瘙癢的病理生理與臨床

1、瘙癢的病理生理與臨床,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 畢志剛,瘙癢的概念,瘙癢不是一種疾病，它是炎癥性皮膚病的主要癥狀，它是病人的主觀感覺(jué)，因此很難予準(zhǔn)確的定義；瘙癢可一般定義為： 一種可以引起搔抓愿望的感覺(jué)；瘙抓是人們對(duì)寄生蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和其它剌激物對(duì)皮膚剌激的首發(fā)防防御反應(yīng),瘙癢有點(diǎn)象疼痛，它與疼痛有很多共同的分子和神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制，目前關(guān)于瘙癢的研究多來(lái)自于對(duì)疼痛的研究；瘙癢又與疼痛不完全一樣，它可使病人極端地痛苦，以至

2、可產(chǎn)生自殺的念頭；,瘙癢的概念,瘙癢的類型,引起瘙癢的剌激可產(chǎn)生二種不同的反應(yīng)：自發(fā)性瘙癢（Spontaneous Itch）可能由快傳導(dǎo)纖維（ delta fibers）傳導(dǎo)： 瘙癢只短暫地局限在受剌激的局部，剌激消失后瘙癢很快消失；癢性皮膚(Itch Skin)可能由慢傳導(dǎo)纖維（C fibers）傳導(dǎo)： 瘙癢彌漫地發(fā)生在剌激位點(diǎn)周圍較大的區(qū)域，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng);,瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑,癢的受體：為位于表真皮交界處的

3、游離(無(wú)髓鞘)神經(jīng)未梢（即“初級(jí)神經(jīng)元”，呈網(wǎng)絡(luò)狀分布），瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑：可能與疼痛通過(guò)共同神經(jīng)通路傳導(dǎo)；局部的”瘙癢剌激”??作用于?局部的”癢受體” ?通過(guò)觸突的連接?將剌激信號(hào)傳導(dǎo)至來(lái)自脊髓后角細(xì)胞的次級(jí)神經(jīng)元 ?外側(cè)脊丘索?對(duì)側(cè)丘腦?皮質(zhì)?產(chǎn)生癢覺(jué)；,與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),產(chǎn)生瘙癢的剌激與局部的癢受體（游離神經(jīng)未梢）的聯(lián)系是一組具生物學(xué)活性的化學(xué)介質(zhì)；與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì)可分為：中樞性的化學(xué)介質(zhì)；外周性的化學(xué)介質(zhì)

4、；,與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),組胺組胺是一種可以引起皮膚瘙癢的介質(zhì)；低濃度的組胺作用于表真皮連接處可引起瘙癢；在較深的皮內(nèi)注射組胺卻能引起疼痛；組胺在肥大細(xì)胞中合成并貯存在肥大細(xì)胞的顆粒中，當(dāng)受到某種剌激后（免疫性或非免疫性），脫顆粒，釋放組胺；,與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),各種肽類的內(nèi)切酶（endopeptidases，又稱”內(nèi)肽酶”）胰酶、木瓜蛋白酶（papain）: 剌入皮膚可以在局部引起劇癢的黎豆菜毛（cowage）的花蕊中的

5、主要活性成分，又稱黎豆素；這類內(nèi)肽酶作用于蛋白質(zhì)后所產(chǎn)生的肽類物質(zhì)是重要的瘙癢介質(zhì),與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),各種生物胺類和激酶血液中的復(fù)合胺（serotonin）如5－羥色胺；血管舒緩肽（bradykinin）；胰激肽（kallidin）；激肽釋放酶（kallikrein）；,與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維受剌激后釋放的多肽P物質(zhì)在貓和鼠的傳入神經(jīng)元支配的皮膚中發(fā)現(xiàn)的十一肽，注入人類皮膚可在某些個(gè)體通過(guò)導(dǎo)致局部組胺

6、的釋放引起瘙癢；血管活性腸肽這些多肽本身不至癢，但能加重已有的瘙癢；,與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),嗎啡 既是中樞性的瘙癢介質(zhì)，又是外周性的瘙癢介質(zhì)；小劑量的皮內(nèi)注射嗎啡可以致癢，其致癢作用與前列腺素及肥大細(xì)胞脫顆粒無(wú)關(guān)；硬膜外小劑量注射嗎啡可產(chǎn)生節(jié)段性的瘙癢，說(shuō)明它既作用于脊神經(jīng)根（dorsal root ganglia），也作用于脊髓；用鴉片拮抗劑”納酪酮”（naloxone）可以緩介膽汁郁積性瘙癢是嗎啡作為瘙癢介質(zhì)的佐證；,

7、與瘙癢有關(guān)的化學(xué)介質(zhì),前列腺素及其相關(guān)物質(zhì)各種炎癥性皮膚病常與花生四烯酸的代謝產(chǎn)物有關(guān)，其中最重要的是前列腺素、數(shù)種單羥脂肪酸（多形核白細(xì)胞趨化因子）及白三烯有關(guān)；前列腺素E1（PGE1）本身并不引起瘙癢，但可降低皮膚對(duì)（可達(dá)50％）組胺、木瓜蛋白酶所致瘙癢的閾值；單羥脂肪酸（多形核白細(xì)胞趨化因子）及白三烯可能會(huì)增加其它炎癥介質(zhì)的致癢作用？,瘙癢介質(zhì)的產(chǎn)生及其作用癢剌激 ?

8、 ? ? 肥大細(xì)胞 角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、白細(xì)胞 多肽酶激活 釋放組胺 生物合成前列腺素 導(dǎo)致肽類釋放?＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿? ?? ＋

9、 前列腺素 ＋?? ? ? 外周鴉片樣肽類 ?癢感受體? ? ?中

10、樞神經(jīng)系統(tǒng)的鴉片樣肽類? 搔抓反射 癢覺(jué),瘙癢的中心機(jī)理,要解釋瘙癢必須回答以下幾個(gè)問(wèn)題：為什么瘙癢只發(fā)生在皮膚，而不是深部的組織？皮膚有其獨(dú)特的神經(jīng)機(jī)制：皮膚可以非常準(zhǔn)確地對(duì)有關(guān)剌激定位；為什么沒(méi)有發(fā)現(xiàn)瘙癢神經(jīng)纖維？瘙癢神經(jīng)纖維可能根本不存在；,瘙癢的中心機(jī)理,為什么瘙癢需要C纖維的存在？C纖維有A纖維沒(méi)有的特殊的性質(zhì)，它可以放大輸入到中樞的

11、剌激；,在疾病狀態(tài)下的瘙癢,環(huán)境和一些局部因素可以極大地影響皮膚對(duì)瘙癢剌激的反應(yīng)中毒性甲狀腺炎時(shí)，皮膚局部的溫度稍有一點(diǎn)升高就可能明顯地加重病人的瘙癢；洗澡太多或氣候濕度太低誘發(fā)的皮膚干燥也可引起瘙癢；,慢性腎病時(shí)的瘙癢,瘙癢是血透的腎病病人的常見(jiàn)癥狀；單用氮質(zhì)血癥不能解釋；病人的皮膚常表現(xiàn)為極干燥，但用潤(rùn)膚劑又不能明顯減輕病人的瘙癢； 透析可能使病人瘙癢暫時(shí)緩解，說(shuō)明有瘙癢介質(zhì)被清除；血清尿素氮及肌酐水平與瘙癢無(wú)相關(guān)性；

12、,慢性腎病時(shí)的瘙癢,病人皮膚中的肥大細(xì)胞密度增加；病人對(duì)組胺的致癢勝任作用的敏感度增加；血透繼發(fā)性的甲旁亢有時(shí)可加重病人的瘙癢，切除甲狀旁腺后瘙癢可明顯減輕；腎病時(shí)瘙癢的其它原因：皮膚中的VitA濃度增加；胃腸道釋放的某些瘙癢介質(zhì)；,膽汁郁積引起的瘙癢,與病人血漿中高膽鹽水平相關(guān)；病人的瘙癢輕重與血漿膽鹽濃度并不成正比 ；研究認(rèn)為病人的瘙癢可能不是膽鹽本身的作用，而是膽鹽誘導(dǎo)的其它瘙癢介質(zhì)的作用，確切的機(jī)理尚不清楚；,缺鐵

13、性瘙癢,缺鐵性瘙癢的發(fā)病機(jī)理尚不明；缺鐵性瘙癢病人皮膚局部未發(fā)現(xiàn)有異常；缺鐵應(yīng)是不明原因皮膚瘙癢的考慮因素之一；,內(nèi)分泌疾病時(shí)的瘙癢,皮膚瘙癢應(yīng)考慮的內(nèi)分泌疾病有：中毒性甲狀腺炎；甲減；糖尿病；女性絕經(jīng)后；,瘙癢－常是惡性腫瘤病人的臨床表現(xiàn),常伴有瘙癢的惡性腫瘤有：何杰金氏??；紅血球增多癥；蕈樣肉芽腫；淋巴瘤；腦腫瘤等；,水瘙癢,有人認(rèn)為是水源性蕁麻疹的一種異型；發(fā)病機(jī)理不明；發(fā)病與所接水的溫度無(wú)關(guān)；皮膚無(wú)

14、皮損（風(fēng)團(tuán)）可見(jiàn)；約有1／3的病人有家屬史，常見(jiàn)有干皮病的老年人；發(fā)作時(shí)（或用水做激發(fā)試驗(yàn)）病人的血清中及皮膚中的組胺可升高；注意病人有無(wú)血液病，如紅細(xì)胞增生癥等,老年性皮膚瘙癢,七十歲以上的老年人至少50％有不同程度的皮膚瘙癢；女性病人的瘙癢與絕經(jīng)后的瘙癢難以鑒別；有瘙癢的老年病人應(yīng)注意檢查有無(wú)瘙癢性老年皮膚病如扁平苔蘚、濕疹、疥瘡、大皰性類天皰瘡。還應(yīng)排除有無(wú)與瘙癢有關(guān)的內(nèi)臟疾病如糖尿病、腫瘤等；,瘙癢－精神病的一種臨床

15、表現(xiàn),寄生蟲(chóng)恐怖癥（parasitophobia）是最典型的病例；診斷要依賴于排除法；,異位性皮炎中的瘙癢,干皮?。黄p局部急性、慢性炎癥的變化；苔蘚化皮損局部的感覺(jué)神經(jīng)未梢增多；皮損局部的肥大細(xì)胞密度增加；,引起瘙癢的其它重要原因,HIV的感染常伴有嚴(yán)重的皮膚瘙癢，應(yīng)考慮以下病因：疥瘡；皮膚真菌感染；重癥脂溢性皮炎；可引起瘙癢的全身疾病，如肝、腎功能的異常等；,全身瘙癢所需的有關(guān)檢查,全面的體格檢查是必要的注意外周血

16、象，必要時(shí)做骨髓檢查；注意大便常規(guī)中的寄生蟲(chóng)；注意盆腔和直腸，有時(shí)內(nèi)窺鐿是必要的；注意甲狀腺功能；注意肝腎功能；瘙癢外皮損活檢時(shí)不要忘記免疫熒光檢查；要仔細(xì)問(wèn)病史特另注意藥物過(guò)敏史；,瘙癢的治療原則,區(qū)分病人的瘙癢是由皮膚病引起的還是其它內(nèi)科疾病引起的（即瘙癢是否伴有皮疹）是治療瘙癢前必須做的第一步；,瘙癢的治療原則,詳細(xì)詢問(wèn)病史可能為病因的尋找提供線索；仔細(xì)檢查全身皮膚（應(yīng)包括頭皮和口腔粘膜）可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與瘙癢有關(guān)的特異

17、皮損；老年瘙癢患者有潛在的內(nèi)因可能性較大；是否影響睡眠是判斷瘙癢嚴(yán)重性的好方法；,引起瘙癢的重要病因,伴有皮膚病的瘙癢的治療,引起瘙癢的皮膚病很多，常見(jiàn)的瘙癢原因有：干皮?。ㄈ绠愇恍云ぱ祝┢p局部的炎癥（如各種感染性或非感染性皮炎、濕疹、癢疹等）局部皮膚溫度的升高（各種皮炎時(shí)）皮損局部有組胺等瘙癢介質(zhì)的釋放（如蕁麻疹）,伴有皮膚病的瘙癢的治療,針對(duì)以上各種病因：避免皮膚升溫（不用熱水洗澡、少穿衣等）；避免皮膚干燥（減少日

18、曬、避免干燥的環(huán)境和潤(rùn)膚劑的應(yīng)用）；避名接觸有剌激的物質(zhì)（肥皂、去污劑等）；,伴有皮膚病的瘙癢的治療,外用藥的治療潤(rùn)膚劑：有保濕作用，表皮失水增加會(huì)誘發(fā)干皮征使瘙癢加重；潤(rùn)膚劑＋清涼劑（如1％的薄荷＿注意過(guò)敏、酚、等）；5％的多慮平霜；艾洛松等外用激素；,伴有皮膚病的瘙癢的治療,內(nèi)服藥的治療抗組胺藥的應(yīng)用；注意應(yīng)用有抗組胺以外其它瘙癢介質(zhì)（如前列腺素）的抗組胺藥（如氯雷他丁，多慮平等）；鴉片拮抗劑（如納酪酮）；血液中的

19、復(fù)合胺如5－羥色胺的拮抗劑（昂旦司瓊ondansetron）；,伴有皮膚病的瘙癢的治療,物理治療有時(shí)對(duì)皮膚病的瘙癢也可考慮，包括：UVBPUVA,在抗瘙癢治療中抗組胺的應(yīng)用,臨床上如何正確選擇抗組胺藥,根據(jù)臨床疾病選擇用藥；用藥物化學(xué)的知識(shí)指導(dǎo)用藥；以藥效動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)合理用藥；從抗組胺藥的副作用考慮,選擇用藥；注意禁忌征：注意藥物的代謝途徑；從藥物的相互作用的理論指導(dǎo)合理用藥；,用藥物化學(xué)的知識(shí)指導(dǎo)用藥,不宜合并使用

20、的幾種情況1. 一種藥和它的衍生物 (或光學(xué)異構(gòu)體)氯雷他定+氮他定阿化斯丁(新敏樂(lè))+曲普立定(克敏)氯苯那敏(撲爾敏)+右旋氯苯那敏,氯雷他定賽庚定,用藥物化學(xué)的知識(shí)指導(dǎo)用藥,2. 基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的抗組胺藥氯雷他定+賽庚定氯雷他定+特非那丁 (或息斯敏)西替利嗪+羥嗪(或去氯羥嗪)玻麗瑪朗+非那更,氯雷他定賽庚定,以藥效動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)合理用藥,機(jī)制:H1受體拮抗劑普遍存在的問(wèn)題:1. 適應(yīng)癥

21、不妥,用于非組胺介導(dǎo)的疾病2. H1受體拮抗劑的局限性和期望值過(guò)高的矛盾,以藥效動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)合理用藥,評(píng)價(jià)要點(diǎn)1. H1受體選擇性2. 除了拮抗H1受體外,可能存在其它機(jī)制? 膜保護(hù)作用:氯雷他定, 酮替芬? 抑制粘附分子的表達(dá):氯雷他定? 抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化:氯雷他定,西替利嗪,用藥代動(dòng)力學(xué)的原理指導(dǎo)臨床用藥,1. 起效時(shí)間?達(dá)峰時(shí)間 起效時(shí)間取決于藥物與H1受體的結(jié)合速率 維持時(shí)間取

22、決于藥物與H1受體的解離速率2. 藥物在肝臟的代謝,代謝酶,代謝產(chǎn)物,代謝物的藥理活性及其藥代動(dòng)力學(xué)3. 藥物的排泄,用藥代動(dòng)力學(xué)的原理指導(dǎo)臨床用藥,4. 藥物的清除半衰期(T1/2 b),用藥代動(dòng)力學(xué)的原理指導(dǎo)臨床用藥,5. 研究藥物清除半衰期的意義決定投藥間隔給藥方法藥物蓄積藥物的相互作用,從抗組胺藥的副作用考慮,選擇用藥,常見(jiàn)的副作用有1、中樞抑制2、抗膽堿作用3、體重增加4、對(duì)孕婦的危害性（致畸作用）

23、,抗組胺藥的對(duì)孕婦的危害性,B類氯雷他定、 右氯苯那敏阿扎他定、 撲爾敏苯溴那敏、 賽庚啶 茶苯海明、 苯海拉明賽克利嗪、 多西那敏氯馬斯丁、 曲普利嗪,抗組胺藥的對(duì)孕婦的危害性,C類：安泰樂(lè)、 布克利嗪、 異丙嗪、氯苯甲嗪、 異丁嗪（阿利嗎嗪）、 苯托沙敏、 特非那丁、 新安替根、 右溴苯那敏,5、心臟毒性,過(guò)量服用肝功能不良 血藥濃度升

24、高 阻滯心臟鉀離子通道藥物相互作用 (氯雷它定不阻滯K+通道)尖端扭轉(zhuǎn)性室速 QT時(shí)間延長(zhǎng) 心室復(fù)極延緩 （TDP）致死性室性心律失常 死亡,,,,,,,,,,,,,,,,抗組胺藥的常見(jiàn)副作用,從藥物的相互作用的理論指導(dǎo)合理用藥,1、某些抗組胺藥（阿司米

25、唑、特非那?。┩ㄟ^(guò)藥物代謝酶（CYP－450 3A4）代謝；2、某些藥物如唑類抗真菌藥（酮康唑）及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）可抑制上述的CYP－450 3A4；3、合并應(yīng)用后使特非那丁或阿司米唑血藥濃度上升； CYP－450 3A44、氯雷他定可通過(guò)兩條途徑代謝； CYP－450 2D6,,,從藥物的相互作用的理論指導(dǎo)合理用藥,5、單純抑制CYP－450 3A4的藥物不足以使氯雷他定血藥

26、濃度升高；6、但如再同時(shí)合并抑制CYP－450 2D6如西咪替丁，則氯雷他定血藥濃度可升高,從藥物的相互作用的理論指導(dǎo)合理用藥,研究證明:氯雷它定與紅霉素, 酮康唑(CYP--450 3A4)及西咪替丁(CYP--450 2D6)聯(lián)合應(yīng)用,雖然血藥濃度升高，但并未發(fā)現(xiàn)心電圖QTc間期延長(zhǎng).,氯雷他定的特點(diǎn),新型、長(zhǎng)效，選擇性外周H1受體拮抗劑；對(duì)????腎上腺能受體和乙酰膽堿受體無(wú)作用；對(duì)不同化學(xué)介質(zhì)有強(qiáng)抑制作用，如對(duì)5－羥色胺、

27、慢反應(yīng)物質(zhì)、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的5－10倍，阻抑風(fēng)團(tuán)作用尤為明顯；穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制嗜酸細(xì)胞趨化因子；抑制白細(xì)胞介素IL－8、IL－6的產(chǎn)生和白三烯的形成；,氯雷他定的特點(diǎn),主要的代謝產(chǎn)物去羥甲基乙氧基氯雷他定作用強(qiáng)度是母藥的4倍，其清除半衰期為7－24小時(shí)（氯雷他定為8－11小時(shí)）；無(wú)嗜睡作用，無(wú)心臟毒性；不加強(qiáng)酒精和苯二氮卓類藥的作用；與紅霉素、咪唑類藥物及經(jīng)P450-3A4酶代謝的其它藥物無(wú)配伍禁忌；對(duì)＜2歲

28、及早孕的危害性FDA定為B級(jí)；,安全性高，病人依從性好； 適用于兒童，＞2歲兒童，體重?15kg，每天用5mg； 適用于老年人和需要長(zhǎng)時(shí)間服用抗組胺藥物者 氯雷他定在全球已有100億個(gè)治療日的安全使用經(jīng)驗(yàn) 氯雷他定是全球銷量占首位的抗過(guò)敏藥,氯雷他定的特點(diǎn),,,藥物對(duì)孕婦危害性分級(jí)FDA,A級(jí)：在婦女控制對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)妊娠初期、中期和后期的胎兒有危險(xiǎn)，對(duì)胎兒傷害所可能性極??；B級(jí)：在婦女控制對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)

29、妊娠初期、中期和后期的胎兒有危險(xiǎn)，對(duì)胎兒的傷害證據(jù)不足或不能證實(shí)；C級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示藥物能造成胎兒畸形或死亡，但無(wú)婦女控制對(duì)照研究，使用時(shí)必須謹(jǐn)慎權(quán)衡藥物對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)；,藥物對(duì)孕婦危害性分級(jí)FDA,D級(jí)：藥物對(duì)人類胎兒危險(xiǎn)的證據(jù)確鑿，孕婦使用時(shí)必須權(quán)衡利害，僅在婦女生命危在旦，或患嚴(yán)重疾病非用不可時(shí)方可使用；E級(jí)：在動(dòng)物或人類研究中已表明，藥物可導(dǎo)致胎兒異常，已懷孕或可能懷孕婦女禁用；,在抗瘙癢治療中外用激素的應(yīng)用,,外用激

30、素的藥理作用,,,一、用激素的抗炎作用：收縮血管，減少血管通透性；增加吞噬細(xì)胞的吞噬能力減少纖維素的形成降低炎癥局部的激酶、白三烯、磷酯A；降低成纖維細(xì)胞的活性；穩(wěn)定溶酶體膜；,外用激素的藥理作用,二、外用激素的免疫抑制作用：抑制IFN；抑制GM－CSF；抑制IL－1、2、3； 抑制TNF等細(xì)胞因子；不抗原抗體復(fù)合物；,外用激素的藥理作用,,三、抑制表皮的增殖,外用激素的藥理作用,,外用激素的選擇根據(jù)外用激素