肺癌診治進(jìn)展年度報(bào)告2016年

1、,肺癌診治進(jìn)展年度報(bào)告-2016,,八版分期,肺癌篩查,1,2,3,液體活檢,UICC第八版肺癌TNM分期,IASLC肺癌TNM分期2017年1月啟用8th edition proposal,Journal of Thoracic Oncology ® ? Volume 10, Number 11, November 2015,T分期調(diào)整關(guān)鍵因素,,原發(fā)腫瘤大小肺不張肺炎累及主支氣管累及隆突胸膜肺葉腫瘤結(jié)節(jié),N 分

2、期基本一致,,8thproposal,,,M 由2級分為3級,寡轉(zhuǎn)移概念得到認(rèn)可,8thproposal,3級分法預(yù)后比較,,肺癌篩查,1,2,3,液體活檢,八版分期,NCCN肺癌篩查臨床實(shí)踐指南,2017年第一版與第二版所有吸煙者都應(yīng)該戒煙肺癌篩查不可替代戒煙淋巴瘤頭頸癌等吸煙相關(guān) 癌癥幸存者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加,,,肺癌篩查適宜人群,肺癌風(fēng)險(xiǎn)分類使用NLST入組標(biāo)準(zhǔn)建議對高風(fēng)險(xiǎn)人群行LDCT肺癌篩查建議只篩查可能進(jìn)行治

3、療的高危個(gè)體不建議對中等或低風(fēng)險(xiǎn)者行肺癌篩查不建議胸部X線檢查用于肺癌篩查,,高風(fēng)險(xiǎn)人群,第1組：推薦每年進(jìn)行LDCT篩查，并持續(xù)2年（第1類）LDCT持續(xù)時(shí)間及結(jié)束年齡，目前尚存不確定性,,年 齡55?74歲,吸 煙30包/年,仍在吸煙或戒煙不足15年,第2組：其它危險(xiǎn)因素：肺癌家族史、癌癥史、肺部疾病 氡暴露和致癌因素職

4、業(yè)暴露二手煙：NCCN專家組不確定是獨(dú)立 的危險(xiǎn)因素 研究數(shù)據(jù)顯示其致癌風(fēng)險(xiǎn)很低且不確定,,年 齡50歲以上,吸 煙20包/年以上,并且有一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素,高風(fēng)險(xiǎn)人群,PET在篩查中的價(jià)值,真菌性疾病假陽性率較高固體成分小于8mm的結(jié)節(jié)和近橫膈的小結(jié)節(jié)敏感度低PET僅僅是確定一個(gè)結(jié)節(jié)是否有肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的選擇之一懷疑惡性腫瘤：代謝高于周圍肺組織 不考慮絕

5、對(SUV),,,,肺癌篩查 獲益/風(fēng)險(xiǎn),對侵略性小的腫瘤或無痛性疾病，進(jìn)行了無意義的檢查診斷檢查會引起身體產(chǎn)生相應(yīng)的并發(fā)癥不必要的檢查和操作放射線暴露假陽性結(jié)果假陰性結(jié)果治療成本生活質(zhì)量焦慮,,生活質(zhì)量改善生活方式降低肺癌死亡率減少焦慮/心理負(fù)擔(dān)減少疾病相關(guān)的發(fā)病率降低與治療相關(guān)的發(fā)病率發(fā)現(xiàn)其他顯著健康風(fēng)險(xiǎn)（如甲狀腺結(jié)節(jié)，嚴(yán)重但沉默的冠狀動脈疾病，腎上極早期腎癌，主動脈瘤，乳腺癌）,,肺癌篩查,1,2,

6、3,液體活檢,八版分期,液體活檢和二代測序臨床共識,2016年3月4-5日，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO），中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會，形成”液體活檢和二代測序臨床共識”,,共識-1,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括四個(gè)連續(xù)過程,,共識-2,液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、血漿游離DNA和外泌體ctDNA也可用于評估腫瘤分子異質(zhì)性、監(jiān)測腫瘤動態(tài) 變化、尋找靶點(diǎn)、療效評價(jià)和動態(tài)評估耐藥的發(fā)生。Snyder等研究發(fā)現(xiàn)血漿cfDNA

7、中包含的核小體可反映 其組織來源, 可能用來鑒別多原發(fā)、單原發(fā)、繼發(fā)腫瘤。,Masuda T, Hayashi N, Iguchi T, et   al. Clinical and biological   significance of Circulating tumor cells in cancer[J]. Mol Onc

8、ol, 2016, 10(3): 408-417.  Heitzer E, Ulz P, Geigl JB. Circulating tumor DNA as a liquid biopsy   for cancer[J]. Clin Chem, 2015, 61: 112-1

9、23.  Snyder MW, Kircher M, Hill AJ, et   al. Cell-free DNA comprises an   in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-origin[J]. Cell , 

10、2016, 164(1/2): 57-68.,共識-3,檢測已知的、單個(gè)臨床藥物抑制的靶點(diǎn)液體活檢技術(shù)推薦 ARMS方法 檢測已知的、多個(gè)臨床藥物抑制的靶點(diǎn)液體活檢技術(shù)推薦 NGS方法,,共識-4~6,共識4：發(fā)現(xiàn)未知基因、 療效監(jiān)測、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS共識5：CTC和ctDNA可能用于肺癌早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測, 但目前僅限于科研探索共識6：NGS用于臨床研究, 需平

11、衡患者利益、倫理要求和科學(xué)發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)系, 以患者利益為至上,,NSCLC體液與組織EGFR檢測對比,FFPE：福爾馬林固定、石蠟包埋,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,血液對比結(jié)果,以組織檢測為參照，血液檢測敏感性為80.9%（313/387） 再次活檢標(biāo)本不足（n=55），血液與組織測相似（374 vs 387）血液檢測具有足夠敏感性，能夠作為T7

12、90M組織檢測的補(bǔ)充,*包括腫瘤活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、EGFR檢測結(jié)果無效、或組織無法進(jìn)行中心實(shí)驗(yàn)室檢測,尿液對比結(jié)果,以組織檢測為參照，尿液檢測敏感性為81.1%（142/175） 再次活檢標(biāo)本不足（n=22），尿液與組織相似（169 vs 175）尿液檢測具有足夠敏感性，能夠作為T790M組織檢測的補(bǔ)充,液體活檢后治療療效,血液、組織、尿液檢測T790M陽性患者緩解率相似（Rociletinib治療）,*研究者評估經(jīng)確認(rèn)的客

13、觀緩解率（RECIST v1.1）,液體活檢后治療療效,數(shù)據(jù)截止：2015年4月15日，*研究者評估經(jīng)確認(rèn)的有效率（RECIST v1.1），各劑量組匯總（500, 625和750mg BID）,不同標(biāo)本類型確定T790M+患者的緩解持續(xù)時(shí)間和無進(jìn)展生存相似（Rociletinib治療）,轉(zhuǎn)移情況與檢測敏感性,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1b)較胸內(nèi)轉(zhuǎn)移(M1a/M0)液體活檢更易檢測到T790M突變,,小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌,1,2,1、Chem

14、otherapy+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-T,,GOIRC-AIFA FARM6PMF JM 研究,意大利Agenzia Italiana del Farmaco（AIFA）III期、多中心研究（EudraCT 2007-007949-13）EP/CE方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌,Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abs

15、tract 8513,有效率（RR）,NE：Not Evaluated，無法評估,PFS,中位隨訪35個(gè)月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,,,HR: 0.72 [95%CI 0.54-0.97]1年P(guān)FS率: CE 11.5% vs. CE+貝伐珠單抗 18.4%,隨訪時(shí)間 (月),PFS,P=0.030,OS,中位隨訪35個(gè)月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,2

16、4,36,48,,,HR: 0.78 [95%CI 0.58-1.06]1年生存率: CE 24.9% vs. CE+貝伐珠單抗 36.7%,OS,隨訪時(shí)間 (月),P=0.112,毒副反應(yīng),*上述所列事件為治療組中至少有3%的患者發(fā)生的事件?根據(jù)卡方檢驗(yàn)驗(yàn)證異質(zhì)性或Fisher’s精確檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)3/4級蛋白尿或出血事件,結(jié) 論,EP/CE+貝伐單抗治療廣泛期SCLC提高PFS，毒性可耐受貝伐單抗組OS僅有數(shù)值上的增加，未達(dá)

17、到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義抗血管生成治療在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用需進(jìn)一步研究NCCN2017版目前并不推薦在SCLC患者中使用貝伐單抗,1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-T,,Nivolumab+Ipilimumab,Antonia S J, López-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus

18、 ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016.,,,,一線治療包括鉑類化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)者二線治療的選擇！,,2017版NCCN指南修改,1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipil

19、imumab3、ROVA-T,,Notch通路,Notch信號通過相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用激活堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因如HES、HEY、HERP等調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育,,Rovalpituzumab Tesirine,DLL3:Notch配體, 正常成人組織不表達(dá)，SCLCs表面表達(dá)>80% Roval

20、pituzumab tesirine：人源DLL3單抗（SC16） 、一個(gè)二肽 連接體、pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚體毒素復(fù)合物,Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.,Rovalpituzumab Tesirine,Phase I Studyin relapsed/refractory SCLC,ORR/OS,*評價(jià)病例接受有效劑量0.2-0

21、.4 mg/kg,SCLC小結(jié),1、聯(lián)合貝伐單抗提高PFS， OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2、二線治療考慮Nivolumab+Ipilimumab（1+3方案）3、小細(xì)胞肺癌首個(gè)靶向藥物Rova-T，療效依賴DLL3表達(dá),,小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌,1,2,1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療,,EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗,,三代藥物療效比較,Tan C S, Cho B C, Soo R A

22、. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2016, 93:59-68.,奧西替尼III期試驗(yàn),AURA3 AZD9291與含鉑兩藥化療對比，二線治

23、療EGFR-TKIs治療 后進(jìn)展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)是PFS 阿斯利康7/19/2016宣布達(dá)到主要終點(diǎn)，具體數(shù)據(jù)尚未公布FLAURA AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼對比，一線治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變） 評價(jià)三代EGFR-TKIs是否比一代EGFR-TKIs延長PFS和OS,夢想一支獨(dú)秀?。。?201

24、7版NCCN指南,TKI治療后進(jìn)展需要檢測T790M突變癥狀多發(fā)進(jìn)展快患者直接使用Osimetinib (AZD9291)緩慢進(jìn)展T790M陽性者局部治療之外加用Osimetinib也可以沿用一代TKI但在進(jìn)展后可再次使用Osimetinib,,,四代EAI045,三代耐藥后C797S突變EAI045和西妥昔單抗聯(lián)用小鼠模型中有效率高達(dá)80%,Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming

25、EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors[J]. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.,EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗,二代ALK-TKI阿雷替尼（J-ALEX）,分層因素：臨床分期（IIIb/IV期 vs. 復(fù)發(fā)）既往化療療程（0 vs. 1）ECOG

26、 PS評分（0/1 vs. 2）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,客觀緩解率,獨(dú)立委員會評估PFS（ITT人群）,三代ALK-TKI Lorlatinib,(N = 54)ALK+ /ROS1+ NSCLC;初治或ALK/ROS1 TKI治療后進(jìn)展; ≥ 1個(gè)可測量轉(zhuǎn)移灶,Lorlatinib10, 25, 50, 75, 100, 150,

27、200 mg QD Q3W35, 75, or 100 mg BID Q3W,,,至進(jìn)展或不可耐受,毒副反應(yīng),*高膽固醇血癥,Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.,EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗,,籃子試驗(yàn) （BRAF突變）,BRAF突變見于多種腫瘤，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等Vemurafenib 用于BRAF V600突變的不同腫瘤（非黑色素瘤）

28、,Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.,其中20例非小細(xì)胞肺癌 ORR 42％ PFS 7.3個(gè)月,NSCLC術(shù)后輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗（E

29、1505）,非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療加入貝伐珠單抗*化療方案：順鉑75 mg/m2 d1 + 長春瑞濱 (30 mg/m2 d1,8)/多西他賽 (75 mg/m2 d1) 吉西他濱(1.2g/m2 d1,8)/培美曲塞(P) (500 mg/m2d1),Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meet

30、ing (June 3-7, 2016).Vol 34, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507,小 結(jié),1、三代EGFR-TKI 中Osimetinib療效最好，改變NCCN指南2、二代、三代ALK-TKI層出不窮，對一代克唑替尼耐藥有效3、籃子試驗(yàn) BRAF 突變初見成效，異病同治與同病異治4、術(shù)后化療加入貝伐單抗無明顯獲益,1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)

31、子放射治療,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,KEYNOTE-024 pembrolizumab一線治療NSCLC,,研究結(jié)果,,ORR 分別為45% 和28% PFS 分別為10.3月與6月6月OS分別

32、為80%和72%1年OS分別為70%和54%,Keryruda單藥好于化療pembrolizumab升級為一線治療！,,修改2017版NCCN指南,PD-L1表達(dá)≥50%的EGFR/ALK/ROS1陰性一線可以直接選用PD-1單抗KEYTRUDA,,晚期NSCLC的一線治療首先選擇以驅(qū)動基因?yàn)榛A(chǔ)的靶向治療無驅(qū)動基因，PD-L1≥50%，keytruda 沒有前兩條適應(yīng)癥的患者可以一線化放療,,派姆單抗一線 keynote

33、024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,,CheckMate 026 Nivolumab一線治療NSCLC,2016 ESMO Abstract #LBA7,,在腫瘤細(xì)胞PD-L1≥5%的患者中進(jìn)行評估 423例PD-L1表達(dá)≥5%（Niv

34、olumab VS. 化療）中位PFS 4.2個(gè)月 VS. 5.9個(gè)月 （HR=1.15， p=0.25 ）中位 OS 14.4個(gè)月 vs. 13.2個(gè)月（HR=1.02，95% CI: 0.80, 1.30 ）相關(guān)不良事件發(fā)生率 71% vs 92%嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 18% vs 51%,研究結(jié)果,Opdivo單藥不如化療Nivolumab一線治療失??！,化療失敗后可以直接選用PD-1單抗nivolumab或Ke

35、ytruda靶向治療失敗后用PD-1單抗要求腫瘤PD-L1高表達(dá)（≥50%）基于opdivo一線失敗的教訓(xùn) 增加了藥物適用人群的篩選 避免了免疫治療藥物的泛濫,,修改2017版NCCN指南,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單

36、抗新輔助√PD-L1抗體√,,KEYNOTE-021pembrolizumab聯(lián)合化療,Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a

37、randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study[J].,,,研究結(jié)果,ORR ： 55% VS. 29% PFS ： 13月 VS. 8.9月3級以上副反應(yīng) ： 39% VS. 26%

38、治療相關(guān)死亡： 2例 VS. 3例聯(lián)合用藥后，患者最常見的副反應(yīng)為虛弱、惡心以及貧血,,p=0·39,p=0·010,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體

39、√,,1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05,數(shù)據(jù)截止到2016年2月患者經(jīng)過RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)疾病進(jìn)展后如果顯示出臨床獲益并耐受治療可繼續(xù)接受治療Ipi和Nivo的劑量單位均為mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）,PD-1抗體Opdivo聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy一線治療非小肺癌(CheckMate 01

40、2),,研究結(jié)果,39%-47%ORR;中位緩解持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到雙藥聯(lián)合治療療效隨著PD-L1的表達(dá)而增強(qiáng)≥50%腫瘤PD-L1表達(dá)：ORR 92%；≥ 1%腫瘤PD-L1表達(dá)： ORR 57% ；1年OS率 83%-90%,毒副反應(yīng),聯(lián)合治療組治療中斷的頻率與單藥相似，無相關(guān)死亡納武單抗3mg/kg Q2W+伊匹單抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好,Presented by: Matthew Hellmann. Ab

41、s 3001 ASCO 2016.,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,,PD-1抗體Keytruda聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy二線治療非小細(xì)胞肺癌,PD-L1的表達(dá)情況和聯(lián)合使用的效果沒有關(guān)系聯(lián)合Yervoy

42、 沒能提高ORR（單藥20%）聯(lián)合Yervoy提高了疾病控制率（64%）,,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,,CheckMate 017/057 2年數(shù)據(jù)更新和探索細(xì)胞因子特征分析,CheckMate 017 (

43、NCT01642004;N=272),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,PFS,OS,根據(jù)PD-L1表達(dá)水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC),毒副反應(yīng),CheckMate017患者%,CheckMate057患者%,利用AIC法Cox模型逐步變量選擇分析細(xì)胞因子與OS的關(guān)系,,,CRPICAM1IL-6IL-1RAIP-

44、10MIGMIP1B,FRTNIL-8IL-18MICAMMP3VDBPVMF,B2MEN-RAGEIL2RAMCP2RANTESTNFR2,non-SQ NSCLC,SQ NSCLC,AIC= Akaike information criterionB2M=β microglobulinCRP=C-reactive proteinEN-RAGE=extracellular newly identifie

45、d receptor for advanced glycation endproducts-bingding proteinFRTN=ferritinICAM1=intercellular adhesion molecule 1IFN=interferonIL=interleukinIL-1RA=IL-1 receptor agonistIL2RA=IL-2 receptor subunit alphaIP-10=IFN?

46、-induced protein 10MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence AMIG=monokine induced by gamma IFN MIP1B=macrophage inflammatory prote

47、in 1 betaMMP3=matrix metalloproteinase-3RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed and secretedTNF=tumor necrosis factorTNFR2=TNF receptor 2VDBP=vitamin D-bingding proteinVWF=von Willebrand factor,SQ NS

48、CLC的SQ-細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與OS,non-SQ NSCLC患者的non-SQ細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與OS,研究結(jié)論,經(jīng)過2年隨訪，證實(shí)納武單抗在經(jīng)治晚期SQ NSCLC(CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)較多西他賽有長久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%納武單抗2年P(guān)FS率分別為16%和12%多西

49、他賽2年P(guān)FS率分別為 ≤3%和1%納武單抗安全性優(yōu)于多西他賽，具有更低的全部級別和3-4級不良事件在探索性研究中，血漿基線SQ-和non-SQ-細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與預(yù)后相關(guān)這些結(jié)果是通過理論生成的數(shù)據(jù)，仍需要前瞻性研究證實(shí)因此細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)尚不能作為納武單抗的療效預(yù)測因素,派姆單抗一線 keynote 024√納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMat

50、e 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,,nivolumab新輔助治療,Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medical Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.,派姆單抗一線 keynote 024√納武

51、單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 √納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 √派姆單抗+伊匹單抗√納武單抗新數(shù)據(jù)√納武單抗新輔助√PD-L1抗體√,,PD-L1抗體Atezolizumab對比多西他賽治療晚期經(jīng)治NSCLC隨機(jī)對照2期研究（POPLAR）,PFS,Atezolizumab與多西他賽在ITT人群中PFS相似與之前分析結(jié)果相同,Atezolizumab與多

52、西他賽在ITT人群中ORR相似與之前分析結(jié)果相同,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,研究結(jié)果：OS,Atezolizumab組OS獲益與之前分析一致，HR=0.69隨著隨訪時(shí)間延長和70%事件出現(xiàn)，在ITT人群中觀察到兩組生存曲線更趨向分離,PD-L1表達(dá)亞組OS,不同組織學(xué)類型的OS,鱗癌和非鱗癌患者中，Atezolizumab治療較多西他賽的OS獲益隨著數(shù)據(jù)不斷成熟

53、，鱗癌組Atezulizumab的OS獲益HR更加顯著,毒副反應(yīng),Atezolizumab與多西他賽不良反應(yīng)譜不同Atezolizumab常見不良事件與之前報(bào)道類似,小 結(jié),1、派姆單抗一線成功PD-L1＞50%，納武單抗一線失敗PD-L1＞5%2、納武+伊匹（依賴PD-L1）好于派姆+伊匹（不依賴PD-L1）3、派姆單抗+化療（PD-L1無選擇），PFS、ORR提高，OS無獲益4、納武單抗在新輔助治療中顯示有效，期待與新輔助

54、化療PK5、PD-L1抗體二線治療好于化療，PD-L1表達(dá)與療效相關(guān),1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療,,Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.30,2016-NATURE-ISABR,Abscopal effects,1953年觀察到的放療遠(yuǎn)位效應(yīng) “an action at a distance from the irradiat

55、ed volume but within the same organism”,Mole RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol,1953;26:234–241.,2013 肺癌病例報(bào)告,TP方案同步放化療+左下肺病灶60Gy/30F-右下葉病灶26Gy單次,Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abs

56、copal [corrected] effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung

57、Cancer, 2013, 8(8):71-2.,Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal [corrected] effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.[J]. Journal of Thoracic Oncology Officia

58、l Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2013, 8(8):71-2.,放射治療相關(guān)免疫效應(yīng),Formenti S C, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: a paradigm shift.[J]. Journal of the Nati

59、onalCancer Institute, 2013, 105(4):256-265.,Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.30,放療聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ),臨床實(shí)踐 SBRT +GM-CSF,至少有三處不同位置的可測量轉(zhuǎn)移灶。正在接受單藥化療或內(nèi)分泌治療。給予一處轉(zhuǎn)移灶放療（35 Gy/10 F）和 GM-CSF 治療（125 μg/m2 皮下注射，qd，共

60、2 周，從放療第 2 周開始）。第二處轉(zhuǎn)移灶重復(fù)上述治療。,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶退縮11/41（27%） （4 例非小細(xì)胞肺癌、5 例乳腺癌、2 例胸腺癌）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶退縮患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是有反應(yīng)者的 2 倍常見 3-4 級副反應(yīng)為疲勞和血液學(xué)反應(yīng)，一例 4 級副反應(yīng)肺栓塞,Golden E B, Chhabra A, Chachoua A, et al. Local radiotherapy and granulocyte-ma

61、crophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial[J]. Lancet Oncology, 2015, 16(7):795–803.,肺癌 SBRT+Ipilimumab,Golden E B, Demaria S,

62、 Schiff P B, et al. An abscopal response to radiation and ipilimumab in a patient with metastatic non-small cell lung cancer.[J]. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372.,,,SABR肝轉(zhuǎn)移灶 30Gy/5次，肝骨肺也有效,單病例報(bào)道,Bernst

63、ein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.30,Ongoing,1、放療技術(shù)與照射劑量？2、病種選擇及照射部位？3、免疫治療的最佳方式？4、放療聯(lián)合免疫的時(shí)機(jī)？5、科學(xué)合理的監(jiān)測手段？6、科學(xué)的療效評價(jià)指標(biāo)？7、毒副反應(yīng)的有效應(yīng)對？,,放療聯(lián)合免疫治療的挑戰(zhàn),MD Anderson 免疫治療聯(lián)合放療臨床試驗(yàn)建議,Bernstein, M. B. et al. Nat. R

64、ev. Clin. Oncol. .2016.30,,前景廣闊，任重道遠(yuǎn)！,1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療,,質(zhì)子放療,III期肺癌隨機(jī)對照,2016 ASCO 8500#,OS,2016 ASCO 8500#,,設(shè)計(jì)有遺憾 生存無差異,III期肺癌隨機(jī)對照,Emory大學(xué)癌癥研究所Behera團(tuán)隊(duì)回顧性研究,患者的分期、既往治療史、對照等都不均衡接受傳統(tǒng)放療的患者140,000 例（99.8%）

65、 而質(zhì)子治療僅有348例（0.2%）,2016 ASCO 8501#,研究結(jié)果,中位生存時(shí)間分別為19個(gè)月和11個(gè)月，5年生存率為23% vs. 13%，兩個(gè)結(jié)果都是傾向于質(zhì)子治療兩組人群特征有所差異，質(zhì)子治療患者更多是在專業(yè)的治療中心而不是社區(qū)中心，受教育水平高且富裕兩組間不均衡性大，且容易受到各種混雜和偏移的影響，需客觀看待,小 結(jié),質(zhì)子放療理論完美，臨床研究爭議較大既往研究減輕副反應(yīng)，生存獲益無確鑿證據(jù)需要更多前瞻性和