不完全川崎病

1、,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳星恒,不完全川崎病診治進(jìn)展,川崎?。↘awasaki disease KD）一種病因未明的血管炎綜合征,幼兒高發(fā)。可引起冠狀動(dòng)脈病變（CAL）和擴(kuò)張型心肌病 等后遺癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因；與青壯年心源性猝死和成人缺血性心臟病 的發(fā)生有關(guān)。臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，缺乏特異性檢測(cè)指標(biāo)，,近年有發(fā)病增多趨勢(shì)，不典型病例增多（占20%－30%）。隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，不完全川

2、崎病(incomplete KD)的診斷成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)各異，部分醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)度有限，漏診、誤診率高，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)的發(fā)生。,一、不完全川崎病的定義不完全川崎病指不具備川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)條件者，可見于以下兩種情況：,①診斷標(biāo)準(zhǔn)6項(xiàng)只符合4項(xiàng)或3項(xiàng)以下， 但在病程中經(jīng)超聲心動(dòng)圖或心血管造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈瘤者(多見于8歲的年長(zhǎng)兒)，屬重癥；,② 診斷標(biāo)準(zhǔn)中只有4項(xiàng)符合，但超聲心動(dòng)圖檢查可見冠狀動(dòng)脈壁輝度增

3、強(qiáng)，應(yīng)除外其他感染性疾病。因其臨床癥狀不完全符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故命名不完全川崎病。,不完全(KD)，多發(fā)生于嬰兒,冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率比完全(KD)患兒高約85%,早期易誤診，因此必須倍加警惕。診斷不完全 (KD) 強(qiáng)調(diào)超聲檢查心血管病變,而不強(qiáng)調(diào)發(fā)熱一定≥5天，目的防治冠狀動(dòng)脈病變及其后遺癥。,二、臨床表現(xiàn)不完全川崎病同樣具有典型川崎病的臨床表現(xiàn),不完全川崎病中六大主要臨床癥狀發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見，

4、頸部淋巴結(jié)腫脹少見。肛周潮紅(或伴脫皮)和指(趾)端脫皮對(duì)診斷具有特征性意義。,,,peeling (desquamation) of the skin around the fingernails,診斷需注意川崎病常累及全身各個(gè)系統(tǒng),卡介苗瘢痕脫皮結(jié)痂,The BCG （bacillus Calmette-Guerin)scar may be prominent redness,,peeling,三、不完全川崎病的實(shí)驗(yàn)室檢查

5、和典型川崎病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化基本相同 ，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)不完全川崎病診斷具有參考價(jià)值。下述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中如同時(shí)具備3個(gè)以上，對(duì)診斷不完全川崎病更有意義,四、不完全KD疑似患兒的評(píng)估,2004年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)將發(fā)熱≥5d以上，主要癥狀不足5項(xiàng)者列入不完全KD疑似病例，并明確了相應(yīng)診斷步驟及評(píng)估。目前缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，這一評(píng)估方案還待進(jìn)一步研究探討，碰到特殊情況及時(shí)向?qū)＜易稍兪呛鼙匾摹?分析患兒臨床特征除外其他疾病包

6、括滲出性關(guān)節(jié)炎、滲出性咽炎、散在性口腔病灶、大泡或水疤樣皮疹、增生性淋巴結(jié)腺體病，必要時(shí)需更正診斷,熱程≥5d符合2-3條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于≤6個(gè)月的不明原因發(fā)熱的嬰兒，即使不符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，都應(yīng)該進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查 ,若存在系統(tǒng)炎癥表現(xiàn),也應(yīng)當(dāng)對(duì)患兒進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。,,,符合,持續(xù)發(fā)熱,,不符合,,,分析實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,CPR<3.0mg/dl，ESR<40mm/h,每日隨訪觀察,發(fā)熱控制,發(fā)熱僅持續(xù)2天,無脫屑,排除

7、川崎病,,,CPR<3.0mg/dl，ESR<40mm/h,分析患兒臨床特征,,,發(fā)熱僅持續(xù)2天,,發(fā)熱僅持續(xù)2天,每日隨訪觀察,,發(fā)熱僅持續(xù)2天,,每日隨訪觀察,,發(fā)熱僅持續(xù)2天,符合,,,分析實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,,每日隨訪觀察,,發(fā)熱持續(xù)2天,,典型脫屑,,,,,心臟彩超*,不符合,持續(xù)發(fā)熱,,,從手指端甲床下開始 進(jìn)而發(fā)展至足端脫屑,,,,,,心臟彩超,,治療 心臟彩超,分析實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,<3條補(bǔ)充實(shí)

8、驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn),,,,,球蛋白≤3g/dl 同年齡段的貧血 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 7dPLT≥450×l09/L WBC>15×l09/L，尿WBC>10個(gè)/高倍視野,≥3條補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn),,,,心臟彩超 檢查前可以開始治療,心臟 彩超+,,體溫下降 不似川崎,持續(xù)發(fā)熱,復(fù)查彩超 咨詢專家,,心臟 彩超-,,,,心臟彩超+,,治療,<3條補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)

9、,,,,,,球蛋白≤3g/dl 同年齡段的貧血 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 7dPLT≥450×l09/L WBC>15×l09/L，尿WBC >10個(gè)/HP,,,符合以下3條中的任何一條①冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)或右冠狀動(dòng)脈(RCA)z積分≥2·5 ②冠狀動(dòng)脈病變符合日本冠狀動(dòng)脈瘤的標(biāo)準(zhǔn);③符合以下3條或3條以上:冠狀動(dòng)脈回聲增強(qiáng)、冠狀動(dòng)脈腔不規(guī)則、左室功能下降、二尖瓣反流、心包積

10、液或LAD及RCA z積分為2-2·5。,熱程10d內(nèi)及時(shí)進(jìn)行治療病程>10d伴有臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室高炎性因子反應(yīng)者也應(yīng)及時(shí)治療,,,注意超聲有一定的局限性，①早期(3～6天) 可不出現(xiàn)改變,發(fā)病2～3周檢出率最高,失去了免疫球蛋白治療的最佳時(shí)點(diǎn)；②僅有1/3的患兒有冠狀動(dòng)脈病變；③超聲窗、儀器及操作人員的熟練程度等因素可影響診斷，④不強(qiáng)調(diào)超聲,將會(huì)使診斷擴(kuò)大。,冠狀動(dòng)脈造影CAG,診斷CAL的金標(biāo)準(zhǔn)（目前

11、少用）揭示冠脈的解剖畸形及其瘤樣病變的位置、程度與范圍確定CAA的類型(彌漫型球囊狀型、梭狀型及小瘤或擴(kuò)張型)、分級(jí)及部位。,,,CAA(coronary artery aneurysm) was found arising from the distal to LCA after 7 years of the onset of KD.,心電圖(ECG）,冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端小血管狹窄、血栓形成或閉塞則可致心肌缺血從而導(dǎo)致ECG異常。主要表

12、現(xiàn)為： ST-T改變、低電壓、Q-T間期延長(zhǎng)、 P-R間期延長(zhǎng)、束支傳導(dǎo)阻滯 室性期前收縮等, 利用ECG改變可以預(yù)測(cè)CAL。,磁共振成像診斷CAL,優(yōu)勢(shì):①非創(chuàng)傷性,無射線損傷;②周圍組織對(duì)比度足夠時(shí)無需造影劑;③高分辨率的深部組織成像能力;④患者的體位及掃描平面不受限制;⑤對(duì)血栓斑塊有高識(shí)別能力。,局限性:①直徑<2-5mm的冠脈受分辨率限制無法顯影;②小兒心率和呼吸頻率快,心臟和呼吸運(yùn)動(dòng)的影響較

13、大; ③由于冠脈走行復(fù)雜,特別對(duì)其末梢血管的成像尚有一定的局限。,,,Kawasaki Disease: MRA and Coronary Angiography- Aneurysms and Stenosis,多層螺旋CT增強(qiáng)掃描(MSCT),診斷主要冠脈分支的CAA特異性可達(dá)92.5%,敏感性為可達(dá)100%。圖像質(zhì)量高,檢查時(shí)間短。,,,*發(fā)病年齡＜1歲,>7歲； *男性患兒*發(fā)熱超過2周以上，*貧血*白細(xì)胞總數(shù)>

14、;3萬×109/L；*血小板＜ 20×109/L； *血沉大于100mm／h；* C反應(yīng)蛋白強(qiáng)陽性，*血漿蛋白低于35g/L；*紅細(xì)胞壓積＜35％；*血沉增快達(dá)4周以上;*發(fā)生體動(dòng)脈瘤者,冠狀動(dòng)脈損害及冠狀動(dòng)脈瘤的高危因素,半數(shù)以上的病人2年后冠狀動(dòng)脈瘤消失。個(gè)別患兒發(fā)展為冠狀動(dòng)脈狹窄或阻塞性病變引起心肌缺血、心肌梗塞,冠狀動(dòng)脈瘤的自然病程,①冠狀動(dòng)脈瘤的最大徑>8 mm ； ②冠狀動(dòng)脈瘤

15、形態(tài)： 囊狀、念珠狀、香腸狀；③急性發(fā)熱持續(xù)21天以上；④急性期使用皮質(zhì)激素；⑤發(fā)病年齡2歲以上。,并發(fā)心肌梗塞的高危因素,二、川崎病的治療,（一）急性期治療1、大劑量靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）最主要治療方法劑量 時(shí)間,一般認(rèn)為治療越早越好，但部分研究提示發(fā)熱5d內(nèi)應(yīng)用者對(duì)CAA發(fā)生率無影響,但退熱效果降低, 用第2個(gè)療程IVIG的患兒增多。,（1）應(yīng)用時(shí)間,目前推薦應(yīng)用時(shí)間為:病程10d內(nèi)；患兒確診在病程10日

16、～14日,只要患兒仍有癥狀如發(fā)熱、皮疹、口唇干裂等,實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞數(shù)增高、ESR增快、CPR陽性等,也應(yīng)使用；如病程已超過14d，且無炎癥癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變則不必使用。,方法與劑量：①400mg/（kg·d）×5d；②1g（kg·d）×2d；③2g（kg·d）×1d。目前推薦給予單劑2 g/kg治療,2、阿司匹林(ASA)：現(xiàn)為基礎(chǔ)治療首選藥物。多項(xiàng)Meta

17、分析提示:冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率依賴IVGG的劑量,而不依賴于ASA的劑量,其在急性期的用量仍有爭(zhēng)議,（1）劑量：①大劑量 80~100mg/（kg·d），分4次口服。大劑量ASA容易發(fā)生胃腸道反應(yīng),且導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，耐受性差。亦有報(bào)道大劑量ASA可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶,影響前列環(huán)素的形成,從而促進(jìn)血栓形成。,②中劑量 30~50mg/（kg·d），分3次口服。我國(guó)多數(shù)醫(yī)院治療KD時(shí)均使用

18、中等劑量。因ASA見效緩慢,不能顯著降低CAL發(fā)生率,因此必須與IVIG同時(shí)使用。,KD熱退后, ASA如何減量意見有分歧：①熱退后ASA應(yīng)改為小劑量,即3~5mg/（kg·d）,分1~2次口服,此劑量能防止血小板凝集和冠狀動(dòng)脈病變處的血栓形成。,（2）減量與療程：,②KD熱退后,炎癥情況如白細(xì)胞和血小板數(shù)增高、血沉增快、CRP陽性等仍存在, 減量過快,可能會(huì)使CAL發(fā)生率增高。因此退熱后72 h,減15-30mg/（k

19、g·d），再用2周,根據(jù)血沉、CRP等恢復(fù)情況再減為小劑量3-5mg/（kg·d）,,③小劑量ASA的療程：ASA減量后根據(jù)病情需要決定使用時(shí)間。*無冠狀動(dòng)脈異?；蚣毙云诠跔顒?dòng)脈僅呈一過性擴(kuò)張者,6-8周后可停用;*并發(fā)小到中等CAA者,應(yīng)口服小劑量,直到CAA消失;,*若并發(fā)一個(gè)或多個(gè)巨大CAA或者多個(gè)小到中等CAA但無冠狀動(dòng)脈閉塞者,應(yīng)長(zhǎng)期服用小劑量ASA聯(lián)合華法林抗凝治療； *并發(fā)冠狀動(dòng)脈分支閉塞者,除長(zhǎng)

20、期服用小劑量ASA聯(lián)合華法林外,另加服用鈣通道阻滯劑,以減少心肌耗氧。,在首次報(bào)道靜脈注射丙種球蛋白治療有效之前, GCs一直作為早期治療的一線藥物。至1979年有報(bào)道單用GCs治療冠脈瘤發(fā)生率高達(dá)65%，因此認(rèn)為KD使用GCs為禁忌證。1988年后陸續(xù)有報(bào)告如同時(shí)使用GCs和ASA則有較好的療效,又不增加CAL的發(fā)生。近來對(duì)丙球治療無反應(yīng)KD患兒應(yīng)用GCs治療的爭(zhēng)議越來越少。,3、腎上腺皮質(zhì)激素(GCs)：,（1）可考慮GCs作為

21、首選藥物與阿司匹林合并應(yīng)用的情況：①并發(fā)嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全時(shí)，大劑量IVIG治療有加重心功能不全危險(xiǎn),可首選靜脈給藥,繼之口服給藥。②無法得到大劑量IVIG，可根據(jù)病情采用靜脈給藥或口服給藥；③對(duì)IVIG無反應(yīng)KD患兒如使用IVIG 2g/kg×2劑36h后，體溫超過38·5℃(建議可觀察到72h)可加用GCs。,（2）GCs用法:①甲基潑尼松2mg/（kg·d）靜脈注射。熱退且

22、CRP下降后改為口服并逐漸減量至停藥; ②甲基潑尼松龍沖擊治療法:甲基潑尼松龍20~30 mg/（kg·d）1次/d 靜脈注射,連用1-3d，然后改為潑尼松2 mg/（kg·d）分2次口服, CRP正常后,減至1mg /（kg·d）1次/ d, 2周逐漸減量至停藥; ③潑尼松口服1-2 mg/（kg·d）,熱退后減量,共用4-6周。,（3）注意事項(xiàng)：*GCs可加重血凝狀態(tài),必須與ASA同

23、用,*大劑量GCs沖擊治療時(shí)建議使用肝素抗凝并行超聲心動(dòng)圖和血壓監(jiān)測(cè),*如已有CAA不應(yīng)使用沖擊療法。,亦稱耐IVIG性KD,是指KD發(fā)病3-9d內(nèi),大劑量IVIG治療后發(fā)熱(>38℃)持續(xù)48-72h和CRP等檢查未改善者。治療IVIG不敏感者的對(duì)策：①重復(fù)1一2次大劑量IVIG（2g/kg） ②皮質(zhì)激素治療；,5、IVIG無反應(yīng)性川崎?。↘D）,）,,③對(duì)應(yīng)用GCs治療發(fā)熱仍不退,可加用烏司他丁（蛋白酶抑制劑）、

24、英利昔單抗(抗TNF2A單抗)、已酮可可堿(抑制TNF2ARNA的轉(zhuǎn)錄)、阿昔單抗（血小板糖蛋白bPa受體的單抗）細(xì)胞毒性藥物：如環(huán)磷酰氨、氨甲喋呤；血漿置換,再發(fā)川崎病,定義：符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn), 初次發(fā)病的臨床癥狀、體征消失2個(gè)月以上；初次發(fā)病時(shí)的異常實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)完全恢復(fù)正常。,川崎病再發(fā)率：文獻(xiàn)報(bào)道 國(guó)外0.15%-3%，國(guó)內(nèi)1.34% -3%。再發(fā)原因亦不明，可能與感染、免疫紊亂、不規(guī)則用藥有關(guān)。再次發(fā)

25、作時(shí)冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率高于初發(fā)?？赡茉?yàn)?經(jīng)歷2次以上血管炎, 血管壁的病理損傷較初發(fā)更嚴(yán)重, 冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥增多。,再發(fā)病例多見于3歲以內(nèi)的嬰幼兒,國(guó)外報(bào)道無性別差異,國(guó)內(nèi)資料多見于男性。且多在初發(fā)病后1年左右再發(fā),最大再發(fā)年齡為9歲。文獻(xiàn)報(bào)道中有20歲的再發(fā)病例；連續(xù)三年復(fù)發(fā)川崎病病例。臨床癥狀較不典型, 臨床特征復(fù)雜。,再發(fā)病例,特別是合并冠狀動(dòng)脈病變或多次再發(fā),急性期較不容易緩解,往往需要重復(fù)加用IVIG或合并使用激