結核藥物的肝損害

1、抗結核病藥antituberculosis drugs,,,現(xiàn)在普遍認為，結核病灶中存在4種不同狀態(tài)的菌群，A群為持續(xù)生長繁殖菌，B群為間斷繁殖菌，C群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌，D群為完全休眠菌。 一線抗結核藥物并非對所有代謝狀態(tài)的細菌有效，例如鏈霉素對C群菌完全無效，只有吡嗪酰胺對此菌群作用最強。B、C群結核菌可保持在體內很長時間，化療藥物應使用足夠的療程才能殺滅。,,,國家基本藥物文本規(guī)定抗結核藥物（含復合劑）共11種。

2、 包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、利福噴汀、鏈霉素、丙硫異煙胺以及異煙肼利福平吡嗪酰胺，異煙肼利福平和異煙肼對氨基水楊酸鈉復合制劑。,,,抗結核病藥分類,第一線抗結核藥： - 藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。 - 特點：療效好，毒性低 - 應用：能有效治療大部分結核病人。第二線抗結核藥： - 藥物：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福定等。 - 特點：或療效較差、或毒性

3、較大 - 應用：用于對一線抗結核藥產生抗藥性或不能耐受的患者。,,異煙肼（INH，isoniazid，又稱雷米封 rimifon）,特點：高效、低毒、方便、價廉，僅對結核桿菌有效抗菌機制： 抑制結核桿菌DNA和細胞壁合成，并且抑制分枝菌酸的合成（分枝菌酸是結核桿菌細胞壁所特有的重要成分，其減少會使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡）體內過程 - 口服、注射均易吸收； - 組織穿透力強，分布廣（對細胞內外結

4、核桿菌均有效，可滲入干酪化組織及空洞中，在腦脊液、腹水、胸水中均有較高濃度） - 經乙酰化代謝失效：快代謝型/慢代謝型。,,常用劑量： 成人每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服；小兒每日5-10mg/kg（每日不超過300mg）。臨床應用 各種類型結核，除早期輕癥肺結核或預防應用外，均宜與其它第一線藥合用。單用時結核桿菌易產生耐藥性（單用3個月后痰菌耐藥率可達70％），如與其他抗結核藥聯(lián)用

5、，則能延緩耐藥性的發(fā)生，此藥能殺死細胞內外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結核菌，是一個全效殺菌劑。不良反應 - 本藥常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應，加大劑量時偶見周圍神經炎（與Vit B6缺乏有關）、中樞神經系統(tǒng)中毒（興奮或抑制） - 肝損害血清丙氨酸氨基轉移酶升高）：老人及慢代謝型者、嗜酒者多見。 - 其他：變態(tài)反應、胃腸反應。,,,利福平 (rifampicin，RFP),抗菌機制： 特異性地抑制細菌依賴于D

6、NA的RNA多聚酶，阻礙RNA合成 抗菌譜: 對結核桿菌、麻風桿菌可發(fā)揮殺菌作用。抗結核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強。廣譜（對G+、 G- 、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用）。體內過程：口服吸收快而完全。分布廣，腦脊液可達有效濃度。穿透力強，能進入細胞，結核空洞在肝代謝，可誘導肝藥酶,,一般用量： 10～15mg/kg·日，清晨空腹一次口服，療程6～12個月。與異煙肼合用時，劑量宜偏小

7、，不超過10mg/kg·日。臨床應用 主要與其他結核病藥合用，治療各種結核病利福平對細胞內、外代謝旺盛及偶爾繁殖的結核菌（A、B、C菌群）均有作用，常與異煙肼聯(lián)合應用。不良反應胃腸道刺激癥狀；少數病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸、轉氨酶升高。有肝病或與異煙冊合用時較易發(fā)生；個別人出現(xiàn)乏力、頭痛、頭暈、嗜睡、共濟失調、視力模糊.,,,乙胺丁醇（ethambutol）,特點：毒性小，耐藥性產生慢，安全性最好抗菌作用：

8、對繁殖期的結核桿菌作用較強、抑菌。應用： 與其他抗結核藥物聯(lián)用時，可延緩細菌對其他藥物產生耐藥性。對鏈霉素、 INH耐藥的結核桿菌仍有效。細胞內/外均有抗菌作用。常用劑量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改為15mg/kg，療程6個月～1年。不良反應： 最嚴重的毒性反應－球后視神經炎，一旦停藥多能恢復。治療期間應定期查視野和視力。,,,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,在中性環(huán)境無活性,只在微酸性(pH值

9、5.0)環(huán)境可殺滅結核分枝桿菌。為半效殺菌劑?？诜杆傥?，分布于各組織與體液，經肝代謝、尿排泄。劑量：每日1.5g，分3次口服，單用易產生耐藥性。偶見高尿酸血癥、關節(jié)痛、胃腸不適及肝損害等不良反應。用低劑量、短程療法，不良反應明顯減少。,,,鏈霉素（streptomycin）,為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結核菌有殺菌作用，阻礙蛋白合成，能干擾結核菌的酶活性。對細胞內的結核菌作用較少。劑量：成人每日肌肉注射1g（50歲以上

10、或腎功能減退者可用0.5～0.75g）。間歇療法為每周2次，每次肌注射1g.妊娠婦女慎用。為最早用于抗結核病的藥物，單用毒性較大且易產生耐藥性，但與其他藥物合用可減低用量從而使毒性反應發(fā)生率降低，并且減低耐藥性的發(fā)生。現(xiàn)仍作為一線藥應用。,,,主要在聯(lián)合用藥中應用（如四聯(lián)），治療各種嚴重的或危及生命的結核分枝桿菌感染，特別是結核性腦膜炎、粟粒性結核和重要器官的結核感染。 鏈霉素的主要不良反應為第8對顱神經損害，表現(xiàn)為眩暈、

11、耳鳴、耳聾、嚴重者應及時停藥，腎功能嚴重減損者不宜使用。其他過敏反應有皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱等，過敏性休克較少見。其他氨基糖苷類抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等雖亦有抗結核作用，但效果均不及鏈霉素，不良反應相仿。,,,對氨水楊酸（ PAS）,抗菌機制與磺胺類相似：其抗菌作用可能在結核菌葉酸的合成過程中與對氨苯甲酸（PABA）競爭，影響結核菌的代謝。僅有弱抑菌作用，無殺菌作用，只能抑制結核桿菌生長且抑菌能力低。單用價值不大；不易

12、產生耐藥性，主要與異煙肼或鏈霉素合并使用以延緩耐藥性的產生和增強療效。吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細胞內；劑量為150～200mg/kg·日，每天總量不超過8g，分3～4次，飯后半小時服，療程一般為6個月。毒性小，但不良反應發(fā)生率高，包括胃腸反應；腎損害；過敏；甲狀腺腫大。,,,抗結核病藥的用藥原則,早期用藥：盡早用藥，此時細菌生長繁殖旺盛，代謝活躍，對藥物敏感；病灶供血豐富，藥物也容易滲入發(fā)揮作用；同時患者身體抵

13、抗力也強，及早用藥病變易控制，有利于治愈。聯(lián)合用藥：一般使用2-4種藥，主要是為了增強抗菌效果、延緩細菌耐藥、減少不良反應、交叉消滅耐藥菌株堅持全療程規(guī)律用藥：也就是適量、規(guī)律、全程用藥。用藥量大非但造成浪費，且易產生毒副反應；用藥量不足，達不到抑菌、殺菌濃度，療效不好，還容易產生耐藥性。肺結核用藥分兩個時期，一是開始，選用強有力的藥物無間斷治療，使癥狀盡快消失，痰菌轉陰，病情明顯好轉，此期需3-6個月，也叫強化階段。二是根治，根據

14、病情聯(lián)合或單用一種藥作徹底治療，以鞏固療效，防止復發(fā)，此期約需6-18個月，也叫鞏固治療階段。,化療方案,,短期療法 (6—9個月) - 利福平和異煙肼聯(lián)合（R+H），用于單純性結核的初治。 - 病情嚴重應采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（R+H+S+E）。長程療法或間歇療法 - 傳統(tǒng)的治療方案（S+H+PAS），18-24個月。 - 急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。,結核藥物的肝損害,,抗結核藥物的不良反應發(fā)生率排序為胃腸道反應、肝

15、損害、關節(jié)損害、神經系統(tǒng)反應、過敏反應、血液系統(tǒng)反應、腎損害等，其中以胃腸道反應所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應少見。常規(guī)治療劑量時一般不發(fā)生嚴重肝損害。 以前對藥物性肝損的治療首先考慮停藥，有的學者建議，發(fā)現(xiàn)肝功能損害后立即停用所有的抗結核藥物，然后在密切監(jiān)視下一種一種地投予抗結核藥，根據病情和藥物反應確定用藥方案。    現(xiàn)在認為，抗結核藥物引發(fā)的肝功能損害大多數并不需要停藥。中

16、等程度的可逆性轉氨酶升高的發(fā)生率約為15-30%，停用所有抗結核藥，會使10-20%患者的治療不必要地被中斷，并可能增加耐藥分支桿菌形成。,,,１．單項轉氨酶升高者一般為藥物的毒性反應或肝臟對藥物的一時性不適應，大多不需更改方案。單項轉氨酶輕至中度升高持續(xù)2周以上者可在使用護肝藥如護肝片、葡醛內酯、水飛薊賓、雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽（泰特）的情況下繼續(xù)原方案治療，也可適當減少用藥種類（包括非抗結核藥物）或減少某1到幾種藥物的劑量或延長用藥

17、間隔時間2．RFP中毒性肝損害引起凝血因子異常者，可以補充維生素K，促進Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纖維蛋白原含量低，只補充維生素K效果不明顯，可勺情使用新鮮全血或血漿，也可酌情應用凝血酶原復合物PPSB（健康人血漿精制而得的凍干制劑）。,,,3．重度轉氨酶升高或伴黃疸時應慎重考慮。大多主張及時停用抗結核藥物。 ４．低蛋白血癥者及時適當補充白蛋白。５．藥物過敏性肝損害的治療    &

18、#160;主要見于藥物引起的三型變態(tài)反應，少數見于二型或四型變態(tài)反應。通常需要停用所有在用的藥物，酌情使用糖皮質激素，待過敏反應表現(xiàn)過去后，在征得家屬和病人同意的前提下再逐個試用抗結核藥物。試用過程中必須做好隨時搶救的準備。,,,總的來說，抗結核藥物的不良反應不多見，一般不影響短化的推廣應用，但應引起注意，一旦出現(xiàn)藥物不良反應就要及時和醫(yī)生聯(lián)系，在醫(yī)生指導下采取相應的措施，如減少抗結核藥物的劑量或加用相應的輔助藥物，必要時可以暫時停用抗

19、結核藥物，但要有醫(yī)生的指導，以免結核病惡化。,,,耐藥結核,WHO推薦在正確管理下耐多藥結核病的治療方案：按藥物的種類分為一線抗結核藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）、注射用藥物（鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那）、喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、二線抗結核藥（對氨水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺），可同時在每一類藥物中選用某種藥物，治療18~24個月，其中注射用藥物療程6個月。,

20、常用抗結核藥物的名稱、英文全稱、縮寫及代表字母,,抗結核藥物名稱                         英文全稱                

21、60;    縮寫                代表字母異煙肼                            

22、            Isoniazid                        INH           &

23、#160;      H利福平                                         Rif

24、ampicin                      RFP                  R鏈霉素        &#

25、160;                              Streptomycin               &#

26、160;  SM                  S吡嗪酰胺                            

27、;         Pyrazinamide                  PZA                  Z乙胺丁醇 

28、                                   Ethambutol              &

29、#160;      EMB                  E對氨基水楊酸                       &#

30、160;  Paza-aminosalicylate       PAS                 P丙硫異煙胺(1321Th)               

31、;      Protionamide                  PTH              1321Th乙硫異煙胺(1314Th)   &#

32、160;                 Ethionamide                              &

33、#160;  1314Th卡那霉素                                      Kanamycin    

34、                KM                  K丁胺卡那霉素             

35、                Amikacin                      AMK         

36、60;      A卷曲霉素                                      Capreomycin  &#

37、160;               CPM                  C氨硫脲               

38、                          Thioacetazone                 Tb1  

39、0;               T利福噴丁                                 

40、0;    Rifapentine                     RFT                  Rt氧氟沙星  &#

41、160;                                   Ofloxacin            

42、           OFLX                O左氧氟沙星                     

43、             Levofloxacin                    LVFX               

44、 L帕司煙肼                                      Dipasic        

45、0;                  Dip                 D紫霉素             

46、                             Viomycin                   

47、60;  VM                  V環(huán)絲氨酸                            

48、;          Cycloserine                    CS                 &#

49、160;Cs利福布丁                                      Rifabutin