2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與sglt2抑制劑的作用機(jī)制

1、2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機(jī)制,內(nèi) 容,IDF世界地圖(第7版)：全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,,,糖尿病的危害和負(fù)擔(dān),糖尿病廣泛流行,糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān),Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志, 2014; 22(7): 594-598.,每11位成年人中

2、就有1位糖尿病患者,近70%的中國T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo),每6秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有12%用于糖尿病,內(nèi) 容,,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.,高血糖,糖尿病發(fā)病機(jī)制：“八重奏”導(dǎo)致高血糖,糖尿病自然病程： β-細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退史,,,,,臨床糖尿病,糖尿病前期,高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素分泌異常第一時相分泌消失,各種易感基因相互作用環(huán)境因素肥

3、胖低體力活動等,β-細(xì)胞功能(%),,,,,,糖耐量異常,糖尿病期,,,糖尿病診斷時β細(xì)胞功能僅剩50%,β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，每年約下降4%,,糖尿病診斷(年),Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,,,,,,,八重奏—β細(xì)胞,八重奏—α細(xì)胞,T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高,Matsuda M , et al. Metabolism

4、. 2002 Sep;51(9):1111-9.,T2DM患者肝糖生成增加,八重奏—肝臟,Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.,,T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài);進(jìn)展為T2DM時，胰島β細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對不足，肝糖（HGP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高,八重奏—肌肉,T

5、2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795,大腿葡萄糖攝取,時間（分）,對照組,,全身葡萄糖攝?。╩g/kg·min）,對照組,脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機(jī)制,八重奏—脂肪,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795,,脂肪細(xì)胞對胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，

6、使脂肪存儲能力下降，脂肪溢出進(jìn)入肝臟、肌肉、β細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損,八重奏—胃腸,腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血糖,Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,心臟保護(hù)作用,增加心輸出量,心臟,,腦,神經(jīng)保護(hù)作用,

7、減低食欲,肝臟,減少肝糖生成,減慢胃排空,胃,腸,胰腺,脂肪組織,肌肉,葡萄糖攝取和儲存,胰島素敏感性,胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素合成β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡減少,八重奏—胃腸,T2DM患者GLP-1分泌顯著減少,Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-37

8、23.,該研究為一項隨機(jī)對照研究，研究納入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測定，測定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物 GLP-1 (9-36)酰胺的總和,,,,T2DM,NGT,IGT,Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.,八重奏—腦,葡萄糖攝入一段時間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制

9、,該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過核磁共振成像檢測下丘腦對食物攝入后的反應(yīng)該研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會出現(xiàn)一段時間的抑制效果研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時間內(nèi)受到抑制,內(nèi) 容,腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生,糖原異生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*,糖原異生20%-25%*,葡萄糖合成約70g/d,,,*吸收后的狀態(tài),Gerich

10、 JE. Diabet Med 2010;27:136–42.,八重奏—腎臟,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,腎臟葡萄糖最大重吸

11、收量取決于腎糖閾,八重奏—腎臟,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*,* P<0.001,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,細(xì)實線：葡萄糖濾過率粗實線：預(yù)測的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實際重吸收率,八

12、重奏—腎臟,腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖,腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. End

13、ocr Pract 2008;14:782–90.,,,血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖,高于腎糖閾時, 葡萄糖從尿中排除,葡萄糖濾過,,,,葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加,腎糖閾升高,,八重奏—腎臟,二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成,AGI延緩碳水化合物吸收,腸促胰島素DPP-4 抑制劑↑ 胰島素分泌↓ 胰高血糖素分泌,磺脲類藥物刺激胰島素分泌,二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物↑ 葡萄糖代謝,GLP-1 RA促進(jìn)飽感、降低

14、食欲,二甲雙胍↑ 外周組織葡萄糖處置,,目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，唯獨缺少腎臟通路,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795,內(nèi) 容,SGLT2抑制劑研發(fā)歷程,根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin),,提取自蘋果樹根 ,樹皮和果皮(1835) 同時抑制SGLT1 和 SGLT2 可引起尿糖(1865) 報導(dǎo)可治療糖尿病患者（1899） 作為降糖藥物研發(fā) (1987),

15、Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:31–8.,SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Phys

16、iol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.,特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收,,SGLT110%,近端小管,,,S1,腎小球,遠(yuǎn)端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖濾過,葡萄糖重吸收,S3,,~10% 的葡萄糖是從S

17、3段重吸收,~90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT290%,,腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán),從根皮苷到達(dá)格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍,縮短間隔,替換為親脂性基團(tuán),移除羥基從而增加親脂性,根皮苷,,,,,舍格列凈-A,達(dá)格列凈,改變連接位置,,,替換為一種親脂性小基團(tuán),除去插入的基團(tuán),,Han S, et al. Diabetes 2008;57:1723–1729,與SGLT1相比，

18、達(dá)格列凈對SGLT2的選擇性為1200倍口服生物利用度好，不受進(jìn)食影響半衰期17小時，可一天一次給藥,SGLT-2抑制劑作用機(jī)制示意圖,,葡萄糖重吸收,,,,,血糖正常者,,減少葡萄糖重吸收,,,,,使用SGLT2的血糖正常者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SGLT2 抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖,SGLT-2 抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾,Farber SJ et al. 

19、 J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. D

20、iabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.,糖尿病患者的閾值,達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值,DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76.,糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高,2型糖尿病患者,健康對照組,基線

21、 達(dá)格列凈,基線 達(dá)格列凈,TmG: 最大重吸收率,TmG(mg/min),,,,,,,,,腎臟排糖：安全性研究探討,SGLT2抑制劑的其它安全性泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染,SGLT2抑制劑的腎臟安全性,SGLT2抑制劑對腎臟的直接作用管球反饋近曲小管內(nèi)鈉和糖毒性,1,2,3,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,正常生理狀態(tài),致密斑,管球反饋正常

22、,腎小球濾過率正常,鈉離子/葡萄糖重吸收,管球反饋受損,管球反饋恢復(fù),腎小球濾過率升高,鈉離子/葡萄糖重吸收增加,糖尿,近曲小管中抑制SGLT2,致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運鈉離子濃度降低,致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運鈉離子濃度增加,腎小球濾過率正?；?入球小動脈血管收縮,入球小動脈血管舒張,入球小動脈血管正常,糖尿病腎病早期階段發(fā)生超過濾,SGLT2通過管球反饋減少超過濾,SGLT2,SGLT2,正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反饋,Am J

23、 Kidney Dis. 2014;64(1):16-24,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,腎小球濾過率(ml/min/1.73m2),SGLT2抑制1型糖尿病患者腎小球高濾過,1型糖尿病腎功能正常組,1型糖尿病腎高濾過組,*,+-,根皮苷抑制腎小管鈉的重吸收，使近曲小管遠(yuǎn)段和遠(yuǎn)端小管近段尿鈉濃度增高，從而恢復(fù)管球反饋，抑制糖尿病早期腎單位高濾過,,,Pollock

24、 CA et al. Am. J. Physiol. 260: F946-F952,全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升，帶來巨大的負(fù)擔(dān)針對T2DM “八重奏”病理生理機(jī)制，目前常用降糖藥中缺少腎臟通路腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要作用：在糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，進(jìn)一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達(dá)格列凈主要是部分抑制腎臟葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)SGLT2抑