藥理學(xué)慢性心功能不全藥

1、慢性心功能不全,充血性心力衰竭（慢性心功能不全，CHF）是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負(fù)荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。,充血性心力衰竭（慢性心功能不全，CHF）,一、CHF的基本病理生理學(xué),（一）CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)變化1. 心縮舒功能障礙2. 心肌細(xì)胞調(diào)亡3. 心肌肥厚與重構(gòu),（二）CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

2、 2. RAAS激活3. 精氨酸加壓素（AVP）和內(nèi)皮素（ET）增多使血管收縮。4. 腫瘤壞死因子增多 使心衰惡化。5. 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（NO）釋出減少,二、常用抗CHF藥物1. 強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷,2. R-A-A系統(tǒng)抑制藥： ①ACE抑制藥：卡托普利②AT1受體阻斷藥：氯沙坦③醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯,3. 利尿藥：氫氯噻嗪4. ß受

3、體阻斷藥：美托洛爾,5.其他①血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、哌唑嗪、硝酸異山梨醇酯等②鈣拮抗藥：氨氯地平③非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng),1. 定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。,強(qiáng)心苷類（CG）,2. 來源：①?gòu)闹参镏刑崛?，如洋地黃 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；②動(dòng)物,化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖與甙元兩部分組成,3.結(jié)構(gòu),分類 慢效 中

4、效 短效 藥物 洋地黃毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白結(jié)合率% 97 25 少肝腸循環(huán)% 26 7 少消除方式 肝代謝 腎排泄 腎排泄 t1/2 5-7d 33-36h

5、 21h,常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程比較,1. 對(duì)心臟作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）,特點(diǎn)：①加強(qiáng)心肌收縮力；②降低衰竭心臟的心肌耗氧量；③增加衰竭心臟的心輸出量。,[藥理作用],影響心肌耗氧量的因素： 衰竭心臟 用強(qiáng)心苷后 收縮力 ↓ ↑心率 ↑ ↓心室壁張力 ↑ ↓總耗

6、氧量 ↑ ↓,,,（2）減慢心率（負(fù)性頻率作用）—間接 心輸出量↑→敏化竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓；,（3）對(duì)心肌電生理的影響：直接作用和間接通過迷走神經(jīng)的反射作用。 ① 興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期（ERP）；減慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可對(duì)抗。 ●大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品不能對(duì)抗。,②提高浦肯野纖維的自律性，有效不應(yīng)期（ERP）縮短

7、，易誘發(fā)心律失常。,4. 對(duì)心電圖的影響： T 波幅度變小、低平甚至倒置(早期)；S-T 段降低呈魚鉤狀（動(dòng)作電位復(fù)極化2 相縮短）；Q-T 間期縮短（心室動(dòng)作電位時(shí)程縮短）； P-R 間期延長(zhǎng)（A-R傳導(dǎo)減慢）； P-P 間期延長(zhǎng)（心率減慢）。,2. 利尿作用①通過正性肌力作用，心排出量↑，腎血流量↑→利尿。②抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿。,3. 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ①興奮迷

8、走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。②中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。,4. RAAS：降低血漿腎素活性，抑制RAAS形成而保護(hù)心臟。,強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。,抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞內(nèi)Na+ ↑ ，促進(jìn)Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制，使Ca2+ 內(nèi)流↑，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+ 濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+ 增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。,[強(qiáng)心作用機(jī)制],強(qiáng)

9、心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?,中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時(shí)重度抑制Na+ -K+ -ATP酶，使胞內(nèi)Na+ 、Ca2+ 大量增加，K+ 減少而致各種心律失常。,,禁鈣補(bǔ)鉀！,1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,[臨床應(yīng)用],2. 某些心律失常：（1）心房顫動(dòng) ：350-600次/分，不規(guī)則。,（2）心房撲動(dòng)：250-300次/分，規(guī)則,CG通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，增

10、加心輸出量，改善循環(huán)障礙。,（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速,CG可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動(dòng) ，使撲動(dòng)變成顫動(dòng)，進(jìn)而通過治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。,(1)對(duì)心房顫動(dòng)、高血壓、心瓣膜病、先天性心臟病等所引起CHF療效較好。(2)對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF療效較差。治療宜根除病因?yàn)橹鳌Ｒ壮霈F(xiàn)中毒。(3)對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無(wú)效。,,[不良反應(yīng)及防治] 安全范圍小。,1. 中毒癥

11、狀（1）心臟毒性（各型心律失常）：是CG中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。①快速型心律失常如室性早搏；②房室傳導(dǎo)阻滯；③竇性心動(dòng)過緩等。,（2）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉—是CG早期中毒表現(xiàn)。（3）CNS反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、眩暈。 視覺障礙：黃色、綠色視、視物模糊—是CG中毒的重要標(biāo)志。,2. 預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀； （2）觀察中毒先兆和心電圖變化 ；（3）監(jiān)測(cè)血藥濃度，劑量個(gè)體化。,3. 治療：

12、 （1）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥； （2）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；,(3)緩慢型心律失常，可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。(4)極嚴(yán)重者地高辛抗體Fab片段i.v，能結(jié)合并中和地高辛。,[用法],1. 全效量法（洋地黃化量）：指在短時(shí)間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。,（1）速給法：24h內(nèi)達(dá)到全效量，適用于病情危急，2W內(nèi)沒用過CG者。

13、（2）緩給法：3-4d達(dá)到全效量，適用于輕癥，2W內(nèi)用過CG者。,2．每日維持量法：地高辛逐日恒量給藥法:根據(jù)t1/2 (36h) 給藥，經(jīng)6~7 天可獲治療效果。,[藥物相互作用]1. 奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、 普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換組織中的地高辛） 2. 苯妥英鈉則可降低。3. 擬Adr藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強(qiáng)心苷毒性。4. 與β受體阻滯藥和利舍平合用，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。,┃ ACEI和A

14、T1,ACEI和AT1 ①通過降低代償性升高的RAAS的活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)。②抑制CHF時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀。,一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。,【藥理作用】1．抑制ACEI的活性：降低AngⅡ含量；減少緩激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促進(jìn)NO、P

15、GI2的生成。,2．改善血流動(dòng)力學(xué)： 降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。,3．抑制心室重構(gòu)及血管壁增生， 提高心肌及血管的順應(yīng)性。,4．抗糖尿病作用：增加對(duì)胰島素的敏感性（通過增加緩激肽在血中的含量）。,【臨床應(yīng)用】,1．充血性心力衰竭： 抑制AngⅡ的形成，干預(yù)交感神經(jīng)和RAAS，阻止心肌重構(gòu)。還可通過抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。,2．高血壓和糖尿病腎?。?ACEI是治療高血壓的首選藥物之一。對(duì)于糖尿病，

16、無(wú)論有無(wú)高血壓均能阻止腎功能惡化。,┃β受體阻滯藥,美托洛爾（metoprolol）,【藥理作用】 1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)： 長(zhǎng)期使用阻斷β受體可防止心臟病的發(fā)展，逆轉(zhuǎn)慢性腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活介導(dǎo)的心肌重構(gòu)。,2．改善心功能和心肌缺血： 抑制RAAS和血管加壓素的作用，減輕心臟的前、后負(fù)荷。減慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3．抗快速型心律失常。,【禁忌癥】 ① 支氣管痙攣性疾病。② 心動(dòng)過緩及低血壓。③ 房室傳導(dǎo)阻滯。④ 急性