老患者抗真菌治療的安全用藥全解

1、老年患者抗真菌治療的安全用藥,郭禹標(biāo)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,老年患者的特點(diǎn),老年人,慢性疾病,肝腎功能減退,多種藥物使用,復(fù)雜的藥物相互作用,肝腎負(fù)荷加重肝腎毒性增加,PK/PD改變,安全有效藥物療法是臨床老年病學(xué)重大課題之一,默克老年病手冊(cè)，第三版，人民衛(wèi)生出版社,老年人抗真菌用藥需考慮的因素,老年人腎臟生理功能的退化,,老年醫(yī)學(xué)與保健,2006 12(2):67默克老年病手冊(cè)，第三版，人民衛(wèi)生出版社,老年人腎臟損傷的

2、易感性,急性腎功能衰竭： 在老年住院患者中ARF發(fā)生率為20 %～35 %，而60歲及以上的ARF患者占同期ARF患者的57 %～64% 。慢性腎功能衰竭： 老年人慢性腎功能衰竭的發(fā)病率比中青年人高 ，患病率在各個(gè)國(guó)家相差較大，約7％ ～55％ 。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年每一百萬(wàn)人口中有90～100人進(jìn)入腎功能衰竭階段,老年醫(yī)學(xué)與保健,2006 12(2):67中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2003,22(4):197,老年人腎功能特點(diǎn)對(duì)抗真

3、菌藥物的影響,生理功能的退化,腎損傷的易感性,腎功能正常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有無(wú)必要調(diào)整劑量腎功能異常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有無(wú)必要調(diào)整劑量,血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定,抗真菌藥物的腎臟安全性及不良反應(yīng),老年人及腎功能異?？拐婢幬颬K-說(shuō)明書(shū),,老年人及腎功能異?？拐婢幬颬K-說(shuō)明書(shū),Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010),β－環(huán)糊精,環(huán)糊

4、精是由6個(gè)或更多的吡喃葡萄糖分子形成的環(huán)狀低聚糖的總稱，常見(jiàn)的環(huán)糊精有α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，δ-環(huán)糊精四種。環(huán)糊精能夠增強(qiáng)藥物的水溶性、穩(wěn)定性、以及生物利用度，因此作為藥物的賦形劑而廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。,European Journal of Pharmaceutical Sciences 40 (2010) 376–380,β－環(huán)糊精與腎毒性,β－環(huán)糊精具有肝腎毒性，因此需要對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)的修飾后，方才能

5、在制藥行業(yè)使用。目前FDA獲批使用：硫代丁基醚β－環(huán)糊精與羥丙基β－環(huán)糊精環(huán)糊精通過(guò)重吸收在腎小管內(nèi)聚集，與胞膜的膽固醇結(jié)合，形成不可溶的復(fù)合物，影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010),I,II,III,A 對(duì)照組細(xì)胞B—F 為接觸不同環(huán)糊精后24小時(shí)細(xì)胞形態(tài)，結(jié)果顯示均表現(xiàn)為微絨毛的消失，以及細(xì)胞內(nèi)空泡的形成。,Food and Chem

6、ical Toxicology 49 (2011) 1387–1393,硫代丁基醚β－環(huán)糊精與不良反應(yīng),（1）臨床試驗(yàn)顯示200mg/kg單次給藥，在健康志愿者中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（2）200mg伏立康唑含有3200mg環(huán)糊精，，相當(dāng)于50kg患者次劑量為64mg/kg，（3）肌酐清除率＜50ml/min時(shí)，環(huán)糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%，此時(shí)是否會(huì)因?yàn)榄h(huán)糊精的蓄積而導(dǎo)致不良反應(yīng)呢？說(shuō)明書(shū)的答案：中度到嚴(yán)重腎功能

7、減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010),老年人腎功能特點(diǎn)對(duì)抗真菌藥物的影響,生理功能的退化,腎損傷的易感性,腎功能正常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有無(wú)必要調(diào)整劑量腎功能異常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有

8、無(wú)必要調(diào)整劑量,血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定,抗真菌藥物的腎臟安全性及不良反應(yīng),血液濾過(guò)對(duì)于氟康唑PK的影響,氟康唑可被血液濾過(guò)清除，因此應(yīng)在血濾后補(bǔ)充全量,正常清除率0.9-1.4L/h,M. sinnollareddy, et al. Int J Antimicrob Agents(2011), doi:10.1016,血液濾過(guò)對(duì)于伏立康唑PK的影響,說(shuō)明書(shū)：伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時(shí)血液

9、透析清除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。有研究顯示CVVH可以清除少量的伏立康唑（4%-20%），但無(wú)需追加劑量,Ther Drug Monit, 2011,33(4):393-398,米卡芬凈在重癥CVVH患者中的藥代,Cbi：流入血藥物濃度；Cbo：流出血藥物濃度；Cf：超濾液藥物濃度；Cu尿液中藥物濃度,Yakugaku Zasshi,2007,127(5):897-901,卡泊芬凈在重癥CVVH患者中的藥代,CVVH：cont

10、inuous veno-venous hemofiltration，連續(xù)性靜脈靜脈血濾,Weiler S, et al. Basic & clinical Phar & Toxi. 2011,109(suppl.1),20,No statistically significant differences were detected between patients on and off CVVH.,老年人腎功能特點(diǎn)對(duì)抗真

11、菌藥物的影響,生理功能的退化,腎損傷的易感性,腎功能正常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有無(wú)必要調(diào)整劑量腎功能異常時(shí)，抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定，有無(wú)必要調(diào)整劑量,血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物PK是否穩(wěn)定,抗真菌藥物的腎臟安全性及不良反應(yīng),EJC;2007;Suppl 5:32-42,系統(tǒng)性抗真菌藥物-腎臟不良反應(yīng)比較,,,老年人抗真菌用藥需考慮的因素,老年人肝臟功能的退化,默克老年病手冊(cè)，第三版，人民衛(wèi)生出版社,肝功能異常-說(shuō)明書(shū),肝功能不全-P

12、KPD變化,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120–128,說(shuō)明書(shū)對(duì)肝功能不全患者的相關(guān)規(guī)定,肝功能不全患者用藥劑量調(diào)整（美國(guó)說(shuō)明書(shū)）,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120–128,棘白菌素類抗真菌藥物游離AUC/MIC＞20,系統(tǒng)性抗真菌藥物-肝臟不良反應(yīng)比較,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):240

13、9–2419,1989--2009年，共39個(gè)研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析由于肝酶升高導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈,米卡芬凈肝毒性機(jī)制,米卡芬凈肝毒性機(jī)制,NTCP\BESP是米卡芬凈膽汁排泄的主要載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常是導(dǎo)致米卡芬凈在大鼠/人體肝細(xì)胞毒性的可能原因。,DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 38, No. 10:1848-1856,特別注

14、意：米卡芬凈歐盟說(shuō)明書(shū)黑框警告,在米卡芬凈使用的過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化：這一警告是基于米卡芬凈的在大鼠動(dòng)物試驗(yàn)中（均為雌性老鼠）出現(xiàn)了肝細(xì)胞腫瘤，腫瘤發(fā)生率提高了3倍，而其使用劑量在臨床使用劑量范圍之內(nèi)。,,,,,,,鄰苯二酚-棘白菌素（B0C）,無(wú)鄰苯二酚-棘白菌素（B0）,無(wú)鄰苯二酚-棘白菌素（B0）,米卡芬凈誘導(dǎo)肝臟腫瘤的機(jī)制,米卡芬凈,硫酸酯酶,鄰苯二酚產(chǎn)物（M1）,COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）,甲氧基產(chǎn)物（M

15、2）,17-β-雌二醇,CYP450酶,兩種鄰苯二酚雌激素（ 2-OHE2、4-OHE2),可溶于水的代謝物,CYP450酶,,,醌類化合物,,腫瘤發(fā)生（子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等）,,,老年人抗真菌用藥需考慮的因素,藥物相互作用的主要機(jī)制,誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶，加速或減弱其它藥物的代謝是藥物相互作用的主要機(jī)制,唑類藥物與細(xì)胞色素P450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶與唑類抗真菌藥的藥物相互作用有關(guān),三

16、唑類之間存的差異,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,泊沙康唑僅僅作為CYP3A4的抑制劑與P450酶系統(tǒng)存在相互作用,抗真菌藥物與臨床常用藥的相互作用,兩性霉素B的藥物相互作用是可預(yù)知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂造成的。唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或作為細(xì)胞色素P450的底物而發(fā)生的。唑類藥物與老年病人常用的鎮(zhèn)靜劑、止痛劑、心血管藥物、部分抗生素等存在藥物相互作用。棘白菌素類具有獨(dú)特

17、的抗真菌作用機(jī)制，不是細(xì)胞色素P450酶可評(píng)估的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，棘白菌素類藥物和老年病人常用的藥物具有很少的藥物相互作用。,1. Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-22432. Chen SC, Drugs 2011; 71 (1): 11-41,鎮(zhèn)痛藥物與抗真菌藥物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribin

18、g Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑與抗真菌藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜的作用!!!,Adapted from fluconazole US Pr

19、escribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,巴比妥類鎮(zhèn)定劑與抗真菌藥物相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itr

20、aconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物與抗真菌藥物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescr

21、ibing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,胃腸藥物與抗真菌藥物的相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,心血管藥物與抗真菌藥物的相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2

22、010;30(8):842–854,降糖藥物與抗真菌藥物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,抗生素與抗真菌藥物的

23、相互作用,老年患者抗真菌治療安全性分析,目前以老年患者為目標(biāo)人群的臨床研究極少，較為大型的研究包括：(1)阿尼芬凈一項(xiàng)侵襲性念珠菌病治療三期臨床實(shí)驗(yàn)的亞組分析(international Journal of Antimicrobial Agents, 2012,40:521-526)(2)卡泊芬凈包括三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的亞組分析 （Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8)

24、:663-70.）(3)卡泊芬凈治療50例老年患者的回顧性研究 （Chin Med J 2012;125(12):2240）,阿尼芬凈三期臨床實(shí)驗(yàn)的亞組分析,,international Journal of Antimicrobial Agents, 2012,40:521-526,卡泊芬凈包括三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的亞組分析,,Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8):663-7

25、0.,50名患者（>80歲）,回顧性研究（2007.5-2010.5）,21名肝功能異常,29名肝功能正常,3名肝功能惡化（1中度，2重度）,18名肝功能穩(wěn)定,2名肝功能惡化（中度）,27名肝功能穩(wěn)定,5名肝功能惡化,1名可能與卡泊芬凈相關(guān),4名與卡泊芬凈無(wú)關(guān),Chin Med J 2012;125(12):2240,抗真菌治療前,抗真菌治療后,總結(jié),安全有效的藥物治療是臨床老年病學(xué)的重要方向。安全用藥需要考慮：藥物對(duì)肝腎的