免疫分子之細胞因子-吉林職工醫(yī)科大學、吉林衛(wèi)生學校

1、免疫分子之細胞因子翟德智,吉林職工醫(yī)科大學吉林衛(wèi)生學校翟德智,細胞因子,細胞因子的概念細胞因子的作用特點 細胞因子及其受體的結構細胞因子的種類及生物學活性 細胞因子的臨床意義,細胞因子的概念,細胞因子（cytokines）是機體的免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的具有調節(jié)多種細胞生理功能的小分子的多肽(低分子蛋白質)。細胞因子根據產生細胞的不同有： 淋巴因子（淋巴細胞產生的） 單核因子（單核巨噬細

2、胞產生的）。根據功能的不同分為: 白細胞介素（interleukin,IL） 干擾素（interferon,IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF) 集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）,細胞因子的作用特點,1．多數天然細胞因子通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細胞和相關細胞產生的。2．細胞因子的產生和作用具有多向性(ple

3、iotropism)即一種細胞分泌多種細胞因子；而一種細胞因子由多種不同類型的細胞產生（多源性）可作用于多種不同類型的靶細胞（多效性）。3．細胞因子的合成和分泌過程是一種自我調控的過程。通常情況下，細胞因子極少儲存，即不以前體形式貯存在細胞內，而是經過適當刺激后迅速合成，一旦合成后便分泌至細胞外發(fā)揮生物學作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。4．為低分子量的分泌型蛋白質常被糖基化。分子量大小不等，大多數為15～30kD，小者

4、僅8～10kD，一般不超過80kD。5．生物學效應極強。細胞因子需與靶細胞上的高親和力受體特異結合后才發(fā)揮生物學效應。6．單一細胞因子可具有多種生物學活性，但多種細胞因子也常具有某些相同或相似的生物學活性。,,肥大細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胸腺細胞,B,,,,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,,細胞因子的作用特點,7．主要參與免疫反應

5、和炎癥反應，影響反應的強度和持續(xù)時間的長短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。8．以非特異性方式發(fā)揮生物學作用且不受MHC限制。9．天然細胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用　 大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產生細胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細胞）短暫性地產生并在局部發(fā)揮作用。少數有類內分泌的作用。10. 細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互

6、調節(jié)，受體表達的相互調控、生物學效應的相互影響而組成細胞因子網絡（addidveeffect）也可以取得協同效應等。（synergy），甚至取得兩種細胞因子單用時所不具有的新的獨特的效應。,,,,,,自分泌 autocrine,,,,,內分泌 endocrine,血液循環(huán),遠距離作用,,,旁分泌 paracrine,作用于比鄰細胞,,細 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式,作用于分泌細胞自身,,IL-2、 IL-4、

7、IL-5,,IL-4 + IL-5,B細胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,豐裕性redundancy,協同性synergy,均有刺激B細胞增殖的功能,更有效地誘導IgE類別轉換,IL-4 阻斷IFN-g 誘導類別轉化的作用,B,B,B,,細胞因子及其受體的結構,一、細胞因子的分子結構　　 不同細胞因子之間的結構上有很大的差異，多數細胞因子為小分子多肽，分子量不超過60kD，多由100個左右的氨基酸組成

8、多數細胞因子以單體形式存在。大多數細胞因子帶有糖基。二、細胞因子受體　　 細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結合后才能發(fā)揮其生物學效應的。細胞因子受體與其它膜表面受體一樣，均由3個功能區(qū)組成，即膜外區(qū)（細胞因子結合區(qū)）。跨膜區(qū)（疏水性氨基酸富有區(qū)）和膜內區(qū)（信號傳導區(qū)）。細胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結構。最近的研究發(fā)現，有些細胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β

9、鏈，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一γ鏈。由于細胞因子在受體水平存在相似性，因而會使用共同的信號傳導途徑，發(fā)揮類似的生物學效應。根據細胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為三個受體家族：1、造血生長因子受體家族（HPR）大部分細胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受體均屬于這一家族，其典型結構特點是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五聯保守序列，與細胞因子結合功能密切相關。2、lg超

10、家族 IL-1受體、M-CSF受體等屬于這一家族，IL-6受體同時含有l(wèi)g超家族和HPR家族兩個結構區(qū)。這一超家族的特點是均在膜外區(qū)含有l(wèi)g樣的分子構型，每個lg樣功能區(qū)由100個左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩(wěn)定的發(fā)夾樣反平行的β片層折疊結構。3、干擾素受體超家族 干擾素α和β共用同一個受體，與干擾素γ受體的結構有類似之外，均含有一段200個氨基酸的保守序列，其中4個半胱氨酸是共有的。,細胞因子的種類及生物學活性,（一）白細胞介素

11、（二）干擾素（三）腫瘤壞死因子（四）集落刺激因子,白細胞介素,在1979年第二屆淋巴因子的國際會議上，將介導白細胞間相互作用的一些細胞因子命名為白細胞介素（IL），并以阿拉伯數字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。 隨著分子免疫學的研究進展，不斷有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以預期，還會有更多的IL被發(fā)現。目前的研究發(fā)現，許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用，如造血干細胞、血管內皮細

12、胞、纖維母細胞、神經細胞、成骨和破骨細胞等的相互作用。,白細胞介素的特性（IL）,,,,,白細胞介素的特性（IL）,,,干擾素,什么叫干擾素（IFN）？ 干擾素制劑如何分類？ 臨床上常用的干擾素有哪些制劑？ 干擾素有哪些不良反應?,什么叫干擾素（IFN）,自1957年發(fā)現干擾素以來，已知曉干擾素是真核細胞對各種刺激作出反應而自然形成的一組復雜的蛋白質。如果用醫(yī)學上更為詳細的說法則是：干擾素是由病毒和其他種類的干擾素誘導劑，刺激

13、多種細胞（單核巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞）所產生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種生物活性，包括抗增殖（抗腫瘤）、免疫調節(jié)、抗病毒作用。干擾素的相對分子質量小，對熱穩(wěn)定，4℃可保存很長時間，-20℃可長期保存其活性，56℃則被破壞，pH（酸堿度）2-10范圍內干擾素不被破壞。干擾素的作用具有廣譜性、非特異性、種屬特異性。,,干擾素制劑如何分類？,人天然干擾素分為三種多肽：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。IFN-α和IFN-β分別由

14、白細胞和成纖維細胞產生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結合相同的受體。而IFN-γ主要由T淋巴細胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結合的受體與前兩者不同，IFN-γ的免疫刺激活性在三者中最強。IFN-β和IFN-γ只由單個基因編碼，而IFN-α由至少23個不同基因，群聚在第9對染色體上，編碼產生多于15種的功能蛋白。干擾素制劑的分類，按制作方法不同，可分為利用基因工程生產的重組α-干擾素和人自然干擾素兩大類?；蚬こ谈蓴_素再按基因表達分子結構和抗原性

15、可分為α、β、γ型，同一型內按氨基酸組成差異再分20多個亞型：α1、α2、α3……在同一亞型內又因氨基酸的差異而細分，如α2：有三種：α2a、α2b、α2c。人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細胞和人體白細胞，然后提純制備而得。目前市場供應的只有由類淋巴母細胞產生的干擾素（IFN）…αN1，是天然的多亞型的混合物。,臨床上常用的干擾素有哪些制劑,自然干擾素 人體淋巴母細胞樣多亞型天然干擾素（IFN-N1），葛蘭素威康公司（英國）生產，

16、商品名為惠福仁。人體白細胞重組干擾素 IFNα1b：世界上第一個采用中國人干擾素基因克隆和表達的IFNα1b型干擾素，商品名為賽若金，深圳科興生物制品有限公司生產，有300萬U/支和500萬U/支兩種劑量，為粉劑。IFN-α2a：羅氏公司（瑞士）生產的羅擾素，有300萬U/支和450萬U/支兩種劑量，粉劑和水劑兩種劑型；沈陽三生公司生產的因特芬，每支300萬U；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產的迪恩安，每支300萬U和500萬U兩種劑型，

17、均為粉劑，但備有專用溶解液。IFNα2b：先靈葆雅（美國）公司生產的干擾素300萬U/支和500萬U/支，均為粉劑；天津華立達公司生產的安福隆，300萬U/支，粉劑；安徽安科公司生產的安達芬，100萬U/支。300萬U/支、500萬U/支粉劑。復合干擾素 安進公司（美國）生產的復合干擾素C-IFN，商品名為干復津。其為針對治療目的而設計的一種非人體能自然產生的生物合成干擾素。干復津的特異活性被定位每毫克蛋白質功能單位，在體外已證

18、實其活性至少比α2a或α2b干擾素高出5倍，干復津所用的微克是質量測量單位，而其他干擾素所用的國際單位出）是活性測量單位。干復津有9μg、15μg兩種劑量的劑型。其9μg的療效與300萬U的IFN-α2b相似。,干擾素-α/β的生理作用,當病毒感染細胞后或在干擾素誘導劑作用下，體內便產生大量干擾素。干擾素能阻止病毒增殖與擴散，同時能激活單核巨噬細胞吞噬能力、增加抗體生成、增強自然殺傷細胞的殺傷作用，抑制腫瘤細胞生長。干擾素-α/β的生

19、理作用主要有：⑴廣譜的抗病毒作用；⑵抑制某些細胞的生長，如抑制成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞和造血細胞的增殖；⑶免疫調節(jié)作用；⑷抑制和殺傷腫瘤細胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應用的干擾素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現單一亞型，如α-1b。干擾素的臨床應用于：1.治療病毒性感染，干擾素對乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及病毒性感冒均有一定療效。2.治療腫瘤，干擾素對多種腫瘤近期有良好療效，

20、如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。,作用與用途,干擾素能增強免疫功能，其機制在于：   1．調節(jié)機體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使殺傷(NK)細胞、Tc細胞的細胞毒殺傷作用增強；    2．使吞噬細胞的活力增強；    3．誘導外周血液中單核細胞的2’，5’一寡腺苷酸合成酶的活性；  

21、60; 4．增加或誘導細胞表面主要組織相容復合物抗原的表達 。干擾素可用于腫瘤、病毒感染及慢性活動性乙型肝炎 治療。,干擾素的抗病毒(HBV)作用機制,干擾素不需攻破肝細胞，干擾素必須通過與細胞表面的干擾素受體結合才能發(fā)揮其生物學作用。干擾素有抗病毒、免疫調節(jié)、抗纖維化作用，但這些作用的實現并不是靠干擾素本身直接作用實現的，而是通過與細胞表面的受體結合，把“信號”從細胞表面?zhèn)魅爰毎?，在那里激活一系列基因，表達出發(fā)揮干

22、擾素作用的一系列蛋白質，干擾素激活產生的這些蛋白質來完成干擾素的功能（圖）。干擾素與位于細胞表面的干擾素受體結合后，把干擾素的信號傳到細核，激活干擾素要激活的基因，從而表達出實現干擾素功能的一系列蛋白質。（其中最重要的標志性的兩種蛋白質就是PKR和25OAS）。1．通過這些蛋白質，干擾素可以刺激細胞產生一種RNA酶，這種RNA酶在細胞內產生后，可以直接水解病毒的RNA或單鏈DNA，直接降低病毒的產生２．干擾素激活的蛋白還可以干擾

23、病毒在細胞內的組裝，使病毒量下降。３．干擾素可以刺激感染的細胞在細胞表面產生標記蛋白質，有利于免疫細胞識別感染的肝細胞，當進入免疫清除期后，將有助于細胞毒性的T淋巴細胞將感染的肝細胞清除，同時一起將cccDNA清除。這種通過加強免疫達到清除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。４．干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質，促進感染的肝細胞發(fā)生凋亡等等。,,,IFN-a 的 抗 病 毒 作 用,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病毒,病毒復制,抑制病 毒復制,,,,,信號轉導,IFN-a,IFN-誘導蛋白,誘導刺激,胞核,胞核,,干擾素有哪些不良反應,1、 發(fā)熱：治療第一針常出現高熱現象。以后逐漸減輕或消失；2、感冒樣綜合征：多在注射后2～4個小時出現。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統癥

25、狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。治療2～3次后逐漸減輕。對感冒樣綜合征可于注射后2小時，給撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對癥處理，不必停藥；或將注射時間安排在晚上。3、骨髓抑制：出現白細胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復。治療過程中白細胞及血小板持續(xù)下降，要嚴密觀察血象變化。當白細胞計數＜3.0×10^9/L或中性粒細胞計數＜1.5×10^9/L，或血小板計數＜40×10^9/L時，需停藥，并嚴密觀察，對癥治

26、療，注意出血傾向。血象恢復后可重新恢復治療。但需密切觀察。4、神經系統癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現抑郁及精神病癥狀應停藥。 5、少見的副反應有：如癲癇、腎病綜合征、間質性肺炎和心律失常等。出現這些疾病和癥狀時，應停藥觀察。6、誘發(fā)自身免疫性疾?。喝缂谞钕傺住⒀“鍦p少性紫癜、溶血性貧血、風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和Ⅰ型糖尿病等，停藥可減輕。,腫瘤壞死因子,腫瘤壞死因子的性質及類型 腫瘤壞

27、死因子的生物效應 腫瘤壞死因子的應用研究,腫瘤壞死因子的性質及類型,TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。根據其來源和結構分為兩種，即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細胞產生；后者由活化的T細胞產生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應，大劑量TNF-α可引起惡液質，呈進行性消瘦，因而TNF-α又稱惡液質素（cac hectin）。,腫瘤壞死因子的性質及類型,人

28、TNF有兩種分子形式，一種稱為TNFα，另一種稱為TNFβ。TNFα由細菌脂多糖活化的單核－巨噬細胞產生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質素（cachectin）；TNFβ由抗原或絲裂原刺激的淋巴細胞產生，具有腫瘤殺傷及免疫調節(jié)功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。盡管兩型TNF有不同的細胞來源，DNA水平上也僅有28％的核苷酸序列同源，但兩者結合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學功能。人TNFα和β的基因均位

29、于第6號染色體。成熟TNFα的分子量約17kD，而TNFβ略呈異質性，為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細胞表面，目前已發(fā)現兩種TNF受體（TNFRⅠ和TNFRⅡ）。TNFRⅡ的親和力比較強，TNFRⅠ的親和力相對弱一些。兩者與TNF結合后產生的效應有所不同，TNFRⅠ主要增強細胞毒細胞的活性和促進成纖維細胞生長，與TNFRⅡ主要是增進T細胞增殖。,腫瘤壞死因子的生物效應,最初對TNF功能的認識僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用，

30、后來發(fā)現TNF也具有免疫調節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應的過程。TNF的生物活性與IL-1十分相似，只是TNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強。低濃度的TNFα主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的TNFα可以進入血流，引起全身性反應。1．抗腫瘤及抑瘤作用 TNF對多種腫瘤細胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細胞類型而異。TNF抗瘤機制可能包括①通過TNF受體介導的直接效應；②誘導組織內凝血活性，導致病理性凝血，阻斷進入瘤區(qū)的血流；

31、③誘導腫瘤局部的炎癥反應及血管改變；④介導多種細胞的殺瘤性效應，如自然細胞毒細胞（NC）、殺瘤性單核－巨噬細胞等。2．抗病毒作用 TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導的細胞病變的發(fā)展，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性。,腫瘤壞死因子的生物效應,3．免疫調節(jié)作用 TNF能夠增強T細胞產生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達水平，從而促進T細胞的增殖；還能促進B細胞增殖、

32、分化和產生抗體。 此外，TNF能誘導單核－巨噬細胞系統的前體細胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴大單核－巨噬細胞對腫瘤的ADCC效應，提高巨噬細胞的抗原遞呈能力；TNF可增加某些細胞的MHCⅠ類分子的表達，協同IFNγ誘導MHCⅡ類分子的表達；近來還發(fā)現TNF可促進骨髓基質細胞和巨噬細胞產生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細胞和巨噬細胞。4．誘發(fā)炎癥反應 TNF有中性粒細胞和單核細胞趨化作用，并使之活化和脫

33、顆粒，釋放炎癥介質。TNF作用于血管內皮細胞，一方面提高粘附分子的表達水平，促進對中性粒細胞的粘附作用；一方面誘使血管內細胞產生其它炎癥介質，如PG、IL-6和IL-8等，與白細胞產生的介質共同引起局部的炎癥反應；活化的血管內皮細胞還可釋放凝血第三因子，啟動凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組織（如腫瘤組織）血液供給中斷和出血壞死，這是TNF得以被發(fā)現的主要特征。此外，TNF還可誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，是IL-1之外又一個急性期反

34、應的強力誘導劑。 5．對結締組織的作用 TNF可刺激成骨細胞內的堿性磷酸酶活性，抑制新骨形成。TNF還能刺激成纖維細胞和滑膜細胞的增生，引起關節(jié)的纖維化和增厚。,,,腫瘤壞死因子的應用研究,由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調節(jié)功能，TNF療法的臨床研究已在許多國家開展。動物實驗和臨床實驗均表明，TNF對某些腫瘤具有明顯的抑制作用；(但是由于副作用較大，為TNF的臨床應用造成困難。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌

35、肉酸痛等；高劑量時可導致休克、腎功能不全和DIC形成等)。 靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。瘤內注射可在局部出現壞死，且副作用較輕，對某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉移性大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細胞而有損傷正常細胞，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細胞因子更快地大量應用于臨床。 單獨使用TNF用量大，不容易獲

36、得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗腫瘤藥物與TNF聯合應用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40℃條件下殺瘤活性最強，因此結合溫熱療法可能有助于降低TNF用量，增加療效,集落刺激因子,在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體

37、培養(yǎng)基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。根據它們的作用范圍，分別命名為粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)。不同發(fā)育階段的造血干細胞起促增殖分化的作用，是血細胞發(fā)生必不可少的刺激因子。 廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可統稱為CSF，例如刺激紅細胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺

38、激造血干細胞的干細胞因子（stem cellfactor,SCF）、可刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子（leuk emia inhibitory factor,LIF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多種成熟的細胞，促進其功能具有多相性的作用。,集落刺激因子的特性,,細胞因子的臨床意義,一、細胞因子與疾病 二、細胞因子與治療三、細胞因子的檢測,細胞因子與疾病,（一）細胞因子及其受體的缺陷（二）細胞因子表達過高（三）可溶性細

39、胞因子受體水平升高,細胞因子與治療,目前，利用基因工程技術生產的重組細胞因子做為生物應答調節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細胞因子為人體自身成分，可調節(jié)機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準生產的細胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，

40、GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進行臨床試驗的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等,這些細胞因子的主要適應癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。,細胞因子與治療,（一）細胞因子補充和添加療法 　　通過各種途徑使患者體內細胞因子水平增加，充分發(fā)揮細胞因子的生物學作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細胞因子（多為基因重組產品）試用于臨床治療，經大量臨床資料驗證，以下

41、幾種細胞因子的臨床適應癥比較明確，臨床療效比較肯定。（二）細胞因子阻斷和拮抗療法 　　其基本原理是抑制細胞因子的產生和阻斷細胞因子與其相應受體的結合及受體后信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。,已批準生產的細胞因子多肽藥物,已批準臨床試驗

42、的細胞因子多肽藥物,,細胞因子補充和添加療法,IFN 不同型別的IFN各有其獨特的性質和生物學活性，其臨床應用適應癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對于血液系統惡性疾病如毛細胞白血病（有效率達80%以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調節(jié)作用強于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于

43、IFN-α，目前有人應用IFN-γ治療類風濕關節(jié)炎、慢性肉芽腫取得了一定療效?！?IL-2 目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效，應用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效?！Nf 由于其全身應用副作用嚴重且療效差，目前多傾向將其局部應用如瘤灶內注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進一步評價。　 CSF 目前主要應用G

44、M-CSF和G-CSF治療各種粒細胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細胞減少程度，使粒細胞的數量和功能能盡快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細胞盡快恢復，降低感染率。此外，應用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。,,細胞因子的檢測,細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，因而具有重要的實驗室研究價值，同時還可能在臨