不完全川崎病的診斷

1、川崎病的診治幾個問題的新認識,川崎病(Kawasaki disease KD)概念,又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，以免疫系統(tǒng)活化和血管內(nèi)皮系統(tǒng)廣泛損害為特征?；静±砀淖?yōu)槿硇苑翘禺愋匝苎?，主要累及中小動脈，特別是冠狀動脈，部分患兒形成冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄是兒童后天性心臟病常見原因。,發(fā)病機制的新認識,川崎病的發(fā)病機制,1.微生物毒素類超抗原介導機制2.細菌熱休克蛋白65模擬宿主自身抗原致病作用3.T細胞介導的免疫應答機制

2、4.血管內(nèi)皮功能障礙5.血管基質(zhì)的代謝紊亂6.血小板活化7.KD與基因多態(tài)性,,（一）免疫亢進　免疫調(diào)節(jié)異常 單核巨噬細胞、Ｔ、Ｂ淋巴細胞、ＮＫ細胞、血小板等激活，分泌各類細胞因子（ＩＬ、ＴＮＦ、ＩＦＮ）、ＩｇＥ等；,免疫系統(tǒng)紊亂,（二）熱休克蛋白（heat shock protein，HSP） 　人類HSP 與細菌HSP 具有顯著相關(guān)和同源性，尤其是HSP 65具有極強的免疫活性，引起免疫反應，損傷內(nèi)皮細胞及形成血管炎（三）

3、淋巴細胞凋亡延遲　研究發(fā)現(xiàn)Il-6能抑制淋巴細胞P52基因喪失表達，凋亡時間延遲，免疫細胞過度活化,典型川崎病主要癥狀認識要點,典型川崎病的主要癥狀,發(fā)熱皮疹口腔粘膜改變雙眼球結(jié)膜充血肢端改變頸部淋巴結(jié)腫大,發(fā)熱,發(fā)熱多為高熱（ 39-40℃）為稽留熱或弛張熱度熱程持續(xù)5天以上抗生素治療無效不具發(fā)熱表現(xiàn)的KD患兒比例極低，（有0．3％ 無發(fā)熱。）,皮疹,常在發(fā)病后2-3天出現(xiàn)多形性皮疹，面部、軀干部較肢體近端明顯可

4、呈彌漫性紅斑、猩紅熱樣改變、或麻疹樣皮疹，無皰疹及結(jié)痂,皮膚病灶skin lesions,皮疹融合,口腔粘膜改變,口唇干紅、皸裂、出血楊梅舌，口、咽部粘膜彌漫性充血不伴有咽扁桃體滲出性改變或口腔潰瘍,,,雙眼球結(jié)膜充血,1.起病第3-4天出現(xiàn)2.為一過性3.非滲出性或化膿性，無滲出物，無疼痛、畏光表現(xiàn)4.裂隙燈下為輕度急性虹膜睫狀體炎或葡萄膜炎,川崎病面容,肢端改變,急性期手足硬腫，掌、足底潮紅，指趾端紅斑，伴疼痛，在手

5、掌與腕關(guān)節(jié)或足底與踝關(guān)節(jié)之間，可見明顯的分界線；第2周從甲床移行處膜狀蛻皮，蛻皮可擴展到整個手掌或足底，呈“手套”或“襪套”樣，重者指、趾脫落。,,,頸部淋巴結(jié)腫大,多為單側(cè)或一過性非化膿性無痛性不伴紅腫或波動感直徑大于1.5cm,,,心血管表現(xiàn),心臟及冠脈受累多在病程1~6周，小于6個月或大于9歲的患兒更容易出現(xiàn)冠脈損害，冠脈損害多在病程第2~4周，也可見于疾病恢復期冠脈動脈瘤、冠狀動脈狹窄、心肌梗死其他部位動脈病變：腎

6、動脈、腸系膜動脈、髂動脈或腋動脈,,,冠狀動脈瘤,動態(tài)超聲圖,冠狀動脈病變高危因素,1）1歲以內(nèi)男孩2）發(fā)熱持續(xù)2周以上或體溫正常48小時后又發(fā)熱3）心臟改變：奔馬律，心律失常，心臟擴大或心電圖異常。4）ESR增快，達100mm/h，或持續(xù)增快達4周5）血細胞比容 12×109/L，血小板計數(shù)低于2×109/L6）血清白蛋白 80mg/L，TNF－ａ明顯升高。,典型川崎病的診斷,發(fā)熱5 天或以上，具有以下

7、5項中的4項者：雙側(cè)球結(jié)膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端改變(急性期腫脹，恢復期為脫屑)、皮疹、非化膿性頸淋巴結(jié)腫大、可確診為川崎病,如具備除發(fā)熱以外3項表現(xiàn)并證實有冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者，亦可診斷典型KD。須強調(diào)任何KD診斷標準并非特異，一定要除外引起各項臨床表現(xiàn)的其他疾病。應注意，各項臨床表現(xiàn)并非同時出現(xiàn)，應動態(tài)觀察，以助診斷。(各個器官、組織受累數(shù)目、順序 、程度的不同）,日本與美國的典型KD診斷標準,大致相同

8、，有微小差異：日本標準將發(fā)熱與其他5項主要臨床表現(xiàn)整合一起日本標準認為具備6項主要臨床表現(xiàn)中4項，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者亦可診斷典型KD，美國標準則將發(fā)熱單列為必備診斷條件；美國標準則認為如果具備除發(fā)熱以外的4項主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱5天時亦可明確典型KD診斷。,不完全川崎病與不典型川崎病區(qū)別,不完全川崎病的定義,概念：不完全川崎病則是指發(fā)熱5 天以上，其他主要臨床表現(xiàn)僅符合3項或2項，但超聲心動圖證實有冠狀動脈病

9、變。,不完全川崎病定義的要點,不完全KD是指主要癥狀數(shù)目少（皮疹、結(jié)膜充血為主）、癥狀是典型KD發(fā)生率10～36%（國外）、19.4%(國內(nèi)）（6個月以下）嬰兒發(fā)生KD較高（28%）發(fā)生冠狀動脈病變較高（20%）不完全KD患兒接受IVIG治療較晚（10天）實驗室檢查的炎癥指標與典型川崎病是相似,不完全性川崎病的診斷又分兩種情況,(1)如果超聲心動圖顯示冠脈瘤或冠脈中度擴張，可確診為川崎病，給予靜脈免疫球蛋白(ⅣIG)治療；(

10、2)如果冠脈輕度擴張或冠脈壁輝度增強、血管腔形態(tài)異常或左室壁節(jié)段性運動異常(提示局部心肌供血不足)，則擬診為川崎病，同樣給予ⅣIG治療。,不完全性川崎病診斷以冠脈病變作為必要條件，可避免診斷的擴大化，但也造成疾病漏診。在川崎病急性期，冠脈瘤形成及冠脈擴張并不多見。50%以上的川崎病患兒，整個病程中冠脈并沒有顯著的超聲心動圖所顯示的形態(tài)改變。川崎病缺乏具有確診意義的臨床特征和特異性實驗室檢查項目，主要臨床表現(xiàn)也不是在病程的同一時點呈現(xiàn)

11、，不完全性川崎病的早期診斷頗為困難。,不完全川崎病診斷思維,不完全KD早期診斷---臨床特點,(1)不完全性川崎病在<6個月的嬰兒更多見。少數(shù)小嬰兒臨床僅表現(xiàn)為發(fā)熱。對于<6個月、發(fā)熱持續(xù)7天以上，同時有系統(tǒng)組織炎癥的實驗室指標而不能用其他發(fā)熱疾病解釋時，應做超聲心動圖檢查；(2)“易激惹”，即不能安撫的煩躁、哭鬧不安。這種“激惹”現(xiàn)象較其他炎癥性疾病更突出；(3)主要臨床表現(xiàn)的一些特點：頸淋巴結(jié)腫大僅限于胸鎖乳突肌前

12、沿。球結(jié)膜充血時，出現(xiàn)虹膜周圍環(huán)狀無血管區(qū)?？谇火つた筛叨瘸溲币姖?；,不完全KD早期診斷---臨床特點,(4)接種卡介苗部位再現(xiàn)紅斑硬結(jié)；(5)急性期陰囊和(或)腹股溝皮膚潮紅，亞急性期陰囊和(或)腹股溝出現(xiàn)脫皮；(6)尿道口黏膜充血；(7)可有輕度虹膜睫狀體或前葡萄膜炎(裂隙燈下可見前房漂浮細小絮狀物)；(8)病程中出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的心臟雜音、心包積液或充血性心力衰竭；(9)出現(xiàn)其他部位(非冠狀動脈)中型動脈瘤。

13、,陰囊皮膚潮紅,,卡介苗接種部位,,紅腫,,肛周脫皮,川崎病的其它臨床表現(xiàn),消化系統(tǒng)：腹痛、嘔吐、黃疸、膽囊積液或結(jié)石、麻痹性腸梗阻，轉(zhuǎn)氨酶增高；泌尿系統(tǒng)：無菌性膿尿，蛋白尿，腎功能損害呼吸系統(tǒng)：咳嗽、間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎、面癱、驚厥、激惹關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎,不完全KD早期診斷---實驗室特點,(1)C反應蛋白(CRP)顯著增高>30 mg/L；(2)血沉(ESR)顯著增快>40 mm/h；(3)發(fā)

14、病7 天后血小板計數(shù)顯著增多（如超過450×109/L，此為川崎病的典型實驗室特征(4)急性期白細胞計數(shù)增多≥15×109/L，以成熟及未成熟的粒細胞為主；(5)不明原因的貧血；,不完全KD早期診斷---實驗室特點,(6)低白蛋白血癥，≤3O g/L；(7)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；(8)無菌性膿尿，尿WBC計數(shù)≥10/高倍視野。如發(fā)病7 天后，血小板計數(shù)和ESR、CRP均正常的患兒，川崎病的可

15、能性不大。,免疫學及細胞因子檢測,免疫6項：IgG、IgM等免疫球蛋白均可升高、總補體或C3正?；蛏哐♀}蛋白敏感性及特異性較CK-MB高結(jié)合珠蛋白2-1（HP2-1）升高者，臨床表現(xiàn)不典型，80%有冠脈損害,不完全KD早期診斷,首先觀察CRP和ESR變化，如果CRP>30mg/L、ESR>40 mm/h，再加上3項以上的其他實驗室指標符合川崎病特點，即可擬診不完全性川崎病，需做超聲心動圖檢查，并給予IVIG治療。

16、如果其他實驗室指標<3項符合，首先行超聲心動圖檢查。,不完全KD早期診斷,如果實驗室檢查CRP<30 mg/L、ESR<40 mm/h，應臨床密切觀察，每天檢測CRP變化。如果退熱后指趾端出現(xiàn)典型脫皮，臨床即擬診為不完全性川崎病，應行超聲心動圖檢查判斷有無冠脈擴張。如果熱退后無典型指趾端脫皮，則可排除川崎病。,川崎病治療中幾個問題的認識,46,,丙種球蛋白 皮質(zhì)激素 阿斯匹林 其他抗炎藥物、

17、血漿置換 抗凝藥物,KD的治療——阿司匹林,為本病首選藥物，為前列腺素合成抑制劑，具有抗感染、抗血小板作用。日本推薦中等劑量即30～50 mg／(kg·d)，熱退后改為5～10 mg/(kg·d)，直至癥狀消失，血小板恢復正常，療程2個月。有冠狀動脈病變者，需服至冠狀動脈內(nèi)徑恢復在3mm以下。,KD的治療——IVIG,主張早期(發(fā)病7～10 天)靜脈注射，可明顯減少冠狀動脈病變的發(fā)生，其機制主要為阻斷了

18、引起血管損傷的免疫反應，降低血小板凝集功能。國際上推薦使用IVIG單次劑量2 g/kg，10～12 h輸入。國內(nèi)有報告單次劑量1g/kg，也可達到同樣效果。,,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG) 劑量 應用時間,,Rigante D, Valentini P, Rizzo D, et al. Rheumatol Int. 2010. 30(6): 841-6.,單中心回顧性分析1990-2009年KD資料32例KD

19、納入研究，平均年齡 23.8月分兩組口服ASP+IVIG( 400mg/kg×5天組，2g/kg × 1天組)心超取入院時，入院后3天，入院后1周，出院后6-8周，出院6月共5例出現(xiàn)CAL，不同IVIG劑量組間無差別， 年齡<12月組CAL發(fā)生率高 CRP顯著升高組CAL發(fā)生率高單中心小樣本研究表明小嬰兒，高CR

20、P是CAL危險因素，未發(fā)現(xiàn)不同劑量IVIG對CAL發(fā)生率有差異,,Muta H, Ishii M, Yashiro M, et al. 2012. 129(2): e291-7,評估KD發(fā)病10天后IVIG應用的療效從日本第20屆全國KD調(diào)查資料中，選取發(fā)病11-20天初次治療KD，同時選取4-8天初次治療年齡性別匹配的KD作為對照，比較接受再次治療的比率和CAL的發(fā)生率結(jié)果 共有75對納入研究 11-20天組再次

21、治療比例輕度降低12% vs. 16%； 11-20天組CAL發(fā)生率顯著升高27% vs.1% 兩組對降低WBC，NE，CRP作用相同在接受治療前未出現(xiàn)CAL的病人11-20天組CAL發(fā)生率相同8%vs.8%結(jié)論：KD發(fā)病>10天IVIG治療可緩解炎癥，但不能預防CAL,,抗凝藥物 低分子量肝素(LMWH),KD治療——低分子肝素,血小板計數(shù)大于60萬FIB(二聚體）大于4g/l彩

22、超有冠脈血栓形成,KD的治療——心肌細胞營養(yǎng)藥物,1，6二磷酸果糖(FDP)靜滴或格列吡嗪口服。FDP是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，藥理研究認為對缺氧導致細胞能量缺乏起改善作用，屬于促細胞代謝藥物。此外大劑量維生素C靜滴和維生素E 50 mg，1次/d口服均有應用。,KD預后及隨訪,KD為自限性疾病，病程6～8周，有心血管癥狀時可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。發(fā)病1個月后還有心臟損害稱為后遺癥。冠狀動脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動脈粥