浸出技術與中藥制劑

1、1,第八章 浸出技術與中藥制劑,,2,內 容 提 要,（1）中藥材的浸出原理與影響因素；（2）傳統(tǒng)的浸出方法與影響因素以及設備；（3）浸出液的濃縮方法、影響因素以及常用設備；（4）常用的浸出制劑。,3,第一節(jié) 概 述,浸出技術：用適當?shù)娜軇┖头椒ǎ瑥乃幉模▌又参铮┲薪鲇行С煞值墓に嚰夹g。 浸出制劑：以浸出的有效成分為原料制得的制劑。 中藥制劑：凡是以中藥材為原料制備的各類制劑,定義,一、基本概念,※,4,浸出液——,①

2、直接制成供內服或外用的液體藥物制劑，如湯劑、浸膏、流浸膏；②作為原料制備其它制劑，如丸劑、片劑、糖漿劑、軟膏劑、注射劑等。 藥材的浸出過程在各種中藥制劑的制備過程中是非常重要的基礎操作。,5,傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、丹、酒、露、茶、酊等現(xiàn)代劑型：片劑、軟膠囊、注射劑、微丸等中藥制劑需要現(xiàn)代化,二、中藥制劑的進展,6,※浸出制劑的種類（4類） ?水浸出劑型 ?醇浸出劑型 ?含糖浸出劑型 ?精制浸出劑型※

3、藥材的成分（分類和概念）有效、輔助、無效,三、浸出制劑的種類及特點,7,中藥材的分類：,礦物性藥材：無細胞結構，其有效成分可直接溶解于溶劑中或分散混懸于溶劑中使用。,動物性藥材：有效成分絕大部分是蛋白質或多肽類，分子量較大，難以透過細胞膜，與植物性藥材的浸出過程有所不同。,植物性藥材：有效成分的分子量比較小,8,※浸出制劑的特點?具有藥材各浸出成分的綜合作用，利于發(fā)揮某些成分的多效性。（多靶點）?作用緩和持久，毒性較低。?提高有

4、效成分的濃度，減少劑量，便于服用。,9,（一）中藥劑型的改革原則：中藥劑型的改革：1.堅持中醫(yī)中藥理論2.提高藥效,四、中藥劑型的改革,10,（二）中藥劑型改革的程序：,,1.制劑學的研究 處方來源、劑型選擇、劑量確定、工藝選擇2.質量標準的研究3.穩(wěn)定性的研究,11,中藥制劑穩(wěn)定性試驗的特殊性,①許多中藥材的有效成分尚不清楚②有效成分和無效成分同時存在③各種成分相互干擾，使分解產物測定更加困難,12,,,,,,,,

5、第二節(jié) 浸出操作與設備,一、藥材的預處理,（一）藥材品質檢查1.藥材的來源與品種的鑒定2.有效成分或總浸出物的測定3.含水量測定（9％~16%）,13,（二）藥材的粉碎,1.單獨粉碎與混合粉碎1）單獨粉碎：將一味藥料單獨進行粉碎處理。 氧化性藥物與還原性藥物、貴重細料、刺激性藥物、含毒性成分的藥物、樹脂類藥物。,粉碎方法：,14,2）混合粉碎：將數(shù)味藥料摻合進行粉碎。 ※串研法：含糖類較多的粘性藥物，必須先將處方中其他干

6、燥藥物粉碎（粗粉），然后用此粗粉陸續(xù)摻入粘性藥物中，再行粉碎一次；亦可將其他藥物與粘性藥物一起先作粗粉碎，使成不規(guī)則的碎塊和顆粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎，以上俗稱串研法（串料法）。,15,※串油法：處方中含脂肪油較多的藥物，且比例量較大，為便于粉碎和過篩，須先搗成稠糊狀或不搗，再與已粉碎的其他藥物細粉摻研粉碎，此法稱串油法。 ※蒸罐：處方中含新鮮的動物藥（烏雞、鹿肉），以及一些需蒸制的植物藥（地黃、首烏）都須經蒸煮，經蒸煮后的藥

7、料再與處方中其他藥物摻合、干燥、再 進行粉碎，此法稱蒸罐。2.干法粉碎與濕法粉碎,16,1）干法粉碎：系指將藥物經適當干燥，使藥物中的水分降低到一定限度（一般應少于5%）再粉碎的方法。 2）濕法粉碎：系指在藥物中加入適量水或其他液體一起研磨粉碎的方法（即加液研磨法）。 粉碎麝香時常加入少量水，俗稱“打潮” 水飛法：朱砂、珍珠、爐甘石3.低溫粉碎 常溫粉碎困難、含糖較高、揮發(fā)性成分為有效成份的物料4.超微粉碎（? 7

8、?m,乳勻機、微晶結晶法）,17,粉碎所用的設備,萬能粉碎機,氣流粉碎機,球磨機,18,※浸出（萃取）過程：溶劑進入細胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過程。藥材的大部分生物活性成分存在于細胞液中。,概括起來是固—液相間的萃取問題，即可溶性物質從藥材固相轉移到液相中的傳質過程，系以擴散原理為基礎。,二、浸出過程,19,當浸出溶劑加入到藥材中時，首先溶劑附著于藥材表面使之潤濕，然后通過毛細管或細胞間隙滲入細胞內。 溶劑對藥材的潤濕

9、——浸出的首要條件。 溶劑的界面張力或接觸角越小，藥材易被潤濕，反之亦然。 故溶劑中加入表面活性劑以降低界面張力，是提高藥材潤濕性的有效方法之一。,（一）浸潤、滲透過程,20,浸出溶劑的選擇和浸出前處理：,帶極性基團的物質，如糖類、蛋白質等，易被極性溶劑所潤濕。 含大量脂肪油或蠟質的藥材——須先行脫脂或脫蠟處理后方可用水或乙醇浸出。 用非極性溶劑浸出時，先將藥材水分干燥后才能用非極性溶劑浸出。,21,（二）解

10、吸、溶解階段,選用溶劑——應具有解吸作用，如乙醇。 適量的堿、甘油或表面活性劑可助解吸。 溶劑不同，可溶解的對象也不同。 水——浸出液中多含膠體物質而呈膠體型溶液 乙醇——浸出液中則含有較少的膠質。 非極性溶劑——浸出液中不含膠質。,有效成分-溶劑間的親和力＞有效成分-植物組織間的親和力——解吸,22,（三） 擴散階段,注：有效成分從高濃度向低濃度移動時，必須通過細胞壁這個障礙。 死亡的藥材細胞壁是透性膜（植物細胞原生

11、質膜是半透膜），借助藥材組織毛細管的作用使細胞內部的高濃度浸出液流到表面形成一層薄膜，亦稱為擴散“邊界層”。浸出成分最終通過此邊界層向四周的溶液中擴散。,細胞內溶解大量可溶性物質，溶液濃度顯著增高，具有較高滲透壓，從而細胞內外出現(xiàn)較高的濃度差和滲透壓差。,23,擴散方程,溶質在邊界層內擴散速度，F(xiàn)ick’s方程來描述：,dM：擴散量；dt：擴散時間；F：擴散面積（與藥材的粒度和表面狀態(tài)有關）；dc/dx:濃度梯度；D：擴散系數(shù),24

12、,擴散系數(shù),粘度小，物質的分子量小，擴散系數(shù)D大，擴散速度快提高系統(tǒng)溫度，,25,（四）置換階段,根據(jù)Fick’s方程，提高溶質的濃度梯度是提高擴散速率的有效方法之一。 在浸出過程中，用新鮮溶劑或低濃度浸出液隨時置換藥材周圍的浸出液以降低浸出溶劑的濃度是保持溶質的最大濃度梯度，提高浸出效果與浸出速度的有效措施。,26,※三、影響浸出的因素,（一）浸出溶劑的影響（性質、pH、用量） 總的原則：對有效成分有較大的溶解度，對

13、無效成分少溶或不溶，安全、無毒、價廉、易得。,1．水（蒸餾或離子交換水，最常用的溶劑）?？山觯荷飰A鹽類、苷、苦味質、有機酸鹽、鞣質、蛋白質、糖（多糖）、樹膠、色素、以及酶和少量的揮發(fā)油等。缺點：浸出范圍廣，選擇性差，易浸出大量無效成分，給制劑帶來不良影響，易霉變、水解，不宜儲存等。,27,2．乙醇（半極性溶劑，常用溶劑之一),溶解水溶性的成分：如生物堿、鹽類、甙類及糖類等；溶解非極性溶劑所能溶解的一些成分：如樹脂、揮發(fā)油、醇、

14、內酯、芳香化合物、少量脂肪等。乙醇與水的不同比例混合物：有利于不同有效成分的浸出。乙醇含量在90%以上時，適于浸出揮發(fā)油、有機酸、內酯、樹脂等。乙醇含量在50%~70%時，適于浸取生物堿及苷類等。缺點是有藥理作用，價格較貴，易燃。,28,3. 浸出輔助劑的應用,適當用酸——促進生物堿的浸出； 適當用堿——促進某些有機酸的浸出； 適當?shù)谋砻婊钚詣岣呓鋈軇┑慕鲂Ч?乙醚、氯仿、丙酮、石油醚等——用于中藥材的脫脂，脫脂

15、后再用水或乙醇浸出有效成分。,29,（二）藥材的粉碎粒度,藥材的粉碎粒度——粒度變小，表面積增大，浸出速度加快。 實驗證明：粉碎程度應適中，不能過細。 理由： ①過度粉碎會使大量細胞破壞，許多不溶性物質進入浸出液中，使浸出液與藥渣的分離帶來困難； ②過細的粉末給浸出操作帶來困難，如用滲漉法浸提時空隙太小，溶劑流動阻力大，易造成堵塞等。,30,（三）浸出操作的工藝條件(浸提條件）,1．浸出溫度提高浸出溫度的優(yōu)點——①藥材中可溶

16、性成分的溶解度提高；②擴散系數(shù)D變大，加快擴散速度等；③使細胞蛋白質凝固、酶破壞，利于浸出制劑的穩(wěn)定性；④在沸騰狀態(tài)浸出時，固液兩相間具有較高的相對運動速度，有利于加速浸出過程。,31,2．浸出時間,濃度差是藥材組織內的濃度與藥材周圍溶液的濃度差。濃度差越大藥物的擴散推動力越大。 提高濃度差的方法—— 在浸出過程中不斷攪拌或經常更換新鮮溶劑。 例：滲漉法,3．濃度差（濃度梯度）,32,4．操作壓力（浸出壓力）,提高操作壓力，

17、加快浸潤速度，不影響擴散速度。特別對藥材組織堅實、溶劑較難浸潤時有利于潤濕，可較早發(fā)生溶質的擴散過程。較高壓力對某些細胞壁產生破壞，有利于浸出成分的溶解。加大壓力對組織松軟，容易潤濕的藥材的浸出則影響不大。,33,4．藥材與溶劑的相對運動速度,提高藥材與溶劑的相對運動的方法：攪拌、滲漉、沸騰等。加大相對運動速度——使擴散邊界層變薄或邊界層更新加快，使?jié)舛忍荻仍龃?，從而加快浸出。相對運動速度過快，使溶劑的耗用量增加。,（四）

18、新技術的應用,34,四、浸出方法及設備,一、浸出方法※常用方法有——煎煮法、浸漬法、滲漉法、水蒸氣蒸餾法、回流法、 超臨界萃取技術等。,1. 煎煮法,煎煮法系在藥材中加水煎煮取汁的方法。,35,傳統(tǒng)、古老、有效的提取方法之一。常用水，有時用酒浸出（回流提?。?。,煎煮法適用于——有效成分能溶于水，對濕、熱均較穩(wěn)定。操作簡單易行，能煎出大部分有效成分；但煎出液中雜質較多，容易變霉、腐敗，不耐熱及揮發(fā)性成分易被破壞或揮發(fā)而損失。,

19、36,操作過程如下：,37,2. 浸漬法,浸漬法是將藥材用適當?shù)娜軇┰诔鼗驕責釛l件下浸泡而浸出有效成分的一種方法。特點：方法簡便，適用于粘性無組織結構的藥材，如安息香、沒藥等； 新鮮及易于膨脹的藥材，如大蒜、鮮橙皮等 遇熱易揮發(fā)或易破壞的藥材。缺點：浸出溶劑用量較大、操作時間長、往往浸出效率差，故不適用于貴重藥材和有效成分含量低的藥材的浸取。,38,浸漬法操作過程,藥材性質不同，所需浸漬溫度和時間及次數(shù)也不同。藥酒浸漬時

20、間較長，常溫浸漬多在14天以上；熱浸漬（40℃~60℃）一般為3天~ 7天。,39,3. 滲漉法,滲漉法是將藥材粉末裝于滲漉器內，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過藥材層往下流動過程中浸出有效成分的方法。所得浸出液叫“滲漉液”。,操作：先將藥材（60~70%）溶劑充分潤濕（膨脹），裝入滲漉筒內壓緊，放玻璃球、石塊等防止加溶劑時漂浮，將溶劑自上部加入，,40,滲漉筒裝置圖,待出口處溶劑流出，關閉出口旋塞，浸漬24~48hr，滲漉時，溶劑

21、或較稀浸液自上而下流過時推動濃浸出液下流，置換其位置，造成良好的細胞壁內外的濃度差，使擴散較好地自然進行。,操作（接上一頁）,41,滲漉法特點： 提取較完全，省去分離浸出液的時間和操作，多數(shù)藥物可用此法浸出。例外：乳香、松香、蘆薈等非組織藥材因遇溶劑易軟化成團，堵塞空隙而不易用滲漉法。 但滲漉法對藥材的粒度及工藝條件的要求較高，操作不當，可影響滲漉效率，甚至影響正常操作。,42,4.水蒸氣蒸餾法,水蒸氣蒸餾法是將藥材的粗粉或碎

22、片浸泡潤濕后，直火加熱蒸餾或通入水蒸氣蒸餾，藥材中的揮發(fā)成分隨水蒸氣蒸餾而帶出，經冷凝后分層，收集揮發(fā)油的提取方法。,基本原理： 道爾頓分壓定律,液體混合物的總壓等于各組分分壓之和。,43,當互不相溶的溶劑混合時，混合液的總蒸氣壓等于該溫度下各組分的飽和蒸氣壓之和，即,當液體混合物的總壓等于大氣壓時，即開始沸騰。因此，該種混合液的沸點低于各組分溶劑單獨存在時的沸點，故高沸點的揮發(fā)性有機物質可在低于水沸點的溫度下沸騰并蒸出，經冷凝和分層獲

23、得揮發(fā)性油。,44,水蒸氣蒸餾的優(yōu)點：可避免揮發(fā)性物質單獨蒸餾時因高溫而引起的分解。水蒸氣蒸餾分為：水中蒸餾（共水蒸餾）、水上蒸餾、通水蒸氣蒸餾,45,5 回流法,回流法：采用乙醇等有機溶劑提取藥材時，溶媒由于受熱而揮發(fā)，經過冷凝器時被冷凝而流回浸出器中，如此循環(huán)直至達到提取要求的提取方法。要求：熱穩(wěn)定的藥材,46,6.新技術的應用,強化浸出方法有——強化滲漉浸出、流化浸出、電磁場浸出、超聲波浸出、脈沖浸出等。 優(yōu)點：可縮短

24、浸出時間，提高浸出率。 超臨界萃取優(yōu)點：無溶劑殘留、避免高溫破壞（7點）。酶法：纖維素酶、果膠酶、半纖維素酶（酶解、提 取） 微波提取法：1mm～1m，300MHz ~ 300GHz,47,（二）浸出工藝及設備,1. 單級浸出工藝與間歇式提取器單級浸出系將藥材和溶劑一次加入提取器中，經一定時間提取后收集浸出液，排出藥渣的操作。 水浸時一般采用煎煮法， 乙醇浸取時可采用浸漬法或滲漉法。,48,多功能式中藥提取器示意圖,

25、49,該設備的主要特點：,①提取時間短；②應用范圍廣；③采用氣壓自動排渣快而凈；④操作方便、安全、可靠；⑤設有集中控制臺控制各項操作，便于中藥廠實現(xiàn)機械化、自動化生產。,50,球形煎煮鍋（罐）,51,2.多級浸出工藝與流程,※它是將藥材置于各個浸出罐中，將一定量的溶劑分次加入進行浸出的操作。亦稱重浸漬法。,※多級浸出工藝的特點： 有效地利用固液兩相的濃度梯度，浸出效率高，能獲得較高濃度的浸出液；溶劑消耗量小，減少了濃渣吸收

26、浸出液所造成的有效成分的損失等。,52,新溶劑：從1→5依次流過，6備用；浸出完畢后，新溶劑從2→6，1備用；依次循環(huán)。,53,將藥材分別裝于一組浸出罐中，新溶劑先進入第一個浸出罐I與藥材接觸浸出，罐I出口的浸出液依次通過罐II至罐V，溶劑流經全部浸出罐，最后濃浸出液流入貯液罐7。第一罐卸出藥渣。新溶劑則進入第二浸出罐II，依次浸出，直至各罐浸出完畢。,用水泵加壓多級浸出工藝流程,54,3.連續(xù)逆流浸出工藝與設備,將藥材與溶劑在浸出器

27、中連續(xù)逆流接觸提取的操作。,①浸出效率高；②浸出液濃度較高，單位重量浸出液濃縮時消耗的熱能少；③浸出速度快。連續(xù)逆流浸出具有穩(wěn)定的濃度梯度，且固液兩相處于運動狀態(tài)，使兩相界面的邊界層變薄或邊界層更新快。,*連續(xù)式逆流浸出與單級浸出相比具有如下優(yōu)點：,55,逆流提取機組,56,五、浸出液的蒸發(fā)與干燥,浸出液通過蒸發(fā)與干燥等過程來獲得小體積的濃縮液或固體產物。以利于制備其它劑型。,（一）蒸發(fā),蒸發(fā)（evaporation）系指借加熱作用

28、使溶液中的溶劑氣化并除去，從而提高溶液濃度的工藝操作。,57,用于蒸發(fā)的設備叫做蒸發(fā)器。由于溶劑中的溶質通常是不揮發(fā)性的，所以蒸發(fā)是一種揮發(fā)性溶劑與不揮發(fā)性溶質分離的過程。,蒸發(fā)方式,蒸發(fā)方式——自然蒸發(fā)與沸騰蒸發(fā)。,58,自然蒸發(fā)——溶劑在低于沸點下氣化，因此氣化只有在溶液的表面進行，且溶劑的蒸氣壓很低，蒸發(fā)速率很慢。如海鹽的曬制。沸騰蒸發(fā)——溶劑在沸騰條件下氣化，因此氣化不僅在溶液表面，而且?guī)缀踉谌芤旱母鱾€部分同時發(fā)生氣化，且

29、蒸氣壓高，所以蒸發(fā)速率很快。生產中多采用沸騰蒸發(fā)。,59,一次蒸氣與二次蒸氣,加熱氣化溶劑時最常用的加熱方法是飽和水蒸氣夾層加熱的方法。由于被蒸發(fā)的溶劑常為水，氣化出來的也是水蒸氣，應予以區(qū)別。作熱源的蒸氣——叫加熱蒸氣、生蒸氣或 一次蒸氣；從溶液中氣化出來的蒸氣——叫二次蒸氣。,60,單效蒸發(fā)與多效蒸發(fā),單效蒸發(fā)——將產生的二次蒸氣不再利用，而經冷凝后棄去的蒸發(fā)過程；多效蒸發(fā)——將二次蒸氣

30、引至另一蒸發(fā)器作為加熱蒸氣之用，使蒸氣在蒸發(fā)過程中具有多次的加熱效果的蒸發(fā)過程。,61,蒸發(fā)器的生產能力與生產強度,蒸發(fā)器的生產能力——是指每小時的蒸發(fā)水量W（kg/h）?？捎脽崃亢馑闱蟮?。蒸發(fā)器的傳熱量Q：,溶劑蒸發(fā)量W：,62,蒸發(fā)器的生產強度——,是在單位時間、單位加熱面積上每小時所能蒸發(fā)的溶劑（或水）的量（kg/m2?h）。 這是蒸發(fā)器的重要指標，在比較蒸發(fā)器的性能時常用。K:傳熱系數(shù)，?t: 傳熱溫差， r

31、0;(壓力一定時，可以看作常數(shù)）,63,*（二）影響蒸發(fā)的因素,蒸發(fā)過程是是傳熱和傳質同時發(fā)生的過程。1．傳熱溫差 加熱蒸氣與溶液的沸點之差。提高加熱蒸氣壓或降低蒸發(fā)室的壓力是提高溫差的有效措施。 2．藥液的蒸發(fā)面積 面積越大蒸發(fā)越快。薄膜蒸發(fā)是提高蒸發(fā)面積的有效措施之一。,64,3．傳熱系數(shù) 提高傳熱系數(shù)的主要途徑有減少熱阻，即：①及時排除加熱蒸氣側不凝性氣體；②及時排除溶液側污垢層；③加強溶液層循環(huán)或攪拌。4．蒸氣

32、濃度 蒸發(fā)速度與蒸發(fā)時液面上大氣中的蒸氣濃度成反比。及時排除液面的蒸氣，以加速蒸發(fā)的順利進行。5．液體表面的壓力 減壓蒸發(fā)可提高蒸發(fā)效率。,65,（三）常用蒸發(fā)設備,1．常壓蒸發(fā) 溶液在一個大氣壓下進行蒸發(fā)的操作叫常壓蒸發(fā)。 蒸發(fā)鍋是典型的常壓蒸發(fā)器，多用夾套式加熱。如銅鍋、銅制鍍錫的鍋、鋁鍋、搪瓷鍋或襯搪玻璃的金屬蒸發(fā)鍋等。 根據(jù)物料性質不同可采用不同材質，,66,2．減壓蒸發(fā),是指在密閉的蒸發(fā)器中，通過抽真空以降低其

33、內部的壓力，使液體沸騰溫度降低的蒸發(fā)操作。 ※由于溶液沸點降低——①能防止或減少熱敏性物料的分解；②增大傳熱溫度差，強化蒸發(fā)操作；③不斷地排除溶劑蒸氣，有利于蒸發(fā)的順利進行。減壓蒸發(fā)在藥劑生產中應用較廣泛。,67,3．薄膜蒸發(fā),使液體形成薄膜狀態(tài)而快速進行蒸發(fā)的操作。 液體在減壓下形成薄膜—— ※①具有極大的氣化表面，傳熱迅速而均勻，沒有液體靜壓的影響；②使藥液的受熱溫度低、時間短、蒸發(fā)速度快、可連續(xù)操作和縮短生產周期。

34、 薄膜蒸發(fā)器的種類—— 升膜式蒸發(fā)器、降膜式蒸發(fā)器、刮板式蒸發(fā)器、 離心薄膜蒸發(fā)器等。,68,升膜式蒸發(fā)器,加熱室的管束很長，在加熱室中的液面維持較低。,適用于—蒸發(fā)量較大，有熱敏性，粘度不大于0.05Pa?s和不易結垢的溶液的蒸發(fā)。,69,（四）浸膏的干燥,近年來用浸膏液制備等效的固體中藥制劑顆粒劑、膠囊劑、片劑等，取得了一定成效。 由于浸膏中含有多糖類、糖類、鞣質、甙類、有機酸等各種成分，給干燥操作帶來很大麻煩。 目前常

35、用噴霧干燥和冷凍干燥得到較滿意的浸膏粉末，然后根據(jù)需要制備各種不同制劑。,70,常用的浸膏干燥設備,（１）常壓干燥： 優(yōu)點:簡單易行；缺點:干燥時間長、易過熱、干燥后結硬塊，較難粉碎。（２）減壓干燥：在負壓下干燥的方法。優(yōu)點:可減少空氣對產品的影響，溫度較低，產品質松較易于粉碎。適合于熱敏性成分的干燥。（３）噴霧干燥：直接將浸出液噴霧干燥成粉狀或顆粒狀。噴霧干燥可得到松脆的空心顆粒，溶解性能好。廣泛應用于中藥浸出液的固體化制劑生

36、產中。（4）冷凍干燥：在低溫、真空下進行干燥，能防止熱敏物料的分解；干燥制品泡松，易于溶解，特別適合含熱敏成分的浸膏液的干燥。,71,第三節(jié) 超臨界流體萃取在 中藥制藥中的應用,一、概述 超臨界流體萃?。⊿upercritical Fluid Extraction, SCFE）是20世紀80年代迅速發(fā)展起來的一種新型化工分離技術。 簡稱超臨界萃?。╯upercritical extracti

37、on）， 也叫氣體萃取（gas extraction）， 濃氣萃?。╠ense gas extraction）。,72,超臨界狀態(tài)的流體萃取,在很高壓力下始終呈氣體狀態(tài)，但其密度卻近似液體，具有很好的溶劑性質，可以作為溶劑進行萃取，從而將各種天然物質中的某些組分溶解浸出，形成超臨界負載相，減壓后溶解能力又極大地降低，萃取物質就沉淀出來和載氣分離。,73,用于超臨界流體的物質,CO2，O2，水，C2H4，C3H6等可應用于

38、超臨界流體萃取，其中對CO2的研究最多。 CO2的臨界溫度31℃，臨界壓力13.3Mpa， CO2的臨界溫度與臨界壓力較低，化學穩(wěn)定性好，無毒、無味，無污染、價廉等優(yōu)點，已在我國中藥和香料生產等領域得到廣泛的應用。也可在亞臨界狀態(tài)下進行萃取，如CO2在5.6MPa和20℃時，呈液體狀態(tài)，密度ρ=0.77g/cm3, 也是一種常用的溶劑。,74,二、超臨界流體萃取的基本原理,物質的物理狀態(tài)可用PVT或PT相圖描述。 PVT圖中，C點

39、為臨界點，在低于臨界溫度時，物質能以液體狀態(tài)存在，液體性質發(fā)生較大變化，如壓縮率很高，在較小的壓力變化帶來較大密度的變化等。,PVT 圖,（一）臨界點與超臨界流體,75,壓力溫度（PT）相圖,三條線劃分了固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)相應的三個區(qū)域。 臨界溫度是純CO2的液相和氣相共存的最高溫度； 臨界壓力是純CO2的液相和氣相共存的最高壓力。,T點：三相點；TA：氣—固平衡的升華線TB：固—液平衡的熔點線 TC：氣—液平衡的沸點線 C點

40、：臨界點；Pc：臨界壓力Tc：臨界溫度,76,超臨界流體,指超過臨界溫度和臨界壓力狀態(tài)的流體。即流體的溫度高于Tc，壓力高于Pc時就進入超臨界狀態(tài)。超臨界流體的特征：①氣體和液體的分界面消失，體系不再分為氣體和液體，只有性質均一的一個相，稱其為超臨界流體狀態(tài)。②超臨界流體具有接近于液體的高密度，而且具有類似氣體的低粘度和高擴散系數(shù)。,77,78,（二）超臨界流體的基本性質,1．具有良好的溶劑性質 超臨界流體作為一種溶劑

41、其溶解能力與溫度、壓力和密度等有關。 臨界流體的密度是影響溶解能力的重要參數(shù)。 在超臨界狀態(tài)下—— 壓力增加時 密度急劇上升、 介電常數(shù)也增大。 因此通過改變壓力來改變超臨界 流體的極性，以滿足對不同極性溶質的分離要求。,,79,雖然是高壓（高密度）下溶解度較大，但和液體溶劑相比還是很小的。,80,在臨界點附近超臨界流體的溶解性能：,溶解性能隨壓力（密度）的變化而顯著改變。這正是利用超

42、臨界萃取的可貴之處。 稍大于臨界壓力的條件下溶解、提取目標成分，在稍低于臨界壓力下析出，因而達到有效地分離、提純目標成分的目的。 混合溶劑的超臨界流體也能獲得較高的溶解度或較高的選擇性。,81,2．傳遞性質,流體的傳遞性質——流體分子傳遞的三種性質，即粘度系數(shù)，導熱系數(shù)和擴散系數(shù)。 對超臨界流體和常態(tài)的氣體和液體的傳遞性質進行了比較。 超臨界流體的粘度比液體要小近百倍，流動性比液體好很多；溶質在超臨界流體中的擴散系數(shù)

43、比在液體中的大幾百倍，表明在超臨界流體中的傳質比液體中好得多。,82,3．其它性質,流體在臨界點附近很多物理性質發(fā)生突變：熱物理特性值，如比熱、導熱系數(shù)出現(xiàn)峰值；表面張力為零；音速最小等。,（三）超臨界流體萃取,1．超臨界流體萃取工藝,83,超臨界流體萃取是以超臨界流體為萃取劑，從液體或固體混合物中萃取出溶質并進行分離的技術。,原理：利用溶質在超臨界流體中的溶解度隨密度而增大的性質，在高壓下，使超臨界流體的密度增加，溶質溶解于其中，然后

44、，降低壓力或升高溫度，使超臨界流體的密度下降，溶質因溶解度降低而析出。,84,將物料加入萃取器，在萃取器中溶質溶解在超臨界流體中，離開萃取器，經節(jié)流閥節(jié)流降壓后進入分離器，溶質析出后自分離器底部排出，超臨界流體則進入壓縮機經壓縮后循環(huán)使用。 超臨界流體在壓縮機的驅動下，在萃取器和分離器之間循環(huán)。,超臨界萃取的基本流程示意圖,85,※2．超臨界流體萃取的特點,(1)超臨界流體具有與液體溶劑相近的溶解能力，同時又保持了與氣體接近的傳遞特

45、性，因此超臨界萃取工藝所需時間較短、效率高、萃取分離一次完成。 例如，丹參中丹參酮的提取時間由溶劑提取的160小時縮短至10小時。(2)在臨界點附近，溫度和壓力微小變化，使超臨界流體的密度和介電常數(shù)就會有顯著變化，其溶解能力和極性亦隨之變化。因此可以選擇性萃取不同的組分。,86,(3)提取溫度低、特別適合熱敏性和揮發(fā)性物質，在生物制品分離和中藥有效成分的提取中得到廣泛的應用。(4)CO2做超臨界流體，可以消除用溶劑萃取而產生的

46、溶劑污染，完全消除成品中的溶劑殘留。因此超臨界CO2萃取工藝也被稱為綠色工藝。(5)萃取后的溶質很容易分離。通過降壓或升溫，使流體從超臨界狀態(tài)回到氣體狀態(tài)，可實現(xiàn)溶劑與溶質的完全分離，溶劑可以循環(huán)使用。,87,(6) CO2 無毒，無腐蝕性、價廉、可循環(huán)使用。(7)操作控制參數(shù)主要是壓力和溫度，易于控制。超臨界萃取過程在高壓下操作，設備費較高。適用于具有較高價值的成分的分離。,88,三、超臨界流體萃取在中藥制藥中的應用,超臨界CO2

47、用于萃取生藥中的有效成分主要有：生物堿、芳香有機酸類、酚類、香豆素類、類酯類化合物揮發(fā)油。,89,萃取能力與溶質的化學結構有關,碳氫化合物及極性小的親脂性化合物容易萃取，如酯、醚、內酯和環(huán)氧化合物； 化合物的極性越大或分子量越大，越難萃取，如糖、氨基酸、蛋白質、樹膠等；分子量在200?400范圍的組分容易萃取。,90,（一）揮發(fā)性成分的提取,揮發(fā)性成分的分子量較小，沸點低，極性小，采用CO2超臨界萃取工藝易于得到。 由于

48、操作溫度低，可以有效防止揮發(fā)性成分的損失及其中熱敏性成分的氧化分解。 舉例：從紫蘇中提取揮發(fā)油，其提取率可以達到3.69%~4.15%，且揮發(fā)油具有特異香味。從月見草中提取揮發(fā)油，γ-亞麻酸的含量高，色澤好，透明度高，提取完全。,91,（二）堿的提取,從馬藍等植物中提取生物堿，提取率比溶劑提取法高1—2倍。,（三）苯丙素、黃酮、有機酚酸的提取,有效提取不穩(wěn)定的內酯化合物和酚類化合物。 對多酚羥基化合物則需加入夾帶劑，以提高分離

49、效果。 如從銀杏中提取到具有抗腫瘤活性的成分銀杏酚。,92,（四）苷類及萜類的提取,苷類及萜類的分子量較大，且有極性，其超臨界萃取分離可采用如下措施： 提高壓力至30Mpa以上，加入適宜的夾帶劑，可以提高溶劑的極性，提高這類成分的溶解度，使提取率大大提高。 如以乙醇為夾帶劑，在高壓條件下，可以從短葉紅豆杉中提取具有抗癌活性的成分—紫杉醇。,93,第四節(jié) 常用的浸出制劑,湯劑（decoction)：（占中藥處方的50%）冷飲：

50、飲煮劑、煎劑、煮散、沸水泡藥中藥合劑：將藥材用水或其他溶劑，采用適宜的方法提取，經濃縮制成的內服液體制劑稱為“中藥合劑”。單劑量包裝者又稱“口服液”。,一、湯劑,94,1.制備方法,先用溶劑浸泡約20~60min煎煮應注意：*①藥材的加入順序：先煎、后下、袋裝、另煎、烊化、沖服、榨汁。②器皿的選用：瓦罐、搪罐、不銹鋼煎鍋。③煎煮量、加熱時間,*煎煮法,95,例：小建中合劑,[處方] 桂枝 111g

51、 白芍 222g 甘草（蜜炙）74g 生姜 111g 大棗 111g,96,[制備] 桂枝蒸餾揮發(fā)油另器保存，藥渣及餾液與甘草、大棗加水煎煮二次，合并煎液，過濾，濾液濃縮至約560ml；白芍、生姜按滲漉法用50%乙醇作浸出溶劑，浸漬24h后進行滲漉，滲漉液濃縮后，與上液合并，靜置、過濾，另加飴糖370g，再濃縮至約1000ml，加入苯甲酸鈉3g與

52、桂枝揮發(fā)油，調整至總量1000ml，攪勻，即得。,97,[功能與主治] 溫中補虛，緩急止痛。用于脾胃虛寒，脘腹疼痛，喜溫喜按，嘈雜吞酸，食少，心悸，胃及十二指腸潰瘍。[使用方法] 口服，20~30 ml/次，3 次/日。注意：用時搖勻。,98,小青龍合劑,[處方] 麻黃125g 桂枝 125g 白芍 125g 干姜 111g 細

53、辛62g 甘草（蜜炙）125g 法半夏 188g 五味子125g,99,[制法] 細辛桂枝蒸餾揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與白芍、麻黃、五味子、炙甘草加水煎煮二次，合并煎液，過濾，濾液和蒸餾后的水溶液和并，濃縮至約1000ml，法半夏、干姜按滲漉法用70%乙醇作浸出溶劑，浸漬24h后進行滲漉，滲漉液濃縮后，與上液合并，靜置、過濾，再濃縮至約1000ml，加入苯甲酸鈉

54、3g與細辛桂枝揮發(fā)油，攪勻，即得。,100,[功能與主治] 解表化飲、止咳平喘，用于風寒水飲，惡寒發(fā)熱，無汗，喘咳痰稀。[使用方法] 口服，10~20 ml/次，3 次/日。用時搖勻。注：本品為棕黑色的液體；氣微香，味甜、微辛。,101,以湯劑特點為基礎，研制新劑型：噴霧干燥粉針、冷凍干燥粉劑例：小柴胡湯 柴胡18g、黃芩12g、黨參12g、制半夏9g、生姜9g、大棗9g、炙甘草6g。,2.湯劑工藝改造,

55、102,酒劑（medicinal liquor)： 藥材用蒸餾酒浸取的澄清的液體制劑。矯味：加糖或蜜矯味服用方法：內服和/或外用,二、酒劑,103,* 1.制備方法,2005版藥典中，收載三兩半藥酒、馮了性風濕跌打藥酒、國公酒、胡蜂酒、舒筋活絡酒5種酒劑。,浸漬法（冷、熱浸）、滲漉法,104,例：國公酒,[處方] 當歸、羌活、懷牛膝、防風、獨活、牡丹皮、廣藿香、檳榔、麥冬、陳皮、五加皮、厚樸（姜炙）紅花、天南星（礬水

56、炙）、枸杞子、白芷、白芍、紫草、白術（麩炒）、川芎、木瓜、梔子、青皮（醋炒）、補骨脂（鹽水炙）、蒼術（炒）、枳殼（去心麩炒）、烏藥、佛手、玉竹、陳皮、紅曲、蜜蜂、紅糖,105,[制備] 以上33味藥，用白酒回流提取3次，每次30min，濾過，合并濾液，靜置4個月，吸取上清液，灌封，即得。[功能與主治] 散風祛濕，舒筋活絡。用于經絡不和，風濕麻痹引起的手足麻木，半身不遂，口眼歪斜，腰腿酸痛，下肢痿軟，行步無力脘腹疼痛，喜溫喜按

57、，嘈雜吞酸，食少，心悸，胃及十二指腸潰瘍。,106,酊劑（tincture)：藥材用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑。亦可用流浸膏稀釋制成，或用浸膏溶解制成。*劑量：每100ml相當于原藥材10g(毒劇藥）, 每100ml相當于原藥材20g,三、酊劑,107,1.制備方法,十滴水例：復方土槿皮酊[處方] 土槿皮酊50ml 水楊酸3g 苯甲酸6

58、g 乙醇加至100ml,稀釋法、溶解法、浸漬法、滲漉法,108,[制備] 取土槿皮粗粉，以75%的乙醇為浸出溶劑，用浸漬法制成酊劑，每100ml與土槿皮20g相當。將水楊酸及苯甲酸溶解在土槿皮酊中，加適量乙醇使成100ml，攪拌均勻，濾過。 [功能與主治] 軟化角質，有抗表皮霉素作用，用于汗皰型、糜爛型的手足癬及體股癬等。對于濕疹起泡或糜爛的急性炎癥期忌用。,109,（一）流浸膏劑（fluid extracts)

59、： *流浸膏劑:藥材用適宜的溶劑浸出有效成分，蒸去部分溶劑，調整濃度至規(guī)定標準而制成的液體制劑。溶劑：乙醇、水（少數(shù)情況）*規(guī)格：每1ml相當于原藥材1g(毒劇藥）,,四、流浸膏劑與浸膏劑,110,注意：久置后易出現(xiàn)沉淀，可過濾除去，調整至規(guī)定濃度，避光保存流浸膏主要用于配制：合劑、酊劑、糖漿劑、丸劑等。[制備方法]滲漉法例1:甘草流浸膏例2：當歸流浸膏[處方] 當歸（粗粉）1000g，70%乙醇適量,111,[制法]

60、取當歸按滲漉法，用70%乙醇作溶劑，浸漬48小時后，緩緩滲漉，收集初漉液850ml,另器保存，繼續(xù)滲漉，待有效成分完全滲出，至漉液無色或微黃色為止，收集續(xù)漉液，在60℃以下濃縮至稠膏狀，加入初漉液850ml，混合后，用70%乙醇稀釋，使全量成1000ml，靜置數(shù)天，濾過，即得。[功能與主治]活血調經，用于月經不調，痛經。[用法與用量]口服，一次3~5ml，一日3 次。,112,（二）浸膏劑（extracts)：浸膏劑:藥材用適宜的

61、溶劑浸出有效成分，蒸去全部溶劑，調整濃度至規(guī)定標準所制成的膏狀或粉狀的固體制劑。*規(guī)格：每1g相當于原藥材2~5g,溶劑：乙醇、水（少數(shù)情況）流浸膏主要用于配制：流浸膏劑、酊劑、片劑、丸劑、軟膏劑、栓劑等。,113,[制備方法] 煎煮法、滲漉法例1:刺五加浸膏[處方] 刺五加1000g，乙醇[制法] 取刺五加1000g，粉碎成粗粉，加7倍量的75%乙醇，連續(xù)回流提取12h，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成浸膏50g，即得。,114

62、,[功能與主治] 益氣健脾，補腎安神。用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢。[用法與用量] 口服，一次0.3~0.45g, 一日3次。,115,煎膏劑（electuary)： 中藥材用水煎煮，去渣濃縮后，加糖或煉蜜制成的稠厚半流體狀制劑，也稱膏滋。藥效：滋補為主，兼有緩和的治療作用（調經、止咳）,五、煎膏劑,116,煎膏劑：無焦臭、異味、無糖的結晶析出。,制備方法：煎煮法 將中藥材加水煎煮2~3次，每次煎煮

63、2~3h，濾過，靜置，取上清液濃縮至規(guī)定比重，得清膏，按規(guī)定量加入糖或煉蜜（25%），收膏即得。注意：收膏時，防止焦化；防止發(fā)霉變質。,117,顆粒劑（granules)： 中藥材提取物與適宜的輔料或與藥材細粉制成的顆粒狀內服制劑。分為可溶性和混懸性兩類，服用時用開水沖服，因此也稱沖劑?？扇?、混懸、泡騰。例：板藍根沖劑 咽扁沖劑,六、顆粒劑（沖劑）,118,微丸： 直徑小于2.5mm的丸劑。分為速釋、緩釋、控釋。制

64、備方法： 包衣鍋滾制法 離心造粒法 擠出滾圓法 流化床噴涂法,七、中藥微丸,119,藥材的來源、產地、采制、有效部位、霉變,第五節(jié) 浸出制劑的質量,一、控制藥材的質量,二、嚴格控制提取過程選擇適宜的提取方法已知有效成分，控制有效成分含量。有效成分未知，提取工藝條件的一致性。,120,1.鑒別 TLC 、 HPLC、GC法鑒別。*2.含量測定（1）藥材比量法： 浸出藥劑若干容量或重量相當于原藥材多少重量的測定

65、方法。,三、控制浸出制劑的理化指標,121,（2）化學測定法： 成分明確（3）生物測定法： 利用藥材浸出成分對動物機體或離體組織所發(fā)生的反應，來確定浸出藥劑含量標準的方法。適用于：無適當化學測定方法的劇毒藥,122,（4）制劑的制備工藝與質量控制 澄明度檢查 異物檢查 水分檢查 不揮發(fā)性殘渣 灰分檢查 比重檢查,123,液體中藥成方制劑固體

66、中藥成方制劑半固體中藥成方制劑氣體中藥成方制劑,第六節(jié) 中藥成方制劑的 制備工藝與質量控制,,124,一、中藥注射劑,20世紀40年代，出現(xiàn)了中藥的注射劑。1.中藥的注射劑的特點（1）作用迅速，療效確切（2）有單方和復方之分（3）制定質量標準較困難、復雜（4）對藥效試驗、安全性試驗、毒性試驗要求較為嚴格,125,（5）不穩(wěn)定因素多：含雜質、工藝復雜、質量不恒定、刺激性大，藥效不穩(wěn)定2. 中藥注射劑的分類按

67、 分散系統(tǒng) 給藥途徑 組成成分：有效成分、部位、復 方提取物,126,3. 中藥注射劑的制備 與注射劑相比，中藥注射劑除中藥材的處理、提取、純化方法不同，制備方法相同。(1)中藥材的預處理：鑒別、挑選、清洗、干燥、粉碎。,127,(2)中藥材的浸出和純化：鑒別、挑選、清洗、干燥、粉碎。 成分明確或不明確※純化方法包括:1)水醇法包括 水提取醇沉淀法

68、 醇提取水沉淀法2)蒸餾法,,128,3)透析法4)反滲透法5)超濾法6)離子交換法7)酸堿處理法8)有機溶劑萃取法,129,(3)配液與濾過中藥注射劑濃度的三種表示方法： 有效成分 mg/ml 有效部位 g/ml 原藥材 g/ml(4)分裝與滅菌,130,例：雙黃連粉針劑[處方]黃芩250g 金銀花250g 連翹500g