第三章基因突變

1、醫(yī)學遺傳學,一切生物細胞內的基因都能保持其相對穩(wěn)定性，但在一定內外因素的影響下，遺傳物質就可能發(fā)生變化，這種遺傳物質的變化及其所引起的表型改變稱為突變（mutation）。,第一節(jié) 基因突變的一般特性,多向性 同一基因座上的基因可獨立發(fā)生多次不同的突變而形成復等位基因?？赡嫘?突變的方向可逆,可以是正突變，也可以是回復突變。有害性 突變會導致人類許多疾病的發(fā)生。稀有性 在自然狀態(tài)下發(fā)生突變的頻率很低。 隨機性可

2、重復性,第二節(jié) 誘發(fā)基因突變的因素,在自然條件下，未經人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneous mutation）。經人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（induced mutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。,一、物理因素紫外線,紫外線 紫外線的照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。在復制或轉錄進行時，該處堿基配對發(fā)

3、生錯誤，從而引起新合成的DNA或RNA鏈的堿基改變。,紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體,電離輻射 射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片段發(fā)生重排，引起染色體結構畸變 。,其他物理因素 電磁輻射 高溫 嚴寒,二、化學因素羥胺（hydroxylamine，HA） 可使胞嘧啶（C）的化學成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥嘌呤（G）配對，而改為與腺嘌呤（A）互補。經兩次復制后，C

4、-G堿基對就變換成T-A堿基對。,羥胺引起DNA堿基對的改變,亞硝酸或含亞硝基化合物可使堿基脫去氨基（-NH2）而產生結構改變，從而引起堿基錯誤配對。,亞硝酸引起DNA堿基對的改變 圖中A被其脫去氨基后可變成次黃嘌呤（H），H不能再與T配對，而變?yōu)榕c配對，經DNA復制后，可形成T-A→C-G的轉換。,烷化劑 具有高度誘變化學因素活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將

5、產生錯誤配對而引起突變。,,烷化劑引起的DNA堿基對的改變,堿基類似物 某些堿基類似物可以取代堿基而插入DNA分子引起突變 。,5-BU引起的DNA堿基對的改變5-BU與腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）均可配對。如果5-BU取代T以后一直保持與A配對，所產生的影響并不大；若與G配對，經一次復制后，就可以使原來的A-T對變換成G-C對。,芳香族化合物 吖啶類和焦寧類等扁平分子構型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中

6、，導致堿基插入或丟失的移碼突變。,三、生物因素,病毒 風疹、麻疹、流感、皰疹等真菌和細菌 毒素,第三節(jié) 基因突變的形式,靜態(tài)突變動態(tài)突變,一、靜態(tài)突變（static mutation） 是在一定條件下生物各世代中以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變?？煞譃辄c突變和片段突變 。,點突變（point mutation） DNA鏈中一個或一對堿基發(fā)生的改變，兩種形式：堿基替換和移碼突變。,堿基替換（base substit

7、ution） DNA鏈中堿基之間互相替換，從而使被替換部位的三聯(lián)體密碼意義發(fā)生改變。,轉換（transition）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘌呤-嘧啶對所替換。顛換（transvertion）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘧啶-嘌呤對所替換 。,同義突變（same sense mutation） 堿基被替換之后，產生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變并不產生突變效應 。,無義突變（no

8、n-sense mutation） 堿基替換使編碼氨基酸的密碼變成終止密碼UAA、UAG或UGA。,錯義突變（missense mutation） 堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。,錯義突變引發(fā)疾病——鐮刀狀紅細胞貧血,終止密碼突變（terminator codon mutation） DNA分子中的某一個終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密

9、碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個終止密碼為止，形成超長的異常多肽鏈。,影響非密碼子區(qū)域的突變調控序列突變：使蛋白質合成的速度或效率發(fā)生改變，進而影響著這些蛋白質的功能，并引起疾病。內含子與外顯子剪輯位點突變：GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。,移碼突變（frame-shift mutation）,基因組DNA鏈中插入或缺失1個或幾個堿基對，從而使自插入或缺失的那一點以下

10、的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。,移碼突變,堿基對插入和（或）缺失的數(shù)目和方式不同，對其后的密碼組合的改變的影響程度不同。移碼突變引起的最小變化是在DNA鏈上增加或減少一個遺傳密碼導致合成的多肽鏈多或少一個氨基酸，若大范圍改變密碼組合則會引起的整條多肽鏈的氨基酸種類及序列的變化。移碼突變的后果嚴重，通常是導致一條或幾條多肽鏈喪失活性或根本不能合成，進而嚴重影響細胞或機體的正常生命活動。,片段突

11、變 片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復或重排。,二、動態(tài)突變 串聯(lián)重復的三核苷酸序列隨著世代傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。,例如：脆性X綜合癥 Xq27.3內（CGG）n重復數(shù)：60-200，正常：6-60,脆性X綜合癥患者：智能低下，皮膚松弛，關節(jié)過度伸展，長臉。,,,,例如：Huntington 舞蹈病4p16.3 CAG 36～121正常6～35,例如：SBMAXq11-q12

12、 CAG 40-72雄激素受體蛋白運動神經元受損,第四節(jié) DNA損傷的修復,生物體內存在著多種DNA修復系統(tǒng)，當DNA受到損傷時，在一定條件下，這些修復系統(tǒng)可以部分地修正DNA分子的損傷，從而大大降低突變所引起的有害效應，保持遺傳物質的穩(wěn)定性。,一、紫外線引起的DNA損傷的修復光復活修復（photoreactivation repair） 細胞內存在著一種光復活酶。在可見光的照射下，光復活酶被激活，從而能識別嘧啶二聚體并與之

13、結合，形成酶-DNA復合物，然后利用可見光提供的能量，解開二聚體，此后光復活酶從復合物中釋放出來，完成修復過程，這一過程稱為光復活修復。,光復活修復的過程,切除修復（excision repair） 也稱為暗修復（dark repair）。光在這種修復過程中不起任何作用。切除修復發(fā)生在復制之前，需要其它酶的參與。,核酸內切酶先在嘧啶二聚體附近切開DNA單鏈，然后以另一條正常鏈為模板，按堿基互補原則補齊需切除部分的堿基序列，

14、最后由核酸內切酶切去含嘧啶二聚體的片段，并由連接酶將斷口與新合成的DNA片段連接起來。,重組修復（recombination repair） 含有嘧啶二聚體或其它結構損傷的DNA仍可進行復制，當復制到損傷部位時，DNA子鏈中與損傷部位相對應的部位出現(xiàn)缺口。復制結束后，完整的母鏈與有缺口的子鏈重組，使缺口轉移到母鏈上，母鏈上的缺口由DNA聚合酶合成互補片段，再由連接酶連接完整，從而使復制出來的DNA分子的結構恢復正常。該過程發(fā)生在復制

15、之后。,重組修復的過程,二、電離輻射引起的DNA損傷的修復超快修復：修復速度極快，在適宜條件下，大約2分鐘內即可完成修復?？煨迯停阂话阍赬線照射后數(shù)分鐘內，即可使超快修復所剩下的斷裂單鏈的90％被修復。 慢修復：是由重組修復系統(tǒng)對快修復所不能修復的單鏈斷裂加以修復的過程。一般修復時間較長。,三、修復缺陷引起的疾病 修復系統(tǒng)本身是由一系列基因所編碼的酶所組成的，修復系統(tǒng)的缺陷將使遺傳物質的損傷不能得到盡快修復，突變將以各種形式