舒張性心力衰竭合并肺動脈高壓hfpefph的診治策略陳燦教授

1、陳燦 教授2015.08.15,舒張性心力衰竭合并肺高壓的診治策略,概念,心力衰竭患者中大約有一半的病例射血分?jǐn)?shù)是正常的，稱之為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction ,HFpEF）即舒張性心力衰竭 病因：老齡、肥胖、高血壓病、肥厚性心肌病、浸潤性心肌病、限制性心肌病、肺動脈高壓、心包疾病和房顫等,,發(fā)病率：與收縮性心衰平分秋色,定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、入

2、選人群的不同使不同文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的舒張性心衰發(fā)生率跨度較大，范圍在30-74%之間。美國心肺血液病研究院2006年公布的資料表明，舒張性心衰已占心衰總?cè)藬?shù)的52%，使舒張性心衰與收縮性心衰的發(fā)病率平分秋色。,發(fā)病率：增高的趨勢明顯,從因心功能不全而住院的病人群體看，收縮性心衰的住院率有下降傾向，而舒張性心衰的住院率有增高的趨勢,,機(jī)制,新理論：心臟的5個生理學(xué)特性 與心臟的電生理有關(guān)： 自律性 興奮性

3、 傳導(dǎo)性 與機(jī)械功能有關(guān)：收縮性 舒張性舒張過程含有被動與主動成分,,,,機(jī)制一：鈣超載,正常心肌細(xì)胞的Ca2+流動：,心肌細(xì)胞的舒張障礙：鈣超載 試驗(yàn)與臨床資料都已表明，存在舒張功能障礙的動物和人體都存在心肌細(xì)胞的鈣超載。鈣超載：是Ca2+“疏散”功能出現(xiàn)障礙的結(jié)果。即任何引起Ca2+再攝入和排

4、出細(xì)胞外障礙的因素都能引起鈣超載和舒張功能障礙，包括肌漿網(wǎng)再攝入Ca2+、的能力和速率下降、CAMP介導(dǎo)的磷酸化障礙、受磷蛋白的磷酸化下降等處于缺血、心肌肥大的細(xì)胞容易發(fā)生鈣超載,機(jī)制二：心肌細(xì)胞的僵硬,正常時，心肌細(xì)胞的彈性與肌聯(lián)蛋白密切相關(guān)。肌聯(lián)蛋白橫跨肌小節(jié)，在心肌細(xì)胞內(nèi)起到分子彈簧鏈的作用。心肌細(xì)胞收縮時，肌聯(lián)蛋白處于彈簧被壓的狀態(tài)，因而儲存著彈性恢復(fù)的勢能。心肌細(xì)胞收縮結(jié)束時，肌聯(lián)蛋白儲存的彈性勢能將轉(zhuǎn)化為彈性回復(fù)的動能，

5、促進(jìn)心肌細(xì)胞的舒張當(dāng)肌聯(lián)蛋白的表達(dá)及數(shù)量受損時，心肌細(xì)胞的彈性下降，僵硬度增加，并引起舒張功能減退,機(jī)制三：左室壓力/容積機(jī)制,高血壓病、肥厚型心肌病、主動脈瓣狹窄的患者，心室舒張末壓得明顯升高，左室容量明顯縮小，影響了心室充盈，使壓力與容量曲線左移，形成向心性重構(gòu)，長期存在壓力負(fù)荷過重而發(fā)生舒張性心衰慢性容量負(fù)荷過重或擴(kuò)張型心肌病患者，左室容積明顯擴(kuò)大，心室擴(kuò)張伴左室舒張末壓一定程度的升高，但升高并不明顯，常伴發(fā)收縮性心衰,其他機(jī)

6、制,心率E峰受損A峰受損有效舒張期縮短,不論收縮性還是舒張性心衰，均有左室舒張末壓的升高， 只是兩者引發(fā)的原因截然不同： 收縮性心衰是因左室收縮功能障礙，不能有效射血而使 舒張壓升高 舒張性心衰則是舒張功能障礙引起左室舒張末壓升高， 后者升高的程度更為明顯顯然，左室舒張末壓的升高將引起左房壓升高，左房衰竭， 進(jìn)而引起肺靜脈壓升高，引起肺淤血、呼吸困難、甚至心 室衰竭，

7、這種殊途同歸的過程可做為兩種不同類型心衰引 起相同臨床表現(xiàn)的機(jī)制,,可互為因果,肺動脈高壓,HFpEF與PH,HFpEF合并肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）很常見，約70％的HFpEF患者可能合并 PH，出現(xiàn)PH是HFpEF預(yù)后不佳的預(yù)測因子HFpEF-PH的一年死亡率為25％到32％，HFrEF的一年死亡率為22％到29％,,肺動脈高壓的分類,2009ESC肺動脈高壓指南分類,1.肺動脈高壓(P

8、AH)特發(fā)性肺動脈高壓遺傳性肺動脈高壓 BMPR2 II ALK1, endoglin（伴或不伴遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥） 不明基因藥物或毒物誘導(dǎo)的肺動脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓 – 結(jié)締組織病 – HIV感染 – 門脈高壓 – 體循環(huán)-肺循環(huán)分流 – 血吸蟲病 – 慢性溶血性貧血新生兒持續(xù)性肺動脈高壓1′肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)

9、血管瘤2. 左心疾病引起的肺動脈高壓收縮功能不全舒張功能不全瓣膜病,3.肺部疾病和/或缺氧相關(guān)性肺動脈高壓慢性阻塞性肺疾病間質(zhì)性肺病其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病睡眠呼吸障礙肺泡低通氣慢性高原暴露發(fā)育異常4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5.不明原因或者多重機(jī)制引起的肺動脈高壓血液性疾病 骨髓增殖性疾病，脾切除系統(tǒng)性疾病結(jié)節(jié)病，肺郎氏細(xì)胞增多癥，淋巴管肌瘤病，神經(jīng)纖維瘤，血管炎代謝性疾病

10、 糖元累積癥，高雪氏病，甲狀腺病其他：腫瘤阻塞，纖維素性縱膈炎，血液透析的慢性腎衰,,,ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene (活化素受體樣激酶1基因)BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 (骨形成蛋白受體2),,最常見,,HFpEF-PH的危險因素,Thenappan 等研究了HFpEF-PH、動脈性肺動脈高壓(pulmonary

11、 arterial hypertension,PAH)及 HFpEF病例共667例，在多因素變量分析中他們發(fā)現(xiàn)： 年齡 高血壓 冠心病右房大主動脈收縮壓平均右房壓心排量,HFpEF-PH獨(dú)立的預(yù)測因子,,,由于左室或左房功能不全導(dǎo)致左房及左室充盈壓增高，繼而導(dǎo)致肺靜脈壓升高，從而激活動脈收縮及血管重塑，有學(xué)者認(rèn)為PH是機(jī)體避免出現(xiàn)肺水腫的保護(hù)機(jī)制，但是，跨肺壓差升高進(jìn)一步增加肺動脈壓及右室后負(fù)荷，

12、最終導(dǎo)致心室-肺血管之間不匹配,HFpEF-PH的病理生理機(jī)制,在細(xì)胞水平，跨肺壓差持續(xù)升高導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障損害，其特征是內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)受損。毛細(xì)血管壓緩慢的升高還導(dǎo)致壓力誘導(dǎo)的肺靜脈細(xì)胞骨架不可逆的重塑，其機(jī)制是通過激活局部生長因子及IV型膠原（基底膜的主要組分）沉積，細(xì)胞外基質(zhì)增厚導(dǎo)致血管外液體儲留增加，這些形態(tài)學(xué)改變導(dǎo)致肺彌散功能受損,HFpEF-PH的病理生理機(jī)制,從左房壓升高到肺泡-毛細(xì)血管屏障損害，再發(fā)展到肺氣體

13、交換受損，在這些病生理過程中，肺動脈及肺靜脈發(fā)生了改變，比如內(nèi)膜纖維化、中膜增厚、平滑肌細(xì)胞增生及遷移，繼而出現(xiàn)肺靜脈動脈化,HFpEF-PH的病理生理機(jī)制,HFpEF-PH的診斷,HFpEF-PH定義為正常的左室射血分?jǐn)?shù)，所以這些病人常被誤診為1型肺高壓即PAH，而PAH的預(yù)后很差，大多需要加用靶向藥物治療，所以區(qū)分出二者是很重要。應(yīng)該行右心導(dǎo)管進(jìn)行鑒別診斷，PH–HFpEF是毛細(xì)血管后肺高壓，而PAH是毛細(xì)血管前肺高壓其診斷往往是

14、在診斷HFpEF基礎(chǔ)上行右心導(dǎo)管檢查,HFpEF的診斷,臨床診斷：1+1+1的診斷模式,舒張性心衰的診斷模式可簡單歸納為1+1+1的診斷模式: 第一個1:是指病人確有心衰的癥狀或體征 第二個:1是患者左室射血分?jǐn)?shù)>50% 第三個1:既代表有客觀的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)而且診 斷依據(jù)的積分需要達(dá)到1分 （舒張性心衰的實(shí)驗(yàn)室診斷分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種）,,臨床診斷：有創(chuàng)性檢查和無創(chuàng)性檢查,

15、應(yīng)用有創(chuàng)心腔內(nèi)壓力測定技術(shù)時，當(dāng)肺動脈楔壓>12mmHg或左室舒張末壓>16mmHg時，則實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)滿1分，而滿足了第三個1的標(biāo)準(zhǔn)，使診斷成立無創(chuàng)性檢查 （1）積1分的項(xiàng)目：應(yīng)用組織多普勒技術(shù)測定的E/E’比值>15 （2）積0.5分的項(xiàng)目：組織多普勒技術(shù)測定的E/E’比值8時、 NT-pro BNP>220/ml、BNP>220/ml、超聲血流多普勒檢查E/A220/ml或BNP

16、>220/ml 先積0.5分時，還需另外的0.5分診斷才能成立，此時，血流多普 勒檢查結(jié)果一項(xiàng)陽性或組織多普勒E/E’ >8時，均可使實(shí)驗(yàn)室診斷 的積分達(dá)到1分而滿足診斷條件,HFpEF的診斷,臨床診斷：1+1+1的診斷模式,HFpEF的診斷,,,,,,,,,,,,積分為1分,積分為0.5分,PH的診斷,右心導(dǎo)管診斷肺動脈高壓的血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn),,HFpEF-PH右室功能的確定,右心功能不全

17、的病人常主訴乏力及呼吸困難體格檢查有周圍水腫、頸靜脈壓升高、右室S3奔馬率、右室抬舉、三尖瓣反流及Kussmaul´s征，如病情嚴(yán)重，可出現(xiàn)右上腹痛或不適，觸診及視診發(fā)現(xiàn)搏動性肝大、腹水及周圍水腫對于晚期右心衰竭，由于充盈壓升高及低心排可導(dǎo)致體循環(huán)低血壓,HFpEF-PH的治療,目前HFpEF的治療策略仍以經(jīng)驗(yàn)性治療為主治療原則包括控制血壓，降低心室率，利尿減輕體液潴留，減少充血的癥狀和體征治療可應(yīng)用的藥物，除洋

18、地黃類藥物不能應(yīng)用外，其他收縮性心衰的治療藥物，包括β受體阻滯劑，鈣拮抗劑，ACEI、ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等均可應(yīng)用而小劑量聯(lián)合用藥已成為舒張性心衰目前治療的主要策略,PH靶向藥物治療的作用途徑,西地那非,小結(jié),HFpEF-PH與其它左心疾病相關(guān)PH一樣，產(chǎn)生PH共同的刺激因素是左房功能不全/高壓PH開始為被動性的肺靜脈高壓，當(dāng)左房壓> 25mm Hg可以引起反應(yīng)性肺高壓，這時跨肺壓梯度或 肺血管阻力升高（呈非線