妥抒內(nèi)訓(xùn)新

1、,妥抒—來氟米特片 安全、高效的免疫抑制劑,,1.來氟米特學(xué)術(shù)地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應(yīng)用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應(yīng)癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應(yīng)處理5. 朗生的來氟米特—妥抒介紹,內(nèi)容摘要,來氟米特歷史由來,1978年 德國Hoechst公司專利 1998年 美國批準(zhǔn)上市的Arava(法國Aventis)1999年 歐洲批準(zhǔn)上市。用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

2、2002年 國內(nèi)同類產(chǎn)品上市2005年 國家一類新藥妥抒上市,2002年ACR—RA治療指南,2002年ACR—RA治療指南,ＭＴＸ 許多風(fēng)濕病專家選擇ＭＴＸ作為ＲＡ的ＤＭＡＲＤ初始治療。被用作評價新的ＤＭＡＲＤｓ療效的參照標(biāo)準(zhǔn) 來氟米特 幾項隨機對照試驗表明，來氟米特可以替代ＭＴＸ作為單劑治療的藥物，尤其是對那些不能耐受ＭＴＸ或使用ＭＴＸ療效不明顯的患者。,2002年ACR指南中并未給出標(biāo)準(zhǔn)的治療方案建議，首選M

3、TX主要建立在專家共識和藥物價格便宜的基礎(chǔ)上。,來氟米特上市僅4年，以較為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被收錄在指南中，因為當(dāng)時證據(jù)較少，被推薦用于MTX治療無效的RA患者。,來氟米特在RA治療地位的變化,2008年ACR指南中MTX與LEF的治療地位相提并論循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析表明：LEF的治療證據(jù)相對MTX來說更為可靠,,Percentage of patients treated with each of the differentsyste

4、mic treatments, by year of follow-up.,來氟米特地位日益提高,1998,2002,2008,2009,Arthritis Rheum 2002,46: 328-346;,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,來氟米特以可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)收入ACR的RA治療指南，被推薦用于MTX治療無效的RA患者。,2008年ACR的RA治療指南，專家小組將MTX與來氟米特治療地位相提并論。

5、并推薦多種聯(lián)合用藥方案,越來越多的證據(jù)提示來氟米特在DMARD藥物中以其高效、低毒的特點使用日益廣泛，療效越來越顯著,來氟米特通過FDA審核，被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在美國首先上市。,,1.來氟米特學(xué)術(shù)地位進展2.作用機理3. 來氟米特臨床應(yīng)用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應(yīng)癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應(yīng)處理5. 朗生的來氟米特—妥抒介紹,內(nèi)容摘要,來氟米特是前體藥物,

6、活性代謝產(chǎn)物A771726,,來氟米特,（一）免疫抑制作用抑制二氫乳酸脫氫酶，抑制嘧啶的從頭合成途徑（二）抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放－抑制NF-?B的表達抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎癥介質(zhì)TNF及IL-1的產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶的產(chǎn)生－直接抑制環(huán)氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒細胞的趨化,來氟米特作用機制,來氟米特的主要作用機理,二氫乳氫酸脫氫酶,,抑制二氫乳酸脫氫酶—影響嘧啶的從頭合成,來氟米特高效、低毒,,1

7、.來氟米特學(xué)術(shù)地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應(yīng)用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應(yīng)癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應(yīng)處理5. 朗生的來氟米特—妥抒介紹,內(nèi)容摘要,,,,,,,,RA,SLELN,PSA,SS,AS,,LEF,,,,,,LEF在臨床的應(yīng)用,MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX對RA活動性的初步評價,目的：評價并比較MTX、LEF及TNF-α抑制劑

8、+MTX 減輕RA活動度的有效性設(shè)計：78例活動性RA病人 ，只有對MTX無效的患者才入組 LEF或者TNF-αblocker+MTX， 觀察24周給藥：MTX（30人）:15mg/w, LEF（30人）：20mg/d， TNF-α抑制劑（18人）(etanercept 25mg, 2次/周或 infliximab 3mg/kg在0、2、6周，其后每8周給予一次） + MTX:15mg/w,Rheumato

9、l Int (2007) 27:641-647,,MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX對RA活動性的初步評價,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,78例活動性RA，觀察24周只有對MTX無效的患者才入組LEF或者TNF-αblocker+MTX,對RA活動性評價,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,總體： 三組治療前后各指標(biāo)均明顯改善（P<0.

10、001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l): 三組間無顯著性差異(p=ns)疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、HAQ、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、DAS28： LEF、MTX vs TNF-αblocker+MTX: P<0.001，p<0.05,對MTX無效的RA患者，LEF仍然有效。減低RA活動性上，部分能達到生物制劑+MTX的效果。,LEF聯(lián)合用藥方案,LEF可以與其他DMARDs聯(lián)用 MTX + LEF

11、 是2008ACR指南最推薦的方案 生物制劑+ LEF 是潛在的熱點,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,美國、加拿大 20個中心，隨機雙盲臨床觀察目的：通過和安慰劑對照，LEF加到正在進行的維持量MTX治療中，來評價對活動性RA的有效性和安全性。入選病例：263人，根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)有持續(xù)RA：至少9個關(guān)節(jié)痛，6個關(guān)節(jié)腫，45分鐘晨僵且ESR>28mm/h。給藥方案： 24周

12、 MTX: 10-20mg/w LEF: 100mg×3d，20mg/d,LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA的療效觀察,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,,P<0.001,P<0.001,P=0.015,結(jié) 果,結(jié) 論,LEF+MTX聯(lián)

13、合治療活動性RA療效顯著優(yōu)于單獨使用MTX。耐受性良好（6個月停藥率僅28%）在適當(dāng)?shù)母蚊负脱蟊O(jiān)測下可以安全應(yīng)用。,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,MTX單用VS. MTX和非生物類DMARDs聯(lián)合治療RA的有效性 ——A systematic review and meta analysis,Ann Rheum Dis p

14、ublished online 3 Dec 2008,,,,LEF與TNF抑制劑聯(lián)合治療RA的有效性---Cohort,目的 大樣本人群中對比生物制劑和LEF,MTX以及其他DMARDs 聯(lián)用的療效和副作用樣本量和分組 N=1218 out of 2097 （Cohort Study---1996—2006年 分組： Anti-TNF + MTX: N=842

15、 69% Anti-TNF + LEF: N=260 21% Anti-TNF + 其他DMARDs: N=116 10% (SASP 32%,HCQ 18%,AZA,CsA 6%,Gold 3%,combination 14%),A population based study

16、 Ann Rheum Dis. 2008 Jan 29,放射學(xué)損害進展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動（DAS28,p=0.33），三組間相似LEF和TNF抑制劑聯(lián)合用于RA的治療，所獲得的臨床療效及安全性同MTX（聯(lián)合TNF抑制劑）相當(dāng),結(jié) 論,LEF治療SLE隨機雙盲安慰劑對照,N=12，輕中度SLE（SLEDAI>=6，強的松用量<0.5mg/kg/d）給藥方案： LEF: n=

17、6，100mgx3，20mg/d，24周 placebo：n=6 強的松: 首劑15mg/d，4周后減量，直到5mg/d維持評價指標(biāo)： SLEDAI；尿蛋白、補體水平、dsDNA、強的松劑量,Lupus 2004(13):601-604,一項隨機雙盲安慰劑對照的研究,香港大學(xué)威爾斯王子醫(yī)院,結(jié) 果,,LEF治療輕中度SLE的效果好于安慰劑，并且安全、耐受性好。,一個開放的臨床

18、研究;觀察1年病例選擇：19例難治性LN，17例同意接受LEF治療病情符合以下條件：尿蛋白超過2g/天 ；使用環(huán)磷酰胺的禁忌癥；或者對免疫抑制劑的治療至少六個月缺乏反應(yīng)給藥方案: LEF： 100mg × 3 天，20mg/天維持。 激素：0.5mg/kg/天，最多30mg/天,LEF對難治性LN治療的安全性和有效性研究,Ann Rheum Dis 2006;65: 417--418,結(jié) 果,P=0.

19、012,膜性腎炎P=0.000,維持穩(wěn)定,Ann Rheum Dis 2006;65: 417--418,結(jié) 論,終點總有效率76%，其中完全有效29%，部分有效47%。對于不能耐受傳統(tǒng)治療的患者，或者對傳統(tǒng)藥物治療無效的患者，LEF提供了有效的和安全的治療。,Ann Rheum Dis 2006;65: 417--418,N=20, Bath AS Disease Activity Index(BASDAI)>3給藥方案

20、：100mg×3d,20mg/d維持, 6個月評價指標(biāo): BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、外周關(guān)節(jié)評估、生活質(zhì)量、整體疼痛、CRP結(jié)果: 1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、生活質(zhì)量 CRP都無顯著改善。 2.10個伴周圍關(guān)節(jié)炎的患者，炎性關(guān)節(jié)數(shù)目顯著減少， 從1.7減少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。,LEF治療活動性強

21、直性脊柱炎,Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6,結(jié) 果,LEF對伴有周圍關(guān)節(jié)炎的活動性AS，能有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀,方法：140例,65%單藥治療,35%聯(lián)合用藥結(jié)果：52月跟蹤，停藥率為<16%評價：病人的副作用和依從性遠遠的好于其他研究 經(jīng)驗和啟示？,LEF在臨床實踐中的安全和有效性 ——來自Italy Study的不同經(jīng)驗,C

22、lin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115,臨床實驗與實踐中LEF使用的差異,,Clinical trialsN=482,French studyN=116,Italy studyN=140,隨訪時間（月） 6-12 31

23、 52 平均年齡 54—58.3 55.5 52 女性（%）

24、 71--76 71 86.4 RA病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74

25、 RF(+)(%) 65—79 88 82.8

26、 曾經(jīng)接受DMARDs(%) 55-60 99 100

27、 曾經(jīng)接受DMARDs種類 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 33—34 1

28、 0 負荷給藥比例(%) 100

29、 100 17.9 平均每日LEF給藥量(mg) 20 20

30、 15.9 合并皮質(zhì)激素(%) 29—54 83

31、 67.1 合并疾?。焊哐獕?21.4—25.7

32、 35 --甲低 4.6---8.9 4.3 --脂代謝異常

33、 2.8--6 -- -- 糖尿病相關(guān) 5.1—5.2

34、 6 -- 退出理由不良反應(yīng) 14.3—22

35、 32 12.9缺乏療效 7—17 38 2.8導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)：皮疹

36、 10.8—12.4 17.7 2.9腹瀉 22.2—33.5 12.6 2.1肝酶升高

37、 5.8—10.2 3.4 2.1高血壓 8.9—11 3.4 2.9外周神經(jīng)炎或感覺異常

38、 3.2—3.6 9.5 0血象改變 0—1 ? 1.4,Italy Study 經(jīng)驗,17.9

39、%患者100mg負荷給藥3天，20mg/天維持。聯(lián)合治療,開始LEF隔天給藥20mg/第一個月,然后20mg/天，平均每日用量15.92±6.75mg。出現(xiàn)輕微副反應(yīng)(腹瀉、瘙癢、肝酶升高),LEF即給予減量。,,結(jié) 論,LEF是有效和相對安全的DMARD。 根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便該藥物獲得最佳療效。,來氟米特臨床應(yīng)用總結(jié),對難治性RA有效且相對安全與MTX、生物制

40、劑等聯(lián)用有協(xié)同作用可用于多種風(fēng)濕免疫性疾?。篟A,SLE,LN,AS, PsA等個體化規(guī)范給藥可增加患者順應(yīng)性,,1.來氟米特學(xué)術(shù)地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應(yīng)用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應(yīng)癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應(yīng)處理5. 朗生的來氟米特—妥抒介紹,內(nèi)容摘要,規(guī)范適應(yīng)癥,法定：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎建議：銀屑病關(guān)節(jié)炎 狼瘡性腎炎

41、 ……,,治療RA的用法用量,規(guī)范用法用量,原則：個體化用藥小劑量給藥：適合RA、PSA患者，首先從10mg應(yīng)用或20mg隔天給藥，之后可以逐漸加量至20mg維持使用負荷劑量給藥：適合LN患者，lmg/kg(不超過60mg)負荷，3d之后改30mg/d維持半年左右，緩解期用l0-20mg/d維持。 根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便獲得最佳療效。,LEF的主要不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)

42、皮疹脫發(fā)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高一過性白細胞下降,正確認識LEF的肝臟副作用,2000年1月—2002年1月, Netherland 門診患者 肝臟毒性的嚴重程度參考NCI標(biāo)準(zhǔn):中度:2級;重度:3級,危及生命:4級 101患者,平均用LEF10個月(0.5—12月)結(jié)果:肝功能(任何一項血化驗)異常患者2-3級: 占8.9%(9人), 4級:0個.其中轉(zhuǎn)氨酶升高2-3級患者: 占4%2-3級肝功能異常的患者都不伴其他肝臟疾

43、病,其中8/9人同時服用對肝臟有潛在損害的藥物.在隨后的隨訪中,沒發(fā)現(xiàn)任何肝臟毒性的臨床癥狀,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345--352,結(jié)論: LEF肝臟毒性不是主要問

44、題,在持續(xù)的嚴格肝功能監(jiān)測的情況下,LEF使用過程中的肝毒性不是主要的問題,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345--352,Conclusion,文獻及臨床經(jīng)驗顯示： （1）

45、不良反應(yīng)和用法用量有一定相關(guān)性。 LEF的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥半年以內(nèi),特別是3個月以內(nèi)；,規(guī)范治療監(jiān)控,（2）治療3個月以內(nèi)，建議服藥后2-4周檢測一次全血細胞計數(shù)、肝功和血清肌酐水平；治療超過3月者，建議8-12周檢測一次；超過6月者，則推薦延長檢測的間隔時間（如每12周一次）。,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,規(guī)范不良反應(yīng)處理,妥抒—— 安全、高效的免疫抑制劑,國家醫(yī)保目錄藥品國家新藥

46、——化學(xué)藥品第一類,二期臨床－療效,妥抒（來氟米特）有效改善RA病情,圖示：妥抒治療RA與對照組相比具有同等療效，二者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科四川省華西醫(yī)科大學(xué)附屬華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科華東科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,二期臨床情況－安全性,結(jié)論：妥抒與對照組相比具有相同的安全性，二者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。,二期臨床結(jié)論,妥抒與同類產(chǎn)品在治療類風(fēng)

47、濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)及其發(fā)生率與國內(nèi)外該藥用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)報道完全一致。,國內(nèi)外的LEF產(chǎn)品,國內(nèi)外3個主要品種的來氟米特：國外: ARAVA(法國安萬特公司產(chǎn)品,1998年FDA批準(zhǔn)用于類風(fēng)關(guān)）國內(nèi)： 妥抒(2005年上市)和愛若華(2002年上市),福建匯天生物藥業(yè)生產(chǎn)，商品名“妥抒”。蘇州長征欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，商品名“愛若華”１，二者都是國家一類新藥，

48、均為國產(chǎn)藥品。２，基礎(chǔ)研究同為二軍醫(yī)大藥學(xué)院。３，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)相同，化學(xué)成分相同，合成技術(shù)相同。４，服用方法，規(guī)格一樣。５，臨床研究顯示療效相當(dāng)，副反應(yīng)相當(dāng)從藥物本身而言，這是兩個完全相同的藥物。,妥抒與愛若華的相同點,生產(chǎn)企業(yè)不同： 妥抒－福建匯天生物藥業(yè) 愛若華－蘇州長征欣凱制藥有限公司上市時間不一樣： 妥抒2005年上市,愛若華2002年上市商品名不一樣：工藝不一樣：妥抒的合成、制劑工藝更先進,妥抒

49、與愛若華的不同點,國內(nèi)的兩個主要來氟米特產(chǎn)品,相同點同為國家I類新藥同一研發(fā)單位：上海第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院制劑標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一不同點生產(chǎn)廠家不同價格不同規(guī)格不同,妥抒與其他產(chǎn)品相比質(zhì)優(yōu)價廉,妥抒推出30粒新包裝—更經(jīng)濟,比同類產(chǎn)品優(yōu)惠幅度高達40%以上30粒包裝：增加病人對長期治療的依從性,妥抒特點,性價比高30粒包裝： -減少醫(yī)生處方困難 -增加病人對長期治療的依從性2009新起點-為世界來氟米特