趨化因子及其受體

1、趨化因子及其受體(Chemokines & Chemokines receptors)Department of Immunology，Shanghai Medical CollegeFudan University洪曉武：021-54237093xiaowuhong@fudan.edu.cn,Cytokine gene,Inducing stimulus,,Cytokine-producing cell,

2、,,,,,,,,Cytokine,Gene activation,,,Receptor,signal,,,,,,Biological effects,Overview of the induction and function of Cytokine,,IL-33: a sheep in wolf's clothing?,Massimo Gadina,Email: m.g.gadina@qub.ac.ukAddress:

3、Queen's University BelfastWhitla Medical Building97 Lisburn RoadBelfast  BT9 7BL Telephone (work):+44 (0)28 9097 2206,Fig. 1. Model for the potential anti-inflammatory effects of IL-33.The dual effects of

4、 IL-33 activity are depicted. The precursor form of IL-33 is processed in the cytoplasm, possibly by the activity of a multiprotein caspase-1–containing complex known as an inflammasome. Once released from the cell, IL-3

5、3 binds its receptor complex at the cell surface. This complex, which contains ST2 and (by analogy to other IL-1 receptor family members) an as-yet-unidentified accessory receptor recruits the TIR domain–containing adapt

6、or MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR interaction. Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 anddownstream activation of the E3 ligase TRAF6 are thought to drive N

7、F-κB and MAPK activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus, where it acts as a transcriptional repressor. NEMO, NF-κB essentia

8、l modifier. SIGGR, single immunoglobulin IL-1R-related molecule.,,趨化因子的結(jié)構(gòu)與功能一、 趨化因子概述二、 趨化因子受體三、 趨化因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 四、 趨化因子的生物學(xué)作用五、 某些應(yīng)用,,,,趨化因子的發(fā)現(xiàn)趨化因子的共性趨化因子的分類,趨 化 因 子 概 述,,,,趨化因子的發(fā)現(xiàn)起始期(80s中) 未形成概念 PF4

9、成熟期(80s后) 完整概念/分類 大量趨化因子高潮期(90s中) 發(fā)現(xiàn)CCR5 新趨化因子及受體,,1992年只分為ＣＸＣ類(α)： 4個(gè)保守的Cys，第一個(gè)和第二個(gè)Cys間隔1個(gè)氨基酸 ＣＣ類(β)，4個(gè)保守的Cys，第一個(gè)和第二個(gè)Cys相鄰1994年發(fā)現(xiàn)了Ｃ類趨化因子(γ) 缺少第一個(gè)和第三個(gè)Cys，僅lymphotactin，主要對ＣＤ8

10、+Ｔ淋巴細(xì)胞有趨化作用.1995年鑒定了ＣＣ類趨化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和mMRP-21996年又克隆了ＣＸＣ類趨化因子SDF-1/PBSF ＣＣ類趨化因子HCC1 和TARC　　1997年發(fā)現(xiàn)了第4類趨化因子ＣＸ3Ｃ類趨化因子(δ), 不規(guī)則趨化因子（fractalkine）或神經(jīng)元趨化因子（neurotactin）1種，Ｔ

11、細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞的趨化劑。,1992年，國際研討會建議把對白細(xì)胞有化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子(Chemoattractant cytokines)簡稱為趨化因子(chemokines)，其特征和功能為:ａ 使細(xì)胞骨架重排，引起細(xì)胞形態(tài)改變；ｂ 肌動蛋白的聚合與斷裂，引起板層足 (lamellipodia) 的形成和退縮(retraction)；ｃ 引起整合蛋白的上調(diào)和活化，使白細(xì)胞粘附血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞；ｄ 使活化的白細(xì)胞

12、內(nèi)游離鈣離子濃度升高；ｅ 產(chǎn)生殺微生物的活性氧及有生物活性的脂類物質(zhì)；ｆ 釋放貯存于細(xì)胞內(nèi)顆粒的內(nèi)容物,如中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解酶、嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)的組胺和白三烯、嗜酸性白細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒性物質(zhì).而且在非正常生理狀態(tài),趨化因子和細(xì)胞因子,,細(xì)胞因子,,由非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）和免疫細(xì)胞產(chǎn)生；小分子蛋白，分子量約8~80kD；在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用；廣泛

13、生物學(xué)活性；參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。,細(xì)胞因子,白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）生長因子（growth factor，GF）趨化因子（chemokine）：趨化性細(xì)胞因子,,細(xì)胞因子與趨化因子的區(qū)別與聯(lián)系,趨化因子屬于

14、細(xì)胞因子的一類。趨化因子分子量小，僅8～10KD。細(xì)胞因子范圍較廣，8～80KD。趨化因子功能主要是趨引免疫細(xì)胞至感染和炎癥部位；細(xì)胞因子功能極為廣泛：發(fā)育、調(diào)節(jié)、造血、炎癥等。,,,,趨化因子（chemokine）,命名來源于（chemoattractant cytokine）；又稱趨化性細(xì)胞因子；小分子量蛋白質(zhì)，70-100氨基酸組成所有有核細(xì)胞分泌，血小板、紅細(xì)胞,趨化因子（chemokine）,組成性、誘導(dǎo)性表達(dá)趨

15、化因子炎癥性、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子對不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動，并參與其激活,趨化因子的分類(半胱氨酸的數(shù)量和位置)α (CXC) 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C分隔 多個(gè)成員β (CC) 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C相鄰 多個(gè)成員γ (C) 2個(gè)C，其中一個(gè)近N端 Lymphotactinσ (CX3C)

16、 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C分隔 Fractalkine,,趨化因子的共性 小分子蛋白： 70－90aa(8－10 KD) 結(jié)構(gòu)相近： 含保守C 20－70％aa同源 功能類似： 具趨化等作用,,MCP-1 APVTCCYNFTNRKISVQRLASYR

17、MCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCF

18、TFSSKKISLQRLKSMIP－1α DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP－1β DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES

19、 DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQEIPLR AILCPARC

20、 AQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARC NVGRECCLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSL

21、GCSIPAILFLPRKRSQ,部分 CC 趨化因子 N 端序列,PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRC

22、MCIKTTSGIHPKNGRO? MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKN

23、IIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP－10

24、 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF－1

25、 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKILNTBLC VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN,,部分CXC趨化因子N端

26、序列,,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體,CXC家族含ELR (glutamate-leucine-arginine) Gro/MGSA-a CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/

27、MGSA-g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2 IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2無ELR PF-4

28、 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21.21aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4 BLC/B

29、CA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體,CC家族 I-309 CCL1 17q

30、11.2M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11 MIP-1a CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51 MIP-1b CCL4 17q11.2M/nTCCR5 RANTES CCL5

31、17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11.2M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11.2E/BaCCR3 MCP-4

32、 CCL13 17q11.2M/T/ECCR2//311 HCC-1 CCL14 17q11.2MCCR1,,,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體,CC家族 HCC-1 CCL14 17q11.2

33、 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11.23M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+CCR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2

34、 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3a/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC

35、 CCR6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11.2

36、 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13.2 nT C

37、CR9 eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28

38、 5q nTCCR10C家族 Lymphotactin XCL1.2 1q23T/B/NK? XCR1 CX3C家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1,,,趨化因子的結(jié)構(gòu)趨化因子的多聚化趨化因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能,趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn),,,,,,趨化因子的多

39、聚化二聚體為多見,趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn),,趨化蛋白結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系 N端序列 ：與其受體結(jié)合C端a 螺旋 ：傳導(dǎo)信號 ELR序列：,Glu-Leu-Arg序列，CXC趨化因子特有，與中性粒細(xì)胞趨化、血管生成密切相關(guān)。,,趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用,,,趨化因子受體的結(jié)構(gòu)趨化因子受體及其配體趨化因子受體與配體的結(jié)合,趨 化 因 子 受 體,,,,CCR5在細(xì)胞膜上的分布,幾

40、個(gè)特點(diǎn)：1、趨化因子與受體間只在家族內(nèi)部行使功能2、某些病毒能產(chǎn)生趨化因子受體樣分子,受配體結(jié)合的生物學(xué)意義：1、G蛋白傳遞信號2、 胞內(nèi)鈣離子流動3、沿趨化因子濃度梯度的細(xì)胞遷移,趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用,,,穩(wěn)態(tài) （homeostasis）,炎性趨化 （inflammatory）,病原因子作用下，由感染部位的固有細(xì)胞或滲出細(xì)胞分泌，以募集單核、中性、淋巴細(xì)胞至感染部位發(fā)揮作用。,指導(dǎo)淋巴細(xì)胞生理性遷徙和定位

41、指導(dǎo)淋巴細(xì)胞出血管、循環(huán),趨化蛋白的生理和病理學(xué)作用與淋巴細(xì)胞的遷移有關(guān)與炎癥性疾病相關(guān)HIV及其它病毒感染性疾病促進(jìn)或抑制新生血管生成作用造血生成作用與腫瘤的相互作用,趨化因子與淋巴細(xì)胞遷移1、趨化淋巴細(xì)胞向局部炎癥遷移2、趨化淋巴細(xì)胞歸巢,與淋巴細(xì)胞的遷移有關(guān),趨化因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育,趨 化 因 子 與 淋巴細(xì)胞發(fā)育和歸巢,,,,趨化因子與淋巴細(xì)胞歸巢,,,趨化因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育,,SDF-1 (st

42、romal cell-derived factor 1)MDC (macrophage-derived chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine) MIP (macrophage inflammatory protein),,,,,,與淋巴細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的趨化因子,,SDF-1前 B 細(xì)胞生長刺激因子對祖B、前B有強(qiáng)趨化作用與其配體CXCR4在髓樣細(xì)胞、

43、B細(xì)胞形成中起重要作用在T細(xì)胞胸腺發(fā)育中亦起重要作用,,,趨化因子與淋巴細(xì)胞歸巢,,SLC (secondary lymphoid tissue chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7,,,,,趨化因子與 T 細(xì)胞歸巢,,SLC 和CCR7,,淋巴細(xì)胞表面的CCR7與高內(nèi)皮靜脈（HEV）表面的SLC相互作用，使淋巴細(xì)胞歸巢至二級淋巴器官。CCR7

44、缺失，導(dǎo)致二級淋巴器官的初始T細(xì)胞明顯減少。重組純化SLC對T細(xì)胞有高效趨化作用。,,趨化因子與 B 細(xì)胞歸巢,,BAC-1 和CXCR5,,BAC-1( B cell-activating chemokine-1)：表達(dá)于二級組織的濾泡區(qū)，系成熟B 細(xì)胞的高效趨化因子。調(diào)節(jié)B向二級淋巴組織歸巢。 BAC-1與 B 細(xì)胞表面CXCR5作用。 表達(dá)CXCR5的CD4+T記憶細(xì)胞也可歸巢于濾泡。,Nature Immun

45、ology, 2005,6(9):895-901,Nature Immunology, 2005,6(9):889-894,趨化因子與炎癥反應(yīng),與炎癥性疾病相關(guān),與炎癥性疾病相關(guān),血管球性腎炎,骨關(guān)節(jié)炎,與炎癥性疾病相關(guān),牛皮癬,病毒性腦膜炎,趨化因子與病毒感染,HIV的感染經(jīng)由趨化因子趨化因子的抗 HIV活性疫苗的分子設(shè)計(jì),趨 化 因 子 與 HIV 感 染,,,,,,AIDS,當(dāng)今世界致死率最高的病毒性疾病,特點(diǎn)：,全球HIV感

46、染者逾4000萬,中國感染者100萬,藥物治療費(fèi)用昂貴：1～5萬美元/年,迄今30余種候選疫苗，但均不盡理想,AIDS感染,Gp120之V3 loop,CCR5 CXCR4,CD4+T細(xì)胞,,巨嗜細(xì)胞,HIV及其它病毒感染性疾病,,,,,CD4,CXCR4,Binding,Fusion & Entry,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nuclear localization & entry,,Integ

47、ration,,,Infection,,,,,,,,,,,,,,,,,,Expression,,,,,,,,,,,,,,,,,Budding,Assembly,,,,,,,Translation,Post-translationalprocessing,Cellular Activation,,,AIDS治療,CCR5 CXCR4,,突變體拮抗劑,,,,感染巨噬細(xì)胞、CD4＋T細(xì)胞,趨化因子的抗 HIV活性,,CD8＋T細(xì)胞通過釋

48、放可溶性細(xì)胞因子清除HIV感染的細(xì)胞 RANTES, MIP-1a, MIP-1b 在ng / ml濃度下可顯著抑制HIV的復(fù)制,趨化因子與腫瘤趨化因子與移植排斥趨化因子與SLE,趨 化 因 子 與 疾 病,,,,,,,趨化因子與腫瘤,,與腫瘤相關(guān)的趨化因子,,ELR-CXC：MIG，血管生成因子非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管穩(wěn)定因子LptnIL-8,,,,,,ELR-CXC和非ELR-CX

49、C之間的表達(dá)平衡決定腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn),,,肺癌鱗癌表達(dá)高水平IP-10，轉(zhuǎn)移力差，病人存活率高。肺癌鱗癌表達(dá)低水平IP-10，轉(zhuǎn)移力強(qiáng)，病人存活率低。增加ELR－CXC趨化因子如Mig表達(dá)，可抑制非小細(xì)胞肺癌生長。,,與腫瘤相關(guān)的趨化因子,,IL-8：具有潛在的抑制腫瘤作用。 Lptn：誘導(dǎo) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞浸潤于腫瘤局部，抑制腫瘤，需與 IL-2 配合。IP-10& Mig：Th1細(xì)胞趨化劑，誘導(dǎo)CD8＋T

50、浸潤腫瘤，殺傷腫瘤。,,,,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,The Committee on Immunology and Department of Patholog, University of Chicago,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,LIGHT,A member of the TNF superf

51、amily. (Ref. Immunity8, 21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression, competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes LIGHT

52、 HSC gdLTbR HVEM(Stroma, Tu) (T cells),,,,LIGHT renders the host resistant to tumor,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,,趨化因子與移植,趨化因子與移植排斥,,急性排斥反應(yīng) 多屬遲發(fā)型超敏反應(yīng)的

53、細(xì)胞免疫應(yīng)答, 伴有體液免疫的參與, 早期病變以單個(gè)核細(xì)胞浸潤為特征。,同種大鼠腎移植術(shù)后 第一天開始,移植物內(nèi)巨噬細(xì)胞和Ｔ細(xì)胞浸潤不斷增加, RANTES和MIP-1a的mRNA表達(dá)在術(shù)后1～3天持續(xù)增加 術(shù)后第四天達(dá)到頂峰，MCP-1的mRNA表達(dá)呈顯著的抗原特異性升高,且與間質(zhì)炎性浸潤相一致; RANTES和MIP-1a 4～6天達(dá)到平臺期 術(shù)后5～6天移植腎內(nèi)Ｔ細(xì)胞明顯減少時(shí)，MCP-1表

54、達(dá)也降至同基因?qū)φ战M水平。ＣＣ家族趨化因子參與急性排斥反應(yīng)的炎性浸潤；急性排斥反應(yīng)過程 大鼠腎移植術(shù)后6小時(shí)RANTES的mRNA表達(dá)一過性升高, 術(shù)后3～6天時(shí)持續(xù)升高，并伴有IFN-g水平的增高 術(shù)后早期RANTES升高可能繼發(fā)于缺血再灌注損傷,并觸發(fā)免疫應(yīng) 答,導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生,研究慢性排斥模型 術(shù)后7天、14天、28天，移植心MCP-1基因表達(dá)水平是受者自體心臟的8～12倍， MCP

55、-1的持續(xù)過量表達(dá)將引起慢性移植心的血管硬化。臨床心臟移植受者血清MCP-1水平與移植后冠狀動脈病（T×CAD） 術(shù)后發(fā)生T×CAD者的血清MCP-1水平顯著高于正常對照組及未發(fā)生的移植受者, 高水平的MCP-1可能預(yù)示著患者存在長期持續(xù)的免疫活化狀態(tài)。發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的腎移植患者 尿MCP-1水平顯著高于腎功能穩(wěn)定患者和健康人 其濃度與血肌酐、膽固醇、尿蛋白和動脈血壓水平相關(guān),

56、提示MCP-1的升高是這一系列危險(xiǎn)因子導(dǎo)致慢性移植物失功的重要分子機(jī)制。MCP-1及其受體CCR2基因敲除的小鼠體內(nèi) 動脈硬化的進(jìn)展被顯著抑制，特別是巨噬細(xì)胞的浸潤受到抑制,MCP-1在慢性移植后血管病的形成和發(fā)展中可能起重要作用,,,,,,趨化因子與 SLE,趨化因子與自身免疫性疾病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,,東方人和黑人育齡婦女常見。多克隆淋巴細(xì)胞非特異活化抗體介導(dǎo)的損傷,發(fā)病特征：,關(guān)節(jié)疼痛、面部蝶形紅斑、血尿、

57、蛋白尿、白細(xì)胞貧血。血液中含大量自身抗原和抗原－抗體復(fù)合物。免疫病理由抗原－抗體復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜致炎癥。,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IL-8TNF-aIP-10CCR4MCP-1,,,,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IL-8SLE患者紅細(xì)胞表面 IL-8R 結(jié)合IL-8 活性下降，使血循環(huán)IL-8 清除速率下降TNF-aSLE患者血漿和尿中TNF-a 增高,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IP-10

58、IFN 誘導(dǎo)蛋白，特異趨化Th1細(xì)胞，影響IFN-g 分泌，密切影響 SLE活動。CCR4表達(dá)于Th2細(xì)胞，活動期SLE患者CCR4表達(dá)明顯升高，與SLE活動指數(shù)明顯相關(guān)。,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,MCP-1SLE 狼瘡腎炎患者M(jìn)CP-1 明顯升高，促進(jìn)新月體形成和腎間質(zhì)損害。,,總之，趨化因子促進(jìn)了白細(xì)胞浸潤、蛋白尿和腎損傷，與SLE發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。,MCP-1Lymphotactin, LtnIL-8,重 要 趨

59、 化 因 子 舉 例,,,,,,,MCP-1,Monocyte Chemoattractant Protein-1第1個(gè)被克隆的的CC族趨化因子99個(gè)氨基酸，10KD受體為CCR2趨化和激活單核細(xì)胞，參與炎癥和組織修復(fù)激活T、NK細(xì)胞，提高CTL殺傷作用與Th2型免疫應(yīng)答密切相關(guān),,,Lymphotactin, Ltn,C族趨化因子唯一的成員人和小鼠 1 號染色體93個(gè)氨基酸，10KD缺乏第1，3個(gè)保守的Cys 殘基

60、具有比其他趨化因子長20～30個(gè)氨基酸的C 端O連接糖蛋白,,,Ltn的表達(dá)與調(diào)節(jié),,主要由激活的CD8＋T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生NK T、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、gd T細(xì)胞、Th1、DC、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也可表達(dá)。小鼠的脾臟、胸腺有少量表達(dá)；人廣泛分布，淋巴組織最高，胸腺、脾臟、外周血較高；CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表達(dá)；IL-4可促進(jìn)其表達(dá),,,,,,,Ltn 的受體——XCR1,,人XCR1，3p21染色體，

61、333個(gè)氨基酸第二個(gè)胞內(nèi)區(qū)為保守的HRYLSVV序列T、NK、B、中粒細(xì)胞均有表達(dá)；胎盤、胸腺、脾臟表達(dá)較高；功能尚不清楚,,,,,,,Ltn 的生理作用,,主要作用于CD8＋T細(xì)胞和NK抑制CD4＋T細(xì)胞；促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞增生表皮gdT細(xì)胞表達(dá)大量Ltn，可維持粘膜完整性，增強(qiáng)粘膜免疫；促進(jìn)CD8＋T 和NK 浸潤和激活，增強(qiáng)抗腫瘤功能；,,,,,Ltn 的病理作用,,可能參與腎小球內(nèi)白細(xì)胞浸潤，新月體形成等病理過程。

62、環(huán)狀泰爾梨漿蟲感染牛過程中Ltn是重要免疫介質(zhì)。鼠皰疹病毒分泌的M3蛋白和人皰疹病毒-8編碼的v-MIP-II可分別與Ltn、Ltn受體XCR-1結(jié)合，而使之失活。,,,,,IL-8,CXC家族成員單核、巨嗜、T細(xì)胞等分泌IL-8受體位于中性粒、T、單核、嗜堿粒細(xì)胞等人類14q染色體編碼對中性粒細(xì)胞有極強(qiáng)的趨化作用,,Fractalkine,重 要 趨 化 因 子 舉 例,,,,,Fractalkine, FKN,CX3C

63、家族成員染色體16q13373個(gè)氨基酸，95KD缺乏第1，3個(gè)保守的Cys 殘基具有比其他趨化因子長20～30個(gè)氨基酸的C 端O連接糖蛋白,,,FKN 的受體——CX3CR1, V28,,FKN特異、高親和力受體。G蛋白偶聯(lián)活化導(dǎo)致鈣流增高介導(dǎo)FKN的黏附和趨化功能,,,,,,FKN 的功能,,大腦神經(jīng)元廣泛表達(dá)?？梢种颇X小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)亡。抑制腦小膠質(zhì)分泌炎性細(xì)胞因子而拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變。通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞和單

64、核細(xì)胞的黏附，而參與血管損傷。內(nèi)皮細(xì)胞上FKN單獨(dú)即可穩(wěn)定黏附單核、NK、CD8＋T。,,,,,,A fractal is a geometrical shape or pattern made up of identical parts, which are in turn identical to the overall pattern. The term "fractal" was used to desc

65、ribe a complex geometrical object that has a high degree of "self-similarity" and a fractional dimension that exceeds the normal, or "topological", dimension ("D") for that type of objec

66、t. —Benoit Mandelbrot , 1975.,“Fractalkine” derived from Fractal Geometry,,Schematic structure of FKN/CX3CR1,,基因的進(jìn)化？,Biological functions