易栓癥抗凝治療指南分析解析

1、易栓癥抗凝治療指南,安徽省立醫(yī)院血液科 吳競生,易栓癥定義,由于遺傳性或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致的易發(fā)生血栓栓塞的疾病狀態(tài)。 易栓癥涉及多學(xué)科，對(duì)其深入研究，將使臨床上“原因不明”的，尤其是年輕的血栓患者得到明確診斷與治療。,易栓癥的分類,遺傳性 （基因突變 ） 獲得性抗凝蛋白缺陷

2、 抗磷脂抗體綜合征 抗凝血酶AT 缺陷（1965年） 蛋白C缺陷（1981年） 惡性腫瘤（Trousseau綜合征） 蛋白S缺陷 （1984年）

3、 凝血因子增高 老齡凝血因子缺陷 PNH、PDM FV Leiden

4、 創(chuàng)傷與圍手術(shù)期 FII 20210A 妊娠與產(chǎn)褥期 異常纖維蛋白原血癥征 制動(dòng)、經(jīng)濟(jì)艙綜合纖溶蛋白缺

5、陷 避孕藥、激素 異常纖溶酶原血癥 tPA缺乏 PAI-1增加代謝缺陷 高同型半胱氨酸血癥多為幼年發(fā)病，反復(fù)發(fā)作，有血栓家族史。,VTE: a multifactorial dise

6、ase,,acquired,genetic,mixed,transient,VTE,risk factors,,Purpura Fulminans in a newborn with homozygous protein C deficiency,FV Leiden突變揭示西方白種人DVT的重要發(fā)病機(jī)制,October 23, 200027-year old woman dies from pulmonary embolism s

7、hortly after arrival at Heathrow airport, after a 20-hour journey from Australia,(The Guardian, 23/10/2000),Air travel and VTE,Annual incidence of DVT,Whites 0.8-1.2 x 1000Hong Kong Chinese 0.16 x 1000 Liu

8、 et al, Hong Kong Med J 2002,rate ratio (vs white)African Americans 1.27 (1.07-1.51)Hispanic 0.60 (0.54-0.67)Asians/Pacific Islanders 0.26 (0.22-0.30)* White et al, Ann Intern Med 1998,*idiopathic o

9、r secondary,靜脈血栓栓塞癥的流行病學(xué)(venous thromboembolism, VTE),總?cè)巳褐蠽TE的年診斷率西方國家：0.5~2 / 1000。中國大陸：無大規(guī)模調(diào)查的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。中國香港：0.167 / 1000中國人VTE發(fā)生率低于高加索人？,近10年國內(nèi)雜志發(fā)表的有關(guān)VTE的文章數(shù)目,,VTE的遺傳性危險(xiǎn)因素,高加索人群中，最常見的遺傳性危險(xiǎn)因素為：三種抗凝蛋白缺乏： 蛋白C、蛋白

10、S和抗凝血酶缺乏 VTE患者中的檢出率10~15%。兩種基因突變: 因子V Leiden突變 凝血酶原G20210A突變 VTE患者中的檢出率>50%。,DVT患者抗凝蛋白缺乏情況,高同型半胱氨酸血癥定義為高于對(duì)照組90* 或 >95#百分位水平。,DVT患者中高同型半胱氨酸血癥,VTE遺傳性危險(xiǎn)因素,抗凝蛋白缺乏,其他/未明,APC-R(Genetic defect?),APC-R

11、(FV Leiden),中國漢族人群,高加索人群,其他/未明,抗凝蛋白缺乏,遺傳性抗凝血酶缺乏癥（I型）家系,先證者反復(fù)雙下肢腫痛，活動(dòng)受限。多普勒彩色超聲：左髂靜脈、雙側(cè)下肢靜脈血栓 。實(shí)驗(yàn)室檢查: AT：A (%) AT：Ag (mg/L) 先證者 45 97母親

12、 42 96弟弟 43 109 姨母 46 114姨表妹 47 121參考值

13、 80～120 215～360其他家系成員AT：A和AT：Ag均在正常值范圍內(nèi)。 AT基因外顯子59833 T→A無義突變 → Tyr363 Stop( 中華血液學(xué)雜志，2006，27：9，598）,,,,,,,2001 Guideline on diagnosis and treatment of PTE The Society of Respiratory diseas

14、es Chinese Medical Association,Clinical suspicion of PTE,Ventilation and perfusion scanCompression ultrasound venographyD-Dimer ··· ···,Confirmation of PTE,HCTPA or Contrast PA if necessar

15、y,Anticoagulant therapy,Fibrinolytic therapy if indicated,(+),(-),Exclusion of PTEFellowup if necessary,(-),(+),Risk factor screen,HCTPA: helical CT pulmonary angiography,易栓癥的治療,一、病因：如腫瘤、APS二、外科：手術(shù)、濾網(wǎng)三、替代治療：AT、PC、PS濃縮

16、物或重組制品四、抗凝五、抗血小板六、溶栓七、中藥八、預(yù)防,肝素的使用和監(jiān)測,目前肝素仍然是應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物。 LMWH安全、給藥方便、有效和副作用小等特點(diǎn)正逐漸取代普通肝素而成為主要的抗凝藥物。 進(jìn)展；合成的戊糖FXa抑制劑（fondaparinux），預(yù)防和治療血栓機(jī)制尚未完全清楚，但與其他常規(guī)藥物相比具有多項(xiàng)優(yōu)勢。,英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì),,,,,+,+,,,Fibrin,Fibrinogen,Prot

17、hrombin,Thrombin,FVa,FX,FXa,FVIIIa,FIXa,,Thrombin-Antithrombin,Complex,FXa-Antithrombin,Complex,,Antithrombin+ Heparin or EC Heparan Sulphate,,,,Anticoagulant,Anticoagulant,,,TF/FVIIa,Antithrombin Anticoagulant pathwa

18、y,,TF,VIIa,X,,,II,,IIa,,,ANTITHROMBINAnticoagulant action,AT,肝素的化學(xué)特性,藥用肝素是從豬或牛的黏膜組織提取,由硫酸化葡萄糖胺和己糖醛酸以1，4糖苷鍵交連成。平均分子量13，000～l 5，000，抗凝活性180～220 IU／mg。 普通肝素：用化學(xué)法(亞硝酸或加堿水解)或酶法(肝素酶)通過解聚作用獲得。生物學(xué)活性取決于分子量，約3000～5000。 抗

19、凝活性取決于特定的戊多糖序列．與抗凝皿酶結(jié)合并使其活化。特定序列在肝素中占l/3， LMWH由于解聚作用含量更少。 LMWH： 抗FXa活性需特定的戊糖序列(分子量1700)，抗FⅡa活性需18個(gè)雙糖組成的短鏈(分子量5400)。 LMWH抗FXa活性＞抗FⅡa活性。 鈣鹽（速避凝）總抗凝活性較鈉鹽低。,LMWH藥理學(xué)特點(diǎn) 抗因子Ⅹa作用更強(qiáng)，其抗FⅩa與抗凝血酶活性之比例為4:1，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為1:1。

20、 抗FⅩa活性與其抗血栓能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān) 去除了部分與血小板結(jié)合之部位，誘發(fā)HIP↓及功能障礙者相對(duì)少見 用量較小，對(duì)AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT下降，治療DIC具有特別重要意義 鈣鹽（速避凝）總抗凝活性較鈉鹽低。,肝素標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用指南第七屆美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)會(huì)議（2006）,建立LMWH國際標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法（1986年） 抗FXa活性和抗FⅡa活性來定義

21、低分子肝素的抗凝活性。 在英國， LMWH已經(jīng)取代普通肝素而成為臨床首選。 最近推薦戊糖fondaparinux預(yù)防髖骨骨折和全髖／全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓。 應(yīng)首先評(píng)估患者是否有靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素， 根據(jù)危險(xiǎn)因素的分級(jí)決定是否需要預(yù)防治療根據(jù)患者的具體情況決定抗凝劑的種類、時(shí)間及劑量。 患者風(fēng)險(xiǎn)：患者本身的凝血功能來評(píng)估其發(fā)生血栓或出血的可能 疾病風(fēng)險(xiǎn)：患疾病導(dǎo)致血栓和出血的危險(xiǎn)因素

22、 肝素風(fēng)險(xiǎn)：各種肝素制劑的劑量、有效性及發(fā)生出血的可能預(yù)防DVT考慮結(jié)合其他一些非藥物治療（手術(shù)、濾網(wǎng)）,臨床各科血栓性疾病的抗凝治療指南-骨科手術(shù),較大的骨科擇期手術(shù)肝素預(yù)防骨科術(shù)后血栓形成的作用肯定。Meta分析： 普通肝素降低了骨科術(shù)后約2／3亞臨床、臨床DVT和PE的發(fā)生率。 致命性PE的死亡率下降21％。

23、 一致通過在髖／膝關(guān)節(jié)替換術(shù)首選LWMH 髖關(guān)節(jié)手術(shù)也可用凋整劑量的普通肝素，不推薦ASA（療效差）。 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)不推荇ASA和普通肝素。手術(shù)后預(yù)防≥7～lO天，高?；颊呖裳娱L。 · 大的擇期骨科手術(shù)推薦LWMH或fondaparinux≥7～10天。(A級(jí))髖關(guān)節(jié)骨折 DVT和致命性PE風(fēng)險(xiǎn)比全髖／膝關(guān)節(jié)替換術(shù)高， 推薦：預(yù)防劑量的fondaparinux

24、和LMWH。（A級(jí)）下肢管形石膏制動(dòng)者DVT危險(xiǎn)性較高，預(yù)防劑量LWMH。(B級(jí)),神經(jīng)外科,神經(jīng)外科相關(guān)性出血后果較為嚴(yán)重，肝素對(duì)此類患者的抗血栓作用還不肯定。肝素和LWMH能降低靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也可能引起大出血，建議：物理方法．如彈力襪加壓治療預(yù)防血栓。,非手術(shù)患者,血栓發(fā)生＞外科手術(shù)。支持用LMWH理由：出血風(fēng)險(xiǎn)↓肝素誘導(dǎo)血小板減少的發(fā)生率↓REVENT研究：3700例中?；颊?5000 1U daltepari

25、n，14天 DVT下降45%。推薦：具有高危因素的非手術(shù)患者應(yīng)用LWMH預(yù)防血栓（A級(jí)）腫瘤LWMH治療靜脈血栓的腫瘤患者可延長生存期，機(jī)制不清。除臨床實(shí)驗(yàn)外，不推薦為抗腫瘤藥物。,妊娠與產(chǎn)褥期,肝素和LMWH不能通過胎盤，可選擇用于預(yù)防和治療妊娠相關(guān)性靜脈血栓。BCSH和皇家婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)院（RCOG) 妊娠與產(chǎn)褥期預(yù)防治療血栓指南 1、推薦LMWH，Bid

26、方案：無需頻繁檢測，有條件測抗FXa調(diào)整劑量。2、用藥早期計(jì)數(shù)血小板，避免延誤肝素誘導(dǎo)的血小板減少的診斷， LMWH用于健康妊娠婦女預(yù)防血栓時(shí)罕見。 3、非妊娠+靜脈血栓患者，抗凝治療6個(gè)月。 妊娠+血栓≥ 6個(gè)月。 妊娠早期+ 靜脈血栓，無其他危險(xiǎn)因素，抗凝6個(gè)月后→減至預(yù)防劑量。 4、開始進(jìn)行體力活動(dòng)，不能增加肝素劑量， 需由醫(yī)師制定進(jìn)一步的治療和檢測方案,下

27、肢深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）,肝素能降低致命性PE和DVT復(fù)發(fā)率。LMWH與肝素同樣有效，但HIP低。推薦： DVT首選LWMH（A級(jí)）； 普通肝素：首劑5000U（75 U/kg） →18 U/kg，iv，gtt， 測APTT，qd，調(diào)整劑量→2-4h，重復(fù)APTT。 可將相同劑量分2次。（A級(jí)） P

28、E先溶栓，然后肝素。,腦靜脈竇血栓形成,普通肝素治療腦靜脈竇血栓有效，肝素治療組死亡率接近0％。治療劑量(25000～65000U，APTT時(shí)問延長2倍)。最初幾天即能觀察到癥狀的改善。顱內(nèi)出血不是治療的禁忌癥。沒有LWMH治療腦靜脈竇血栓的數(shù)據(jù)。推薦：腦靜脈竇血栓患者用普通肝素，使APTT時(shí)問延長2倍為標(biāo)準(zhǔn)治療量（B級(jí)）如用LWMH，常規(guī)治療量（C級(jí)）,腹腔內(nèi)靜脈血栓,抗凝治療用于腹腔內(nèi)靜脈血栓目前還沒有足夠的證據(jù)。腸系

29、膜、門靜脈和肝靜脈血栓通常用抗凝治療。急性血栓：可給予肝素治療，慢性血栓：單獨(dú)口服抗凝劑，也可選擇普通肝素或LWMH。手術(shù)后：較低劑量肝素5000～7500 u，q8h．標(biāo)準(zhǔn)治療劑量肝素，可明顯改善預(yù)后。脾靜脈血栓：很及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)時(shí)常不需抗凝治療。推薦· 腹腔內(nèi)靜脈血栓患者應(yīng)當(dāng)用肝素治療。普通肝素可采取較低劑量或標(biāo)準(zhǔn)治療劑量，使APTT時(shí)間延長至正常值2倍。LWMH用常規(guī)預(yù)防或治療劑量。(c級(jí)),淺靜

30、脈血栓,目前還沒有證據(jù)表明需要使用肝素抗凝治療。如單用華法令，需謹(jǐn)慎給予較低的負(fù)荷劑量(≤5mg）因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)與華法令相關(guān)的短暫高凝狀態(tài)（PC、PS↓）如果給肝素后則可隨后使用較高劑量的華法令。普通肝素和低分子肝素?zé)o區(qū)別。 動(dòng)脈血栓栓塞藥物：溶栓和抗血小板藥物；同樣經(jīng)常使用肝素外科手術(shù)。,動(dòng)脈血栓栓塞,藥物： 溶栓和抗血小板藥物； 同樣經(jīng)常使用肝素外科手術(shù)。,心肌梗死,急性

31、且無禁忌癥者：一線治療ASA和溶栓。推薦：所有心梗都必須接受抗凝治療，除非有禁忌癥。具有高危因素的患者最初48h內(nèi)使用普通肝素，隨后持續(xù)性抗凝治療(普通肝素、LMWH或華法令)，高危因素： ·前壁Q波心肌梗死 ·嚴(yán)重左心室功能紊亂 ·充血性心力衰竭 ·系統(tǒng)性栓塞或肺栓塞病史 ·超聲心動(dòng)圖提示附壁血栓的證據(jù) ·心房顫動(dòng)

32、 為預(yù)防靜脈血栓，都應(yīng)普通肝素或LWMH至病情穩(wěn)定。推薦· 所有心梗患者都應(yīng)當(dāng)使用LMWH預(yù)防血栓 (A級(jí))。 系統(tǒng)性或肺栓塞的高?；颊咦畛鯌?yīng)靜脈給治療劑量的普通肝素(A級(jí))。 溶栓治療的患者最初48h內(nèi)靜脈予治療劑量的普通肝素。,急性冠狀動(dòng)脈綜合征,非ST段抬高、非Q波心梗和不穩(wěn)定性心絞痛。治療劑量的普通肝素降低心梗或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。推薦：除ASA外，同時(shí)用肝素或LWMH.也可用血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲ

33、a的抑制劑。冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)術(shù)前和術(shù)后靜脈給肝素＞24h，APTT監(jiān)測。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) 不常規(guī)使用肝素治療。,中風(fēng),少數(shù)研究：肝素對(duì)急性缺血性中風(fēng)有益。綜合評(píng)價(jià)：普通肝素或LMWH均無益處， 益處被出血抵消，尤其是顱內(nèi)出血。 推薦：應(yīng)評(píng)估中風(fēng)者靜脈血栓危險(xiǎn)并給予預(yù)防血栓治療肝素或LMWH＜標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防劑量。,彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）,引起DIC的原因和病情嚴(yán)重程度不同，選擇合適的治療方法困難。

34、不常規(guī)使用肝素，但如下情況可考慮使用： ·滯留的死胎綜合征 ·巨大血管瘤 ·實(shí)體瘤 ·急性早幼粒細(xì)胞性白血?。篈TRA使多數(shù)M3無需用肝素）敗血癥、胎盤早剝或肝臟病引起的DIC通常不使用肝素。原則上首選普通肝素：因?yàn)榛颊哂懈呶５某鲅L(fēng)險(xiǎn)；病情反復(fù)較快；通常劑量肝素就能控制病情。傾向小劑量：500 U/h =5-10 U/kg/h(標(biāo)準(zhǔn)劑量l 5～20U／

35、kg／hr)。,肝素的禁忌癥,血友病和其他的出血性疾病血小板<60×l09／L；有HIP史消化性潰瘍、食管靜脈曲張新近的顱內(nèi)出血嚴(yán)重的高血壓、重肝、腎衰、嚴(yán)重外傷新近的神經(jīng)外科和眼部手術(shù)。腰麻和硬膜外麻醉時(shí)不能用治療量肝素。有過敏史者。,肝素副作用,骨質(zhì)疏松癥：長期使用肝素，是否肯定導(dǎo)致癥狀的骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)還不清。長期抗凝應(yīng)選LMWH。出血：普通肝素半衰期短，可被魚精蛋白糾正。劑量：1mg魚精蛋白能

36、中和80～lO U普通肝素，給藥后1 5 min起效。重組FVⅡa：能逆轉(zhuǎn)fondaparinu在健康志愿者抗凝作用。肝素劑量的監(jiān)測監(jiān)測肝素的抗凝強(qiáng)度是必要的，尤其治療急性靜脈血栓時(shí)，確保發(fā)揮最大的抗凝效果；避免出血的風(fēng)險(xiǎn)。,肝素治療劑量的監(jiān)測,普通肝素：APTT目標(biāo)值為正常APTT的1.5～2.5倍為安全性 和有效性范圍。LMWH：APTT不敏感，且不能用于劑量的監(jiān)測。

37、 抗FXa檢測，但有缺點(diǎn)：制備過程中降低了抗FⅡa和抗FX a的活性，不同制劑的LMWH存在差異。不能用相同抗FXa比較。抗因子Ⅱa作用更為重要。抗血栓機(jī)制還不完全明了，不單獨(dú)依賴抗FⅡa和抗FXa活性。第四次國際肝素標(biāo)準(zhǔn)年會(huì)制定LMWH監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，但目前有證據(jù)表明夸大了抗FXa活性；低估了抗FⅡa活性。在此前提下，用抗FX a活性監(jiān)測LMWH預(yù)測出血并發(fā)癥價(jià)值較低。推薦如果需要監(jiān)測，抗FXa活性發(fā)色

38、底物法。采用使用的LMWH或WHO推薦的LMWH標(biāo)準(zhǔn)品。皮下給藥4～6 h檢測抗FXa活性峰值。,第四次國際肝素標(biāo)準(zhǔn)年會(huì)推薦,1、 預(yù)防劑量的普通肝素：無需監(jiān)測。2、 預(yù)防劑量的LMWH：無需常規(guī)監(jiān)測。 3、抗FXa活性：可用于監(jiān)測藥物的蓄積和腎衰患者過度用藥的風(fēng)險(xiǎn)。·4、治療劑量的LMWH：無需常規(guī)監(jiān)測。．5、用APTT監(jiān)測常規(guī)劑量的普通肝素，用當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)決定APTT比值。6、LMWH治療檢測抗FXa活

39、性在特殊情況下能提供藥代動(dòng)力學(xué)信息： 嚴(yán)重腎衰、肥胖患者、嬰兒、新生兒和妊娠婦女。7、建立實(shí)驗(yàn)室抗FXa活性監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)很重要，但預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值有限。,口服華法令（維生素K拮抗劑）應(yīng)用指南英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（BCSH） 2006年第3版,適應(yīng)征靜脈血栓栓塞（VTE） 大多數(shù)VTE：口服VKA 除癌癥+VTE：LWMH。,VKA抗凝強(qiáng)度,防止VTE復(fù)發(fā)血栓發(fā)生率有明顯的劑量效應(yīng)（PREVENT/EIA

40、TE）。 華法令組 4年血栓發(fā)生率 INR 2.5 2.5％， INR 1.9～2.0 7.5％， 未用華法令組 20％。INR 2.5和1.75的出血發(fā)生率無差異，* 建議：VTE二級(jí)預(yù)防，長期口服VKA，目標(biāo)INR 2.5。極高危出血：低強(qiáng)度抗凝治

41、療（INR 1.75）近期有過大出血+出血的危險(xiǎn)未糾正；反復(fù)過度抗凝，INR＞8.0 + 維生素K+ 凝血因子逆轉(zhuǎn),VKA抗凝時(shí)間,相對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率初次VTE ≥3個(gè)月 0.45 ≤6周 0.79短期(1個(gè)月)服抗凝后 復(fù)發(fā)率 大出血→華法令2

42、個(gè)月 3.7% 0→安慰劑 6.0% 0P=0.5口服抗凝4-6周，一年內(nèi)復(fù)發(fā)率＞2倍,結(jié)論:一過性危險(xiǎn)因素誘發(fā)VTE抗凝時(shí)間不應(yīng)該3個(gè)月降至 1個(gè)月。推薦最佳抗凝療程 VTE（ A級(jí)，1b度）＞1個(gè)月； 小腿VTE(A級(jí)，1b度)≥6周；

43、 近端DVT或PE(A級(jí)，1b度)≥ 3個(gè)月； 暫時(shí)危險(xiǎn)因素和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)低的VTE 3個(gè)月； 特發(fā)或持續(xù)危險(xiǎn)因素：≥ 6個(gè)月,遺傳性易栓癥,目標(biāo)INR 2.5* 推薦 抗磷脂綜合征(APL)+ VTE/PE((A級(jí)，1b度) 目標(biāo)INR 2.5 如INR 2.0～3.0仍復(fù)發(fā) → INR 3.5,電復(fù)律（l998 BCSH）,非風(fēng)濕性房顫：目標(biāo)INR 2.5，

44、建議準(zhǔn)備電復(fù)律 目標(biāo)INR為2.5。近來的研究:電復(fù)律前INR≥2.5→血栓栓塞0/779。電復(fù)律前INR<2.5(7例)或沒有檢測(2例)時(shí)，9/756例血栓栓塞。作者指出電復(fù)律時(shí)目標(biāo)】NR應(yīng)≥2．5。*推薦· 電復(fù)律前3周和電復(fù)律后4周 INR2.5(B級(jí)，3度)。為盡量避免因當(dāng)天目標(biāo)INR低而取消電復(fù)伴，復(fù)律前可INR 3.0,人工心臟瓣膜第7屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì),雖比第一代瓣膜血栓栓塞頻率

45、低，但仍需VAK?？鼓龔?qiáng)度是出血危險(xiǎn)的決定因素.推薦 了解瓣膜類型和位置情況，目標(biāo)INR見下表特定瓣膜類型 位置 目標(biāo)INRBileafk 主動(dòng)脈瓣 2.5Tiltmg disk 主動(dòng)脈瓣

46、 3.0Imleaflet 二尖瓣 3.0Tiltmg disk 二尖瓣 3.0Caged ball/caged disk 主動(dòng)脈瓣/二尖瓣 3.5否則，建議主動(dòng)脈瓣 INR為3.0; 二尖瓣INR

47、 3.5。,外周動(dòng)脈血栓和移植,推薦·二級(jí)預(yù)防血栓：一線藥物仍然是抗血小板藥物。股靜脈移植高風(fēng)險(xiǎn)患者：長期抗凝目標(biāo)INR2.5(B級(jí)，Ⅱb度)。冠狀動(dòng)脈血栓： 薈萃分析:雖然華法令+ASA＞單用ASA出血危險(xiǎn)，但減少心梗或休克的發(fā)生，并不增加死亡率。具有高危（冠狀動(dòng)脈支架）血栓和低危出血的患者：聯(lián)合用藥比單用ASA有益。如ASA+VAK，建議目標(biāo)INR為2.5(A級(jí)，I度)。 推薦:如果口服抗凝治療，建

48、議目標(biāo)INR為2．5(A級(jí)，I度)。,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH),推薦大克隆+血小板數(shù)＞超過100×109／L, 長期抗凝：INR2.5(B級(jí)，Ⅲ度)。小克隆且血小板數(shù)＜100X 10109／L， 抗凝根據(jù)血栓和出血其他危險(xiǎn)因素而定。,癌癥,兩個(gè)前瞻性的研究顯示，癌癥患者長期LMWH優(yōu)于華法。Meyer: 華法令大出血發(fā)生率 VTE復(fù)發(fā)率＞LMWH(無致命出血) 推薦

49、．癌癥+VTE： LMWH優(yōu)于華法令。,抗凝治療開始和終止,不需要快速抗凝的門診患者：緩慢一負(fù)荷方案安全 大多數(shù)3～4周內(nèi)達(dá)到治療INR(B級(jí)，Ⅱb 度)。 以避免快速負(fù)荷所致的過度抗凝和出血。＞60歲、肝病、心衰和高危出血等需快速初始化： 初始劑量5 mg或首次10 mg→5 mg方案優(yōu)于 初始劑量反復(fù)10 mg (B級(jí)，lI b度)。抗凝停止 停藥后出現(xiàn)高凝反彈與

50、停藥速度無關(guān)。 與預(yù)先存在的促血栓狀態(tài)有關(guān)。推薦· 當(dāng)治療療程結(jié)束時(shí)，抗凝藥物可以突然停藥。,術(shù)前抗凝治療,隨機(jī)試驗(yàn)都未能做出系統(tǒng)性評(píng)述。推薦·以前的建議仍然不變。準(zhǔn)備手術(shù)時(shí)，暫時(shí)停用抗凝藥，除非有高危的血栓因素?？刂艻NR在治療范圍內(nèi) INR ＜3.0的拔牙患者無需要?？鼓帯?VKA出血和過度抗凝的治療,維生素K iv，gtt，比口服更快逆轉(zhuǎn)抗凝。大出血：維生素K5

51、mg或10 mg iv，gtt。濃縮凝血因子比FFP逆轉(zhuǎn)過度抗凝快而徹底。如果需要持續(xù)逆轉(zhuǎn)，應(yīng)靜點(diǎn)維生素K。腦出血時(shí)INR＜2.0，腦血腫擴(kuò)大的可能性較小，濃縮物治療腦血腫較FFP有效。推薦·大出血患者的抗凝逆轉(zhuǎn)，濃縮凝血因子優(yōu)于FFP(B級(jí)，Ⅲ度)，維生素K靜點(diǎn)而不是口服(B級(jí)，Ⅱa度)。,門診與住院患者口服抗凝劑治療的安全性指征英國血液標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(BcSH)和國家醫(yī)療安全處(NPsA)推薦,安全性指征和危險(xiǎn)性

52、相關(guān)。在英國大約有50萬患者接受口服抗凝劑（華法令）治療，需要監(jiān)測及調(diào)整劑量。目的：達(dá)到預(yù)期的治療效果+盡量減少出血副作用?？鼓蛔恪旅难ㄐ纬?；抗凝過度→出血，嚴(yán)重致命。,VTE治療時(shí)限,一般 6周-6個(gè)月，心臟疾患和反復(fù)血栓形成者：終身治療。口服抗凝劑治療適應(yīng)征：房顫、機(jī)械性心瓣膜置換、預(yù)防動(dòng)脈血栓栓塞癥、DVT、PE預(yù)防和治療。患者必須經(jīng)常測定(INR)，調(diào)整劑量。華法令相關(guān)副作用：出血或血栓長期抗凝出血每年

53、1％～15％，死亡危險(xiǎn)性隨1NR的增加而增加，起始階段大出血的危險(xiǎn)性最高（3個(gè)月-1年） 抗凝劑被歸入需進(jìn)行特別安全控制的高危藥物。英國國家醫(yī)療安全處統(tǒng)計(jì)，1990年-2002年480例抗凝劑引起損害： 華法令致死92例，占死亡病例總數(shù)77％； 肝素致死病例28例，占死亡病總數(shù)23％。,相關(guān)副作用發(fā)生的原因,治療反應(yīng)生物學(xué)差異：病人對(duì)VKA特別敏感，劑量微小變化影響抗凝效果。治療窗口窄；某些相互作用藥物、中

54、藥制劑、某些食物也會(huì)導(dǎo)致抗凝效果的變化，如VKA與抗生素和鎮(zhèn)痛藥等，抗凝作用增強(qiáng)。未告知：抗凝患者服用其他藥物、中藥或某些食物可能存在的危險(xiǎn)。病人條件：遵醫(yī)囑，按時(shí)監(jiān)測，調(diào)整劑量醫(yī)生問題；處理個(gè)體化治療：根據(jù)每位患者必須仔細(xì)調(diào)整劑量，不同劑量華法令(1mg，3mg，5mg、O.5 mg)可確保更準(zhǔn)確劑量調(diào)整。安全有效的抗凝治療取決于公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)：在預(yù)期的時(shí)間內(nèi)達(dá)到所,抗凝劑使用方法推薦,根據(jù)危險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，更安全的抗凝劑使

55、用方法推薦1．對(duì)使用抗凝劑的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)證和相關(guān)培訓(xùn)。3．修訂抗凝藥物負(fù)荷量治療指南以及在牙科手術(shù)、心臟復(fù)律、 內(nèi)窺鏡和外科手術(shù)方面抗凝治療規(guī)范。6．患者出院時(shí)重視有關(guān)治療醫(yī)囑和醫(yī)患溝通，包括向患者的其他醫(yī)生移交醫(yī) 療責(zé)任。7．當(dāng)有相互影響的藥物配伍使用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)安全性檢查。8．華法令治療的前3個(gè)月，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)測和指導(dǎo)。9．應(yīng)向使用抗凝藥物的全科醫(yī)生和藥劑師闡明安全性檢查的意義。10．及時(shí)修正治療方案。1

56、1．抗凝藥物的劑量應(yīng)與抗凝治療的條件相適應(yīng)。12．為盡可能減少抗凝藥物劑量與劑型不一致而產(chǎn)生的混亂．,肝素誘發(fā)的血小板減少治療指南英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)血栓與止血工作組,,推薦所有用任何一種肝素用藥開始時(shí)計(jì)數(shù)血小板。在100天之內(nèi)曾接受肝素治療者，用藥前及24h后普通肝素：qod,4～14d。外科患者接受LWMH時(shí)．4～14d ,qo2-4d內(nèi)科及產(chǎn)科:無需常規(guī)測。,溶栓治療,動(dòng)脈血栓：6小時(shí)內(nèi)可采用。靜脈血栓：一般不

57、主張溶栓。尿激酶 4000u/kg 30-45min，隨后4000/kg/h，24-48h，一般療程為5-7天。也可選用鏈激酶或rh-tPA。溶栓治療后q6-12h檢測凝血酶時(shí)間，控制在治療前1.5倍為宜。,替代治療,1、AT濃縮物及rAT, DIC首劑40~80 IU/kg·d，V，qd(半壽期﹥50h),以后逐日遞減，維持AT 80~160%?！?~7天2、APC-drotrecogin-α、12~18μg

58、 kg-1.h-1或24~30μg.kg-1.h-1, iv,gtt 4天 全球11個(gè)國家Ⅲ期臨床（PROWESS）DIC或嚴(yán)重膿毒血癥患者（N=1690）。 抗凝：抑制FⅤ、Ⅷ. 抗炎：抑制單核細(xì)胞分泌TNF、IL-6，下調(diào)TF的生成及釋放 增強(qiáng)纖溶活性 適應(yīng)征：DIC（早、中期）；嚴(yán)重膿毒血癥（腦膜炎球菌腦膜炎 可常規(guī)用） 禁忌癥：活動(dòng)性臟器出血；血小板＜30×1

59、09/L,其他抗凝新藥,1、DX 90650：特異性FⅩa抑制物，對(duì)內(nèi)毒素誘發(fā)DIC有防治作用。10~100μg/kg,po，Bid-tid 2、單磷酸磷脂A(monophosphoryl lipid A,MLA)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn):MLA可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā)DIC的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。5mg/kg，iv,gtt,qd-Bid 3、Nafamestat mesilate(NM)：人工合成蛋白酶抑制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低TF-Ⅶa

60、活性介導(dǎo)因子ⅹa活化,抗凝與溶栓治療的檢測-指導(dǎo)用藥，防止出血,1．抗血小板藥物： BT 達(dá)治療前1.5倍 PAgT 50%：ASA→AA、膠原誘導(dǎo)劑；玻立維→ADP。2．口服抗凝藥：華法林 PT-INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率) 國人1.8-2.5為宜。 術(shù)后預(yù)防DVT 1.5-2.5 關(guān)節(jié)手術(shù) 2.0-2.5 治療DVT

61、 2.0-2.8 反復(fù)DVT，心梗，肺梗 2.5-3.0,3．肝素治療監(jiān)測： 普通肝素(UFH）：出血3-10%， APTT 1.5-2.0倍， ACT（活化凝血時(shí)間）350-400s 血漿肝素濃度 0.2-0.4U/ml.（TT 2-2.5） LMWH:抗Fxa：FIIa為2-4：1?抗凝?，出血率?。 抗Fxa測定 0.4-0.7IU/ml4．溶栓治療的監(jiān)測：出血發(fā)生率為5-30%:

62、 Fg 1.25-1.5g/l; TT 1.5-2.5倍; FDP 300-400mg/ml為宜。(或D-Dimer) 降纖藥（蛇毒類）：Fg 1.25-1.5g/l為宜。,抗凝治療總結(jié),除癌癥并發(fā)VTE外，多采用口服VKA。首選LMWH 60IU/kg或0.1ml/kg , q12h（根據(jù)抗FXa調(diào)整劑量）或普通肝素首次5000U（75U/kg），隨后10-20u/kg/h，iv gt t ，每天根據(jù)KPT

63、T延長1.5倍調(diào)整劑量，每次調(diào)整后2-4小時(shí)重測KPTT， 或3-7天(防止PC首先降低促進(jìn)血栓形成)，再重疊使用華法林3-5天，當(dāng)PT-INR 2.0-2.5時(shí)，停用肝素。定期檢測PT-INR，調(diào)整華法林劑量，使PT-INR維持在 2.0-2.5，且無出血為準(zhǔn)。療程初次血栓至少6周，一般為3個(gè)月。反復(fù)發(fā)作的血栓或伴有高危因素的血栓主張≥6個(gè)月長期抗凝治療。無血栓形成者，一般無需治療, 但如手術(shù)，妊娠，分娩、骨科手術(shù)時(shí)可預(yù)防性治