病理生理學的案例版發(fā)熱2015

1、Severe Acute Respiratory Syndromes,嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndromes）,2002年11月出現(xiàn)在廣東佛山，并迅速形成流行態(tài)勢。2002年11月－2003年8月5日，29個國家報告臨床診斷病例病例8422例，死亡916例。報告病例的平均死亡率為9.3%。傳染性非典型肺炎，非典 主要癥狀： 發(fā)熱，咳嗽，頭痛，肌肉酸痛 。起病急，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，

2、體溫一般>38℃。,,,,第六章 發(fā) 熱Fever,概 述,,1,,,病因和發(fā)病機制,2,,,時相及熱代謝特點,3,防治的病理生理學基礎,4,本章主要內容,掌握發(fā)熱、過熱、EP概念；掌握發(fā)熱的機制、時相及代謝特點；熟悉發(fā)熱激活物、EP種類。了解發(fā)熱防治的病理生理學基礎,大綱要點,第一節(jié) 概 述,發(fā)熱不是獨立疾病，而是多種疾病所共有病理過程和臨床表現(xiàn)(包括體溫升高、免疫和諸多生理功能的改變等) ;是疾病重要信號。,

3、一、正常體溫的相關概念,正常成人體溫維持在37℃，一晝夜上下波動不超過1℃ 人體溫度存在性別、年齡差異。,正常體溫： 腋窩 36.0—37.0 舌下 36.3—37.2 直腸 36.5—37.7,散熱,產熱,體溫是在體溫調節(jié)中樞的調控下實現(xiàn) 高級中樞 視前區(qū)下丘腦前部 (POAH) 次級中樞 延髓、脊髓正常體溫的調節(jié)過程：,,正常體溫調節(jié),,T>37℃,T<37℃,,體

4、溫恒定,散熱（汗腺、皮膚血管、呼吸）,產熱（骨骼肌、肝、甲狀腺、腎上腺）,,,,,POAH,37℃,溫度感受器,,傳入N,傳出N,傳出N,,,,,(>0.5 ?C),過熱 (被動性體溫升高)體溫 > 調定點,,生理性體溫?,病理性體溫?,發(fā)熱(調節(jié)性體溫升高)體溫＝調定點,,體溫升高,月經前期,劇烈運動,應激、 精神緊張,,體溫升高=發(fā)熱？,無體溫調定點變化,,,,發(fā)熱的概念（Fever),,,?,?,?,由于致

5、熱源的作用使體溫調節(jié)中樞的調定點上移而引起調節(jié)性體溫升高（超過0.5度）時，稱之為發(fā)熱（fever)。,,過 熱(Hyperthermia),,,,癲癇大發(fā)作、甲亢、全麻藥,中暑，汗腺缺乏癥,下丘腦損傷出血，炎癥,產熱過度,散熱障礙,體溫調節(jié)中樞功能障礙,被動性體溫升高,體溫>調定點,,,,,,,,由于體溫調節(jié)障礙、或散熱障礙、及產熱器官功能異常等，體溫調節(jié)機構不能將體溫控制在與調定點相適應的水平上，這類體溫升高稱

6、為過熱，是被動性體溫升高,,,,表6-1 過熱和發(fā)熱的比較,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制(Causes and mechanisms),發(fā)熱激活物,產EP細胞,EP,體溫調定點上移,產熱↑ 散熱↓,體溫升高,,,,,,,,,一、發(fā)熱激活物,凡能激活體內產內生致熱原細胞產生和釋放內生致熱原的物質稱為發(fā)熱激活物, 包括外源性致熱原（exogenous pyrogen）和某些體內產物。,發(fā)熱激活物,外致熱原,體內產物,瘧原蟲,真菌

7、,病毒,螺旋體,細菌,類固醇,AgAb,,,,,,,,,,,致炎物,,微生物---外源性致熱原,來自體外的發(fā)熱激活物,細菌：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲,（1）革蘭陰性菌,大腸桿菌,淋球菌,致熱成分：全菌體、內毒素(ET)，脂多糖(LPS),O-特異側鏈核心多糖脂 質A (Lipid A): 致熱性和毒性的主要成分,,細菌,葡萄球菌,鏈球菌,白喉桿菌,致熱成分：全菌體，外毒素,可溶性外

8、菌素 致熱外毒素 白喉毒素,（2）革蘭陽性菌,細菌,內毒素、外毒素的比較,種類,外毒素,內毒素,來源,G+及部分G-,,存在部位,活菌分泌或細菌溶解散出,細胞壁成分、細菌裂解后釋出,化學成分,蛋白質,脂多糖,穩(wěn)定性,差、60～80℃ 30m破壞,好、160℃ 2～4h破壞,毒性作用,強、對機體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn),較弱、各種內毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等,抗原性,強，能刺激機體形成抗毒素,弱，

9、能刺激機體形成抗體，但無中和作用,,,,,,,G-,致熱成分：全菌體、肽聚糖、多糖、蛋白質,（3）分枝桿菌,結核分枝桿菌,,,病 毒,致熱成分：全病毒體及所含的血細胞凝集素,流感病毒,SARS,severe acute respiratory syndrome,甲型H1N1流感病毒,真 菌,致熱成分：全菌體及所含的莢膜多糖和蛋白質,口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,螺旋體,致熱成分：代謝裂解成分和外毒素,鉤端螺旋體,梅毒螺旋體,瘧原蟲

10、,致熱成分：裂殖子和瘧色素,間日瘧原蟲,瘧原蟲的裂殖子,,間歇熱,體內產物,1、抗原抗體復合物2、制熱性類固醇-本膽烷醇酮3、致炎物和炎癥灶激活物—硅酸 鹽結晶和尿酸鹽結晶,,,發(fā)熱,感染性發(fā)熱,由病原微生物引起50-60%,非感染性發(fā)熱,由病原微生物以外因素引起,二.內生致熱原（Endogenous pyrogen,EP）,Concept:產EP的細胞在發(fā)熱激活物的作用下，產生和釋放的能引起體溫升高的物質。,發(fā)熱激活物,

11、,IL-1TNFINFIL-6MIP-1,EPs,單核/巨噬細胞淋巴、內皮、成纖維、神經膠質細胞,其它：表皮角化細胞 角膜上皮細胞,,,,,腫瘤細胞,,,,,（二） EP 的 種 類,,,MIP-1,,性質：多肽類物質，分子量小,受體廣泛分布于腦內 不耐熱，70?C 30 min滅活，致熱性強產生的細胞：單核-巨噬、內皮細胞、腫瘤細胞等兩種亞型：IL-1?和IL-1?致熱特點：,①阻斷劑為水楊酸鈉;②大劑量應用時

12、產生雙相熱;③無耐受性,反復注射不產生耐受性.,白細胞介素-1（ interleukin-1, IL-1）,支持依據(jù),冷敏神經元放電頻率↑,③ IL-1給鼠、兔iv 發(fā)熱 小劑量 單相熱 大劑量 雙相熱,,,,②ET引起的發(fā)熱中，循環(huán)內也有大量IL-1,時間,體溫,,單相熱,,雙相熱,單相熱：直接作用于體溫調節(jié)中樞；雙相熱：

13、第一峰多由于直接作用于體溫調節(jié)中樞引起， 第二峰產生另一種物質作用于體溫調節(jié)中樞。,,性質：具有抗病毒、抗腫瘤蛋白質，不耐熱，600C 40min失活；產生細胞：T-淋巴細胞、NK細胞等;亞型：多種，IFN?和IFN ?與發(fā)熱有關;致熱特點：,干擾素（interferon, IFN）,①單相熱，反復注射產生耐受。②是細胞對病毒感染的反應產物， 可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP。,支持依據(jù)①IFN可引起人

14、和動物發(fā)熱，并有劑量依賴性；②可引起腦內或組織切片中PGE含量升高。,性質：小分子蛋白，不耐熱，700C 30min失活 產生細胞：巨噬細胞和淋巴細胞等兩種亞型：TNF?和TNF?致熱特點：,腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）,①作用較強，可被布洛芬阻斷②小劑量→單相熱;大劑量→雙相熱③TNF在體內外均能刺激IL-1的產生,支持依據(jù),①TNF iv → 發(fā)熱,,②腦

15、室內注射→ 發(fā)熱，并伴有PGE↑,,,性質： 184個氨基酸組成的蛋白質;產生細胞：單核、內皮、成纖維等多種細胞;致熱特點：較弱,可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷。,白細胞介素-6（IL - 6）,支持依據(jù)①IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應；②iv或腦室內注射IL-6 T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷;③動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性↑;④用IL-1β抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時也抑制了IL-6的↑。,,為一種肝素

16、-結合蛋白。皮下注射此因子能引起炎癥反應及發(fā)熱反應。,巨噬細胞炎癥蛋白-1 （MIP-1）,,,,(LPS),LBP,,,,Signal transduction,EP: IL-1、TNF、IL-6、INF,,產Ep cell:內皮細胞上皮細胞,(血清中LPS結合蛋白),脂多糖,基因轉錄，EP表達,激活NF-κB,(二) 內生致熱原的生成和釋放,,,Toll樣受體,,,,LPS-sCD14,,,,LBP,,,,,,,,,,mCD14

17、,,,,產Ep cell:單核/巨噬細胞,,體溫?,體溫 調定點?,？,,,,產EP細胞,,發(fā)熱激活物,EP,,三、致熱信號傳入中樞的途徑,致熱信號傳入中樞的途徑,通過終板血管器作用于體溫調節(jié)中樞,通過迷走神經向體溫調節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號,通過血腦屏障直接進入腦,在血腦屏障的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉運機制； EP也可能從脈絡叢部位滲入或易化擴散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達POAH。,經血腦屏障直接

18、進入,,通過下丘腦終板血管器(OVLT)：OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，對大分子物質有較大的通透性 ； EP被巨噬細胞、神經膠質細胞膜受體識別結合 產生發(fā)熱介質 POAH 發(fā)熱③EP作用于巨噬細胞→釋放介質→神經元→突觸接觸→POAH神經元,,,,,,,,,,EP,,,,,巨噬細胞,巨噬細胞,POAH神經元,POAH神經

19、元,第三腦室視上隱窩,視神經交叉,毛細血管,,OVLT區(qū),,,依據(jù)：①切斷膈下迷走神經后腹腔注射IL-1或iv LPS不再引起發(fā)熱；②肝迷走神經節(jié)旁神經上有IL-1受體。,通過刺激迷走神經將信息傳到中樞,正調節(jié)中樞,,負調節(jié)中樞,,視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH),冷敏神經元 興奮產熱熱敏神經元 興奮散熱,中杏仁核(MAN)，腹中膈( VSA) 弓狀核,體溫調節(jié)中樞,四、EP引起“調定點”上移的機制,熱限的存在,Fe

20、ver時體溫很少會超過41 ºC，為什么？ 機體存在一個負反饋調節(jié)機制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止體溫無限上升。 這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一個特定范圍內的現(xiàn)象稱之熱限（febrile ceiling） 。熱限是機體重要的自我保護機制，對于防止體溫無限上升而危及生命具有重要的意義。,,發(fā)熱中樞調節(jié)介質,無論EP能否通過血腦屏障到達下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個潛伏期，提示E

21、P需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。,EP,調定點上移,,,,？,EP并不直接作用于set point 神經元，而是通過刺激相應的細胞或神經元，釋放某些中樞介質來改變調定點。,EP,正調節(jié)介質,負調節(jié)介質,POAH,MAN、VSA,中心體溫?,,,,,,,＋,－,前列腺素E (PGE) PGE注入動物腦室引起發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP誘導發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平升高 PGE合成抑制劑解熱的同時也降低了CSF中P

22、GE水平 Na＋/Ca2＋比值 腦室內灌注Na＋升高體溫， Ca2＋降低體溫 EP先引起體溫中樞內Na＋/Ca2＋比值升高，促使體 溫調定點上移 降鈣劑EGTA 體溫↑, cAMP↑ EP 下丘腦Na+/Ca2+→cAMP增加→調定點上移.,正調節(jié)介質,,,,,實驗證據(jù),,生理鹽水,,T ↑,生理鹽水CaCl2,等滲蔗糖溶液,,T -,,,,T -,Na+,Ca2+,,,,,

23、T↑,T↓,,環(huán)磷酸腺苷 (cAMP),②磷酸二酯酶（PDE）抑制劑--茶堿能增高腦內 cAMP含量的同時，增強EP的發(fā)熱效應； PDE激活劑 --尼克酸則有相反的效應；,③ET、病毒、EP及PGE誘導的發(fā)熱，CNF中cAMP↑ 高溫引起的過熱， CNF中cAMP無改變,AMP cAMP 5?AMP,,,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二

24、酯酶,①給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。,中樞注入CRH?腦溫? ，結腸溫?；IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋CRH；IL-1?，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或抗體阻斷。,作用于POAH、OVLT部位介導發(fā)熱;刺激棕色脂肪組織引起發(fā)熱;抑制負調節(jié)介質的合成與釋放.,促腎上腺皮質激素釋放素（CRH）,一氧化氮（NO）,精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射 至下丘腦腹隔區(qū)的神經末梢釋放。

25、腦內注射AVP?解熱 降低AVP?增強致熱原的致熱效應α-黑素細胞刺激素(α-MSH)：腦垂體分泌的多肽激素阻斷?-MSH，給IL-1 ?發(fā)熱明顯↑，時間延長 EP性發(fā)熱時，腦內?-MSH 含量增高;EP發(fā)熱時，在腦室中隔區(qū)注入?-MSH解熱.,負調節(jié)介質,脂聯(lián)蛋白A1：鈣依賴性磷脂結合蛋白，腦、肺糖皮質激素解熱作用依賴它中樞注射可明顯抑制IL-1、IL-6、CRH誘導的發(fā)熱,,,發(fā)熱激活物,產EP細胞,EP,下丘腦,體溫

26、調節(jié)中樞調定點上移,Na+/Ca2+ ↑,cAMP ↑,PGE ↑,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),散熱↓,產熱↑,體溫↑,,,,,,,,,,,,AVPα-MSH,,,,,,,,,,第三節(jié) 發(fā)熱時相及其熱代謝特點,寒戰(zhàn)期,癥狀：發(fā)冷惡寒、皮膚蒼白；寒戰(zhàn)；雞皮關系：體溫調定點上移，中心溫度散熱↓，體溫上升,,,,,一、體溫上升期（寒戰(zhàn)期）,,高峰期,癥狀：皮膚發(fā)紅、自覺酷熱；皮膚、口唇干燥關系：中心體溫≈調定點特點：產熱≈散熱（較

27、高水平持）,,,,,,二、高溫持續(xù)期（高峰期）,退熱期,癥狀：皮膚潮紅，皮膚血管舒張、出汗關系：體溫調定點回降，中心溫度>調定點特點：散熱↑>產熱↓，體溫下降,,,,,三、體溫下降期（退熱期）,,低熱型：腋下溫度不超過38℃。,中熱型：腋下溫度為38℃~39℃。,高熱型：腋下溫度為39℃~41℃。,極熱型：腋下溫度在41℃以上。,按體溫的高度分:,觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時間，繪制成體溫曲線。在一定時間內的

28、體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。,熱 型,體溫持續(xù)于39℃～40℃左右. 24h波動范圍不超過1℃.見于傷寒、大葉性肺炎.,稽留熱 (continued fever),體溫在39℃以上，但波動幅度大； 24h內溫度超過2℃以上；見于敗血癥，風濕，肝膿腫。,弛張熱 (remittent fever),高熱期與無熱期交替出現(xiàn)；體溫波動幅度可達數(shù)度；見于瘧疾。,間歇熱 (intermittent fever ),波狀熱 （undul

29、ant fever ）,體溫逐漸升高達39℃以上，數(shù)天后又逐漸下降， 如此反復多久；見于布魯菌病。,,回歸熱（recurrent fever）,體溫驟然升高至39℃以上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替；見于霍奇金氏病,回歸螺旋體感染。,不規(guī)則熱 (irregular fever ),發(fā)熱無規(guī)律可循； 見于瘤性發(fā)熱，流感。,第三節(jié) 代謝與功能的改變,一、物質代謝的改變,糖代謝

30、：糖原貯備↓，糖分解代謝↑，乳酸↑脂肪代謝：脂肪貯備↓，脂肪分解↑，酮癥、消瘦蛋白質代謝：蛋白質分解↑，負氮平衡維生素代謝: 吸收減少，消耗增多；特別維生素B和C水、電解質代謝:體溫上升期: 尿量明顯減少 高熱持續(xù)期: 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā) 體溫下降期: 尿量恢復、大量出汗,體溫每升高1?C，基礎代謝率升高13%,二、生理功能的改變,（一）中樞神經系統(tǒng)

31、功能改變,神經系統(tǒng)興奮性↑： 煩躁，譫妄，頭痛;小兒高熱易出現(xiàn)抽搐--- 熱驚厥（一般見于6月~6歲兒童，可能與CNS發(fā)育未成熟有關。）,（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變,體溫上升1℃，心率增加18次/min心率增加超過150次/min，心輸出量反而下降心率過快，收縮力加強，增加心臟負擔寒戰(zhàn)期血管收縮，血壓升高；高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴張，血壓下降。,（三）呼吸功能改變血溫升高，刺激呼吸中樞并提高 呼吸中樞對CO

32、2敏感性代謝↑→酸性產物↑→呼吸加快加強（四）消化功能改變消化液分泌減少，各種消化酶活性降低，食欲減退,三、防御功能的改變（利弊共存）,一定高溫能滅活對熱比較敏感的微生物發(fā)熱時，免疫細胞功能加強發(fā)熱也可以降低NK細胞的活性,（一）抗感染能力的改變,（二）對腫瘤細胞的影響,抑制或者殺滅腫瘤細胞紅外線直接輻射全身熱水浴體外熱循環(huán),高熱和長期持續(xù)發(fā)熱對機體不利,（三）急性期反應是機體在細菌感染和組織損傷時所出現(xiàn)的一系列急性

33、時相的反應。 急性期蛋白的合成 血漿微量元素濃度的改變 白細胞計數(shù)的改變,第四節(jié) 防治的病理生理學基礎,(一)治療原發(fā)病,(二)一般性發(fā)熱的處理,對于不過高的發(fā)熱（體溫<40℃）又不伴其他嚴重疾病，可不急于解熱。針對物質代謝的加強和大汗脫水等情況，予 以補充足夠的營養(yǎng)物質、維生素和水。,(三)、必須及時解熱的病例,1．高熱（>39℃）病例,2．心臟病患者,3．妊娠期婦女,(四)解熱措施（1）藥物：水楊酸

34、類，類固醇，中草藥（2）物理降溫,4．惡性腫瘤患者,作用于POAH附近使中樞神經元的功能復原；阻斷PGE合成,抑制EP的合成和釋放 抑制免疫和炎癥反應 中樞效應,加強對高熱或持久發(fā)熱病人的護理:注意水鹽代謝保證充足易消化的營養(yǎng)食物監(jiān)護心血管功能,發(fā)熱和過熱的概念，以及兩者區(qū)別？,什么是EP？包括哪些細胞因子？,發(fā)熱中樞部位以及中樞神經介質有哪些？,發(fā)熱的時相以及發(fā)熱時代謝功能的變化？,本章要點,化驗： WBC 17.4?

35、109/L，淋巴16%，酸性 2%，分葉 80%。PH 7.31,查體：T 41.4?C，RR 28次/分, BP 13.3/8kPa, 嗜睡，面紅,口唇干燥，咽部明顯充血，雙側扁桃體腫大（++）,頸軟,HR 116次/分，律整。雙肺呼吸音粗糙。,入院后:立即物理降溫，輸液，糾酸及抗生素等治療。1h后大量出汗，體溫降至38.4 ?C。住院4天痊愈出院。,Question?,試分析上述患兒發(fā)熱的激活物和體溫升高的機制。該患兒的體溫變化表

36、現(xiàn)出哪幾個期？各期有何臨床癥狀？假若患兒不入院治療，體溫是否繼續(xù)升高？為什么？,1.該患兒發(fā)熱的激活物是細菌感染。 其體溫升高的機制是：2.該患兒體溫變化表現(xiàn)出3期，即：體溫上升期、高熱持續(xù)期、體溫下降期3.如果不入院治療不會繼續(xù)上升，機體有熱限存在 熱限是機體重要的自我保護機制，對于防止體溫無限上升而危及生命具有重要的意義。,,,,產EP細胞,EP,下丘腦,體溫調節(jié)中樞調定點上移,Na+/Ca2+ ↑,cAMP ↑,P