤的基因治療◆ 生物反應調(diào)節(jié)劑的應用,二.腫瘤生物治療主要進展,1.樹突狀細胞介導腫瘤的生物治療 樹突狀細胞(dendritic cells, DC)是人體內(nèi)最有效的抗原提呈細胞。在機體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用，臨床試驗顯示出DC疫苗在惡性腫瘤治療中的

24、巨大前景。,2.分子靶向治療 腫瘤生物治療另一重大進展是分子靶向治療藥物的成功應用，其中最引人注目的是：Herceptin(赫賽汀)、Rituximab (美羅華)、Avastin(貝伐單抗）、IMC-C225、Glivec(格列衛(wèi)) ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。,,Herceptin有效成分 Trastuzumab通用名 Herceptin劑型：濃縮滴注劑用粉劑和稀釋劑包裝：4

25、40mg/瓶給藥途徑：靜脈滴注,Small Molecule Inhibitors of EGFR Tyrosine Kinase (EGFR-TKIs),Intracellular inhibition of tyrosine autophosphorylation and downstream intracellular signalingCompete with ATP for binding with the intrace

26、llular catalytic domain of TKPharmacore modeling used to design potent and selective EGFR-TKIsExamples: - STI571（Glivec)ZD1839 (Iressa)OSI774 (Tarceva),Glivec，又名Gleevec(STI571)，是瑞士諾華(Novatis)公司推出,FDA于2001年5月批準

27、上市的一種抗白血病新藥。去年2月FDA又批準胃腸惡性基質(zhì)細胞瘤。目前還試用于腦膠質(zhì)瘤、小細胞肺癌等實體瘤的治療，并取得理想療效。,ZD1839（Iressa，易瑞沙），已在日本、美國、中國、歐洲等地上市，主要用于NSCLC、頭頸腫瘤、結直腸癌等的治療,,3.單克隆抗體標記放射性核素的放射免疫治療 隨著針對腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應用，采用核素標記單抗的放射射免疫治療也有了較大的進展。單克隆抗體標記放射性核素的聯(lián)用應用在治療

28、NHL取得了尤其令人矚目的療效。,◆ 較為成熟且已經(jīng)獲得FDA批準用于臨床的核素標記抗 CD20抗體包括：90Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin) （須同時聯(lián)用111In－ibritumomab tiuxetan以幫助顯 像）， 131I-anti-B1 抗體（Bexxar）,三.腫瘤的綜合治療,根據(jù)病人的機體狀況，腫瘤的類型、侵犯范圍（分期）和發(fā)展趨向，合理地、有計劃地綜合應用現(xiàn)有

29、治療理念、方法和技術，以期較大幅度地提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 。,重視病人機體和疾病不排斥任何有效治療方法最終目的（金標準）是較大幅度提高治愈率和生存質(zhì)量特別強調(diào)治療手段的合理性、計劃性和針對性特別強調(diào)分清治療目標的根治性和姑息性特別強調(diào)各種治療方法的有效性和局限性特別強調(diào)手術的創(chuàng)傷性，化療的多藥耐藥性和放療的放射敏感性,★ 傳統(tǒng)方式★ 術前放化療★ 放化療同時進行★ 生物治療在綜合治療中的應用,綜合治療的幾種模

30、式,四. 生 物 化 療,腫瘤綜合治療的新觀念、新模式、新希望,生物化療（Biochemotherapy），顧名思義，是生物治療和化學治療聯(lián)合應用于腫瘤防治的全新綜合治療模式，這種模式以前有人稱之為“免疫化療” 。,化學治療的特點 大多為細胞毒藥物，靶向性不強，故一方面殺 傷腫瘤細胞，另一方面能明顯影響患者造血、 免疫和某些器官(系統(tǒng))的功能 易產(chǎn)生多藥耐藥而失敗 常常需要聯(lián)合用藥或與其他療法同時或序貫應 用，以

31、提高緩解率，減輕毒副反應,生物化療成功范例　NHL CHOP-R　NSCLC AVASTIN+TAX/NVB/CBPCD20陽性B細胞NHL Rituximab+CHOPHER2陽性的乳腺癌 Herceptin+TAX/NVB結直腸癌 Avastin/C225+

32、CPT11,用藥前,Herceptin+NVB(用藥7W后),,,五.腫瘤分子靶向診療基本知識,,何謂腫瘤靶向治療？,器官靶向 NO !細胞靶向 Yes !分子靶向 OK !,（二）基本程序,1. 取材制片,手術活檢穿刺活檢抽取積液鏡下取材,1. 取材制片,免疫組化 福爾馬林固定→蠟塊→白片→染色→讀片F(xiàn)ISH、CISH

33、 原位熒光雜交→蠟塊→白片→鏡下計數(shù)基因突變 無水酒精固定→DNA/RNA提取→測定分析體液脫落細胞 收集→提取→甩片→染色→讀片Southern、 PCR、ELISH 新鮮冰凍→制備→測定分析,1. 取材制片,FISH 原位熒光雜交 (熒光、熒光顯微鏡下) CISH 發(fā)色原位雜交 ( 辣根過氧化酶、光鏡下),,2. 完

34、成組織細胞學檢查及會診3. 盡可能進行針對性分子病理標志檢查,單抗靶向,針對HER2 Herceptin (赫賽汀)針對EGFR IMC-C225 (Erbitux,Cetuximab)針對CD20 Rituxan (美羅華)針對CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)針對CD52 Campath (Alemtuzumab

35、)針對VEGF Avastin (Bevacizumab),放免靶向,Zevalin (90Y / 111In標記的CD20單抗)Bexxar (131I標記的鼠源性抗B1抗體)131I-chTNT (131I腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗),4. 擬定和實施分子靶向治療的方案,完成影像、生化(功能和腫瘤標志物)等背景資料收集選擇靶向藥物和確定整體方案(用量、用法和療程)決定聯(lián)合用藥的方案(聯(lián)合

36、或序貫)方案具體實施和毒副反應觀察處理療效評價和方案調(diào)整,（三）分子病理標志,分子病理標志的分類,治療靶位標志：EGFR、VEGF、 CD20、 HER2/neu、CK19、CD52、CD117、BA46、 CEA、 PSA/PSMA、PDGFR、ER、PR等預后標志：p53、PCNA 、Ki67等參考標志：CD34、IGFR、S100、NSE等,不同腫瘤的分子病理標志,乳腺癌 ER、PR、HER2/neu、EGF

37、R、VEGF、BA46前列腺癌 PSA、PSMA等GIST CD117、Ki67、CD34等淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等鱗癌 K19(cyfra211)、TPA、TPS等胃腸腺癌 EGFR、HER2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR,不同腫瘤的血清分子標志,肝癌 AFP、CEA、TPS、TPA、γ-GT等腸道腫

38、瘤 CEA、CA199、CA244、CA724、TPS等胃癌 MG7-Ag、CEA、CA199、TPS等卵巢癌 CA125、CA153、CEA、AFP、TPS等乳腺癌 CA153、CA125、CEA、TPS等鼻咽癌 EBV-IgA、 EBV-IgM、TPA、TPS、SCCA等胰腺癌 CA199、CA242、CEA、TPS等,,肺癌 SCCA、NSE