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1、脆性X綜合征 Fragile X Syndrome,,脆性X綜合征,概述臨床特征實(shí)驗(yàn)室診斷治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和遺傳咨詢產(chǎn)前診斷典型病例,概述,脆性X綜合征,又稱Martin-Bell綜合征(三核苷酸重復(fù)病)最常見(jiàn)的X連鎖的單基因性智力低下綜合征(OMIM 309550) 發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率:男性全突變率1:4000,女性全突變率1:6000-8000男性前突
2、變攜帶者1:800 女性前途變攜帶者1:260臺(tái)灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例,臨床特征——FXS(1),智力障礙 男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障,這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān) 約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病,大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺(jué)察的或輕度的智力障礙,女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。,臨床特征——FXS(2),
3、特殊面容 顏面瘦長(zhǎng) 前額突出 耳朵大 下巴前突 下頜大 嘴大唇厚 上門齒長(zhǎng) 腭弓高 頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯,,臨床特征——FXS(3),語(yǔ)言障礙 許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語(yǔ)言障礙,較差的聽(tīng)力和記憶力,有的患者在受到刺激時(shí),不僅詞語(yǔ)少、吐詞不清,而且沒(méi)有正確的語(yǔ)言表達(dá)形式,有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類:一類表現(xiàn)為
4、膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能;另一類則表情歡快、好動(dòng)、情緒煩躁、手勢(shì)能力增強(qiáng),甚至行為暴躁。孤獨(dú)癥樣行為 如目光回避、觸覺(jué)障礙和重復(fù)性動(dòng)作。,脆性X評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),臨床特征——FXS(4),結(jié)締組織異常 皮膚松軟,張力減弱,關(guān)節(jié)松弛過(guò)度伸展,扁平足,關(guān)節(jié)脫位,二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀 出生過(guò)重、巨頭、身材過(guò)長(zhǎng)等過(guò)度生長(zhǎng)表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇,臨床特征——FXTAS(1),脆性X相關(guān)
5、性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征(FXTAS)遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向震顫 認(rèn)知能力衰退,包括記憶喪失,行為困難,焦慮,孤僻,癡呆,震顫性麻痹,周圍神經(jīng)病變,下肢近端肌無(wú)力和自主機(jī)能障礙等男性前突變攜帶者患FXTAS風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加女性患者少見(jiàn),臨床特征——FXTAS(2),不同年齡FMR1前突變男性攜帶者患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn),攜帶FMR1前突變母親傳遞全突變至下一代的風(fēng)險(xiǎn),臨床特征——FXPOI(1),脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不
6、全(FXPOI):40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退的癥狀如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、焦慮、注意力不集中等,臨床特征——FXPOI(2),不同CGG重復(fù)數(shù)的FXPOI患病優(yōu)勢(shì)比,遺傳病理學(xué)——發(fā)展背景,1943年Martin和Bell首次報(bào)道1969年Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無(wú)血緣關(guān)系的家系中,發(fā)現(xiàn) 均帶有一條長(zhǎng)臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體,并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體,稱為“標(biāo)記X染色體”1977年Sutherland,定位于Xq27,并命
7、名為脆性部位(fragile site),脆性X綜合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X綜合征致病基因,命名為脆性X智力低下基因1---FMR1,遺傳病理學(xué)——FMR1基因,FMR1(Fragile X Mental Retardation 1) 定位Xq27.3,全長(zhǎng)約38kb,17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子 5‘UTR有一個(gè)(CGG)n 三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列,重復(fù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)
8、有1個(gè)AGG嵌入,(CGG)n 在重復(fù)片段長(zhǎng)度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性,在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。,CpG島主要位于基因的啟動(dòng)子和 第一外顯子區(qū)域約有60%以上基因的含有CpG島其甲基化會(huì)導(dǎo)致基因沉默,遺傳病理學(xué)——FMRP蛋白,結(jié)構(gòu):RNA的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段、細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段作用: FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白,能夠和特定的mRNA結(jié)合,并將之從細(xì)胞核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯,可以在細(xì)
9、胞核和細(xì)胞漿之間來(lái)回穿梭,是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑,影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。,脆性X智力低下蛋白(FMRP),遺傳病理學(xué)—(CGG)n動(dòng)態(tài)突變,正常等位基因: n=5-44過(guò)渡區(qū)等位基因:也稱”灰區(qū)” n=45-54前突變等位基因: n=55-200 全突變等位基因: n>200-230,遺傳病理學(xué)—(CGG)n動(dòng)態(tài)突變,遺傳病理
10、學(xué)—?jiǎng)討B(tài)突變比較,,mRNA毒性,遺傳病理學(xué)—嵌合體,15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象:大小嵌合 體細(xì)胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化與非甲基化嵌合,實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)策略,參考 ACMG Guidline,實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法(1),細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù): 常規(guī)G顯帶高分辨染色體核型分析 排出染色體異常 脆性X染色體檢測(cè)技
11、術(shù) 特異性、敏感性均低,不做首選方法,染色體 光鏡和電鏡圖示,,實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法(2),分子遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)(ACMG): PCR(CGG)n直接擴(kuò)增法 Southern 基因組印跡法,實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法(3),可選擇的檢測(cè)方法: RT-PCR 長(zhǎng)鏈PCR 甲基化特異性三重PCR
12、 細(xì)胞免疫化學(xué)方法可以檢測(cè)FMRP FISH、序列分析等 Plus 對(duì)于有典型臨床表現(xiàn)的病人外周血檢查陰性,可以考慮換其他組織(如皮膚)檢查可能得到陽(yáng)性結(jié)果,實(shí)驗(yàn)室診斷——本室檢測(cè)方法,PCR (CGG)n直接擴(kuò)增法印跡雜交southern blot,FMR1基因PCR產(chǎn)物結(jié)果分析,,1泳道:正常男性,29個(gè)CGG重復(fù)2泳道:正常女性,28和30個(gè)CGG重
13、復(fù)3泳道:女性灰區(qū)基因攜帶者,50和19個(gè)CGG重復(fù)4泳道:女性前突變,84和22個(gè)CGG重復(fù)5泳道:男性前突變,76個(gè)CGG重復(fù)6泳道:男性全突變,沒(méi)有正常帶,需要Southern基因組印跡分析,1泳道:正常男性2泳道:正常女性,一條甲基化帶(位于失活X染色體上),一條非甲基化帶(位于活性X染色體上)3泳道:男性前突變,75個(gè)CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析所得)4泳道:女性前突變,攜帶有92個(gè)CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析所得)
14、5泳道:男性全突變,攜帶有三種重復(fù)920、430和280個(gè)CGG重復(fù)6泳道:女性全突變,攜帶有355個(gè)CGG重復(fù)7泳道:男性前突變/全突變嵌合體,攜帶有510和84個(gè)CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析),,治療處理(1),脆性X綜合征:沒(méi)有特異性治療a、早期特殊教育訓(xùn)練,可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施,行為矯正技術(shù),語(yǔ)言訓(xùn)練等對(duì)患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。 b、行為異??梢赃m當(dāng)用藥物控制,但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè),并
15、且療效不顯著 。c、對(duì)于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的??浦委?。d、葉酸,療效不確切。,治療處理(2),脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征: 沒(méi)有特異性的治療,注意日常生活的支持護(hù)理 脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全: 有特異性的治療,結(jié)合激素水平評(píng)估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理,遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(1),對(duì)于脆性X綜合征患者及其家庭的咨詢1) 全突變患者母親為前突變攜帶者或全突變
16、攜帶者/患者。2) 若母親為全突變攜帶者或患者,則其女兒有50%的幾率遺傳得其母親的全突變等位基因,其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的幾率為患者。3)男性全突變患者多數(shù)不能生育,極少數(shù)全突變患者和鑲嵌性突變患者可能生育4) 全突變患者母親的姐妹可能為前突變或全突變的攜帶者, 其兄弟可能為前突變攜帶者。5) 全突變患者的外祖父母可能為前突變或灰區(qū)基因的攜帶者,注意有無(wú)FXTAS和FXPOI相關(guān)癥狀,遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(2)
17、,對(duì)于攜帶者的咨詢 1)男性前突變攜帶者在向下一代傳遞時(shí)重復(fù)順序一般不擴(kuò)增 2)女性前突變攜帶者可能生育脆性X綜合征患兒,其前突變基因是否穩(wěn)定取決于其重復(fù)序列中(CGG)n的重復(fù)數(shù) 3)男性前突變攜帶者有患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn) 4)女性前突變攜帶者有患FXPOI的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)告知女性前突變攜帶者,可能生育年限會(huì)縮短,便于家庭和職業(yè)的選擇規(guī)劃。,,遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(3),灰區(qū)基因攜帶者的咨詢正常人群中約有1/100-1
18、/50的人為灰區(qū)基因攜帶者灰區(qū)基因攜帶者不會(huì)發(fā)病,其下一代子女也不會(huì)是脆性X綜合征患者,灰區(qū)基因有一定的擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn),在傳遞給子代時(shí)有可能擴(kuò)增為前突變,在更遠(yuǎn)的世代中有可能擴(kuò)增為全突變而發(fā)病灰區(qū)基因攜帶者不需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。,遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(4),產(chǎn)前診斷: 對(duì)象: 曾生育過(guò)脆性X綜合征患兒的孕婦 證實(shí)為前突變攜帶者的孕婦 取樣: 羊水穿刺
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