turner綜合癥回顧和新近指南

1、Turner 綜合癥回顧和新近指南,David W. CookeAssociate Professor of PediatricsJohns Hopkins University School of Medicine,Turner 綜合癥,卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性體征,身材矮小,內(nèi)眥襞,小頜,乳頭發(fā)育不良或乳頭內(nèi)翻,,短第四掌骨或躑骨,凸指甲或指甲發(fā)育不良,浮腫 (出生時(shí)可見),肘外翻,盾狀胸,色素痣,低位耳,蹼頸,T

2、urner 綜合癥,一條X 染色體完全或部分缺失經(jīng)典型: 45, X 染色體組型50% Turner 綜合癥 患者為 45, X 染色體組型部分缺失型:嵌合型一條 X染色體部分缺失缺失部分累及短臂頂端假常染色體區(qū) 可能也存在 一條部分缺失X染色體鑲嵌現(xiàn)象例如: 45, X/46, X,r(X),45, X Turner 綜合癥,通常因來自父系的生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體分離失誤引起60-80% Turner 綜合癥女性

3、患者的單條X染色體來自母親99% of 45, X 染色體組型的胚胎無法存活過 孕 28 周因此我們可以假設(shè)純合45, X 胎兒無法存活 那么存活的均是目前無法認(rèn)定的鑲嵌型,45, X Turner Syndrome,鑲嵌型,20-35% Turner 患者為鑲嵌型 有些個(gè)體體細(xì)胞具有一種以上的染色體組型:例如, 一部分細(xì)胞 45, X 和一部分細(xì)胞 46, XX可能因受精后有絲分裂錯(cuò)誤造成5-10% Turner 綜合癥女

4、患兒具有Y染色體的細(xì)胞株,異常 X 染色體,短臂缺失 (Xp-)缺失遠(yuǎn)端 Xp22.3 患兒發(fā)生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色體 i(X)一條X染色體具有兩條長臂而短臂缺失環(huán)狀染色體 – r(X)X;Y易位,Davenport and Calikoglu Turner Syndrome In: Pediatric Endocrinology Pescovitz and Eugster Eds. 2004,等臂染色體,環(huán)狀染色

5、體,,Palmer and Reichmann Hum Genet 35, 35-49, 1976,Turner 綜合癥人群中染色體組型,特殊染色體組型危險(xiǎn)性,45,X/46,XX大多僅為輕度感染46,X,iXq發(fā)生炎性腸病危險(xiǎn)性增高發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎危險(xiǎn)性增高46,X,r(X) (或具有標(biāo)記染色體 X)高危發(fā)生學(xué)習(xí)能力缺失具有Y染色體物質(zhì)的染色體組型發(fā)生成性腺細(xì)胞瘤危險(xiǎn)性增高,Turner 綜合癥流行病學(xué),發(fā)生率近

6、似1/2500 存活女嬰與父母年齡無關(guān),產(chǎn)前診斷,超聲檢查可疑 表現(xiàn):透明頸項(xiàng)增厚膀胱水囊瘤主動(dòng)脈縮窄其他左側(cè)心缺損短頭腎臟異常羊水過多羊水過少生長遲緩“母親四項(xiàng)篩查” 異常(甲胎蛋白, HCG, 抑制素 A, 未結(jié)合雌三醇),產(chǎn)前診斷,必須經(jīng)染色體檢查才能確診所有病例須在產(chǎn)后再評(píng)估染色體產(chǎn)前檢出鑲嵌型程度無法預(yù)測Turner綜合癥嚴(yán)重表型,產(chǎn)前診斷,必須經(jīng)染色體檢查才能確診很難做出終止妊娠決定對于已知及

7、未知可預(yù)測結(jié)局的問題需提供謹(jǐn)慎咨詢個(gè)體產(chǎn)后臨床特征診斷上存在確認(rèn)偏倚45, X胎兒因胸腔積液或膀胱水囊瘤而自發(fā)流產(chǎn)具有異常超聲表現(xiàn)的45, X 鑲嵌型胎兒比偶爾檢測出的45, X 鑲嵌型胎兒更可能具有Turner 綜合癥表現(xiàn)46, XX/45, X 結(jié)局產(chǎn)前很難預(yù)測,產(chǎn)前診斷,產(chǎn)后結(jié)局很難預(yù)測,特別是鑲嵌型病例產(chǎn)前鑒定所有病例應(yīng)產(chǎn)后再評(píng)價(jià)染色體組型,產(chǎn)前診斷,所有懷疑Turner綜合癥女患兒多應(yīng)檢測30個(gè)細(xì)胞的染色體組型將使

8、10% 鑲嵌型檢出達(dá)到 90%置信度 對于初始結(jié)果無異常但高度懷疑Turner綜合癥患兒需進(jìn)行進(jìn)一步檢查FISH分析超過30個(gè)分裂中期細(xì)胞皮膚成纖維細(xì)胞核型,“Y” 染色體確認(rèn),對于以下所有個(gè)體需檢測“Y” 染色體物質(zhì)標(biāo)記染色體 (原因不明的染色體片段)患兒具有女性男性化須檢查有無性腺或腎上腺腫瘤此時(shí),以 PCR為基礎(chǔ)檢測 “Y” 染色體物質(zhì)由于其假陽性并不推薦,“Y” 染色體確認(rèn),具有“Y” 染色體物質(zhì)患兒發(fā)生成性腺細(xì)

9、胞瘤危險(xiǎn)性為12%成性腺細(xì)胞瘤可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒陨臣?xì)胞腫瘤因此,對于具有Y染色體Turner綜合癥的個(gè)體應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡下預(yù)防性性腺切除,那些人需篩查 Turner 綜合癥?,具有以下情況的女孩:無法解釋的生長障礙無法解釋青春期延遲或卵巢功能衰竭主動(dòng)脈縮窄暗示Turner 綜合癥特殊容貌,Turner 綜合癥特殊容貌,50-75%患者表現(xiàn)指甲發(fā)育不良指甲過度凸起高腭弓低位耳后發(fā)際低下慢性中耳炎小頜手或足水腫,30—

10、50%患者表現(xiàn)肘外翻蹼頸多色素痣短第四掌骨,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長情況,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長情況,心血管系統(tǒng): 結(jié)構(gòu)異常,二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈縮窄部分肺靜脈異位回流永存左上腔靜脈以上這些癥狀在10-15% Turner 患者中發(fā)現(xiàn)二葉式主動(dòng)

11、脈瓣及主動(dòng)脈縮窄在蹼頸個(gè)體中較其他常見4倍,心血管系統(tǒng): 心電圖異常,電軸右偏異常T 波房室傳導(dǎo)加速Q(mào)T期延長,心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層,罕見, 但致命通常伴隨疾病:二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈弓異常主動(dòng)脈縮窄高血壓報(bào)道有妊娠并發(fā)癥10% 發(fā)病的個(gè)體無危險(xiǎn)因素,心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈容量,在動(dòng)脈環(huán)處或肺動(dòng)脈分叉水平主動(dòng)脈直徑大于28 mm 為明顯異常根據(jù)體形校正的主動(dòng)脈直徑Z值大于2并在后繼影像隨訪中不斷增加的被認(rèn)為是

12、異常根據(jù)體形校正的主動(dòng)脈直徑Z值大于3認(rèn)為是異常,心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層,對于那些有主動(dòng)脈直徑異常患者:積極控制血壓若沒有靜息時(shí)心動(dòng)過速, ?-阻滯劑是很好的選擇連續(xù)成像參加劇烈運(yùn)動(dòng)是禁忌,心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層,心血管缺陷修復(fù),二葉式主動(dòng)脈瓣,主動(dòng)脈擴(kuò)張或高血壓是妊娠相對禁忌癥,因?yàn)橛袌?bào)道顯示妊娠期和產(chǎn)后期主動(dòng)脈夾層是致命的,心血管檢查,即可診斷經(jīng)先天性心臟病專家評(píng)估對于女嬰應(yīng)進(jìn)行心超檢查對于年長的女患兒應(yīng)進(jìn)行

13、MRI 和心超檢查心電圖檢查如果有QTc 延長的患兒避免使用延長QTc 的藥物,心血管疾病監(jiān)控,影像學(xué)再評(píng)估:進(jìn)入成人期前妊娠前 高血壓進(jìn)展期如果開始僅心超檢查,當(dāng)患兒年長配合時(shí)可進(jìn)行MRI成人后每5-10 年隨訪常規(guī)監(jiān)測血壓確診的高血壓應(yīng)治療高血壓患兒應(yīng)監(jiān)測主動(dòng)脈容積心臟醫(yī)師應(yīng)對具有心血管疾病的女患兒進(jìn)行治療和隨訪,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后

14、凸評(píng)價(jià)生長情況,泌尿系統(tǒng),30-40%患者具有畸形集合系統(tǒng) (20%)馬蹄腎 (10%)旋轉(zhuǎn)和位置異常 (5%)具有泌尿系統(tǒng)畸形的患者發(fā)生高血壓和尿路感染的危險(xiǎn)性增高,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長情況,Turner 綜合癥聽力問題,中耳炎高發(fā)生率由于咽鼓管功能障礙7歲以內(nèi)每年進(jìn)行一次仔細(xì)的耳鏡檢查 (有中耳炎病史的患兒需至更長年齡)推薦耳鼻

15、喉科醫(yī)師治療:持續(xù)中耳積液 (> 3 月) 反復(fù)急性中耳炎成人期進(jìn)行性感覺聽力喪失可能在6歲時(shí)發(fā)生對于年長女性患者每2-3 年應(yīng)到聽力專家那隨訪對于有中耳炎合并聽力喪失的患者應(yīng)每年進(jìn)行隨訪,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱后凸或側(cè)凸評(píng)價(jià)生長情況,骨骼異常,短頸肘外翻膝外翻短第四掌骨發(fā)生先天性髖關(guān)節(jié)脫位危險(xiǎn)性增高發(fā)生脊柱側(cè)凸和后凸危險(xiǎn)性增高10 to

16、 20%,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽力專家評(píng)估聽力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長情況,Turner 綜合癥生長情況,身材矮小是Turner 綜合癥常見臨床特征多數(shù)身材矮小是由于單一矮小同源盒基因 (SHOX)缺陷引起SHOX位于 Xp 擬常染色體 區(qū)域,Turner綜合癥典型生長方式,輕度宮內(nèi)發(fā)育遲緩嬰兒期生長緩慢兒童期生長障礙缺乏青春期生長加速成年平均身高低于遺傳目標(biāo)身高20 cm,

17、生長激素,生長激素分泌通常是正常的生長激素檢測僅提示相對于Turner綜合癥生長異常 (使用Turner 生長曲線),,,No need to explore GH function in Turner girl with this growth pattern,Evaluate this Turner girl for abnormalities affecting growth:Thyroid, celiac disease,

18、inflammatory bowel disease, GH function,生長激素,生長激素治療可以提高Turner 綜合癥患者最終身高大量研究顯示患者比計(jì)劃最終身高增高了近　8 cm一些研究身高僅增高 0-5 cm,生長激素,生長激素治療重要性研究結(jié)果存在差異加拿大隨機(jī)對照試驗(yàn) (JCEM 90:3360)增高7.2 cm7-13歲開始試驗(yàn)平均治療5.7年0.3 mg/kg/wk荷蘭女孩 (JCEM 88: 11

19、190)試驗(yàn)開始平均年齡為6.6 歲; 平均治療時(shí)間為8.6 年治療劑量為 0.475 mg/kg/wk最終增高15.7 cm 對照基于Lyon 曲線最終計(jì)劃身高,生長激素,Toddler Turner 研究對于９月齡的患兒生長激素能有效增高身高 (JCEM 92:3406 2007)有生長缺陷表現(xiàn)即應(yīng)考慮進(jìn)行治療盡早治療可以防止青春期延遲荷蘭關(guān)于青春期研究將青春期誘導(dǎo)到12歲 (至少經(jīng)４年生長激素治療)美國研究證明0.

20、375 mg/kg/wk 是合理的起始計(jì)量更大的劑量僅使身高近似目標(biāo)身高,生長激素,對于小于9歲女患兒開始僅給予生長激素在合適年齡開始青春期誘導(dǎo)比較理想對于大于9歲確診女患兒考慮同時(shí)給予非芳香結(jié)構(gòu)雄激素治療給予≤0.05 mg/kg/d 氧雄龍治療Rosenfield et al. J Pediatr 132:319生長激素治療組身高增高8.4 cm生長激素結(jié)合氧雄龍治療組身高增高10.3 cm生長激素治療終點(diǎn):近

21、目標(biāo)身高 (生長速度小于2 cm/年)達(dá)到滿意的身高,生長激素- 安全性,生長激素治療不影響主動(dòng)脈直徑或順應(yīng)性NCGS資料中有 5 例死于主動(dòng)脈破例的病例 (年齡在 14-16歲)率為 19/100,000患者年與先前估計(jì)0-19歲Turner 綜合癥女患兒率14/100,000患者年無太大差異JCEM 93:344 2008,生長激素- 安全性,罕見并發(fā)癥顱內(nèi)高壓進(jìn)行性脊柱側(cè)凸股骨頭骺脫位液體潴留生長激素治療引起并

22、發(fā)癥發(fā)生率非Turner綜合癥患兒是Turner綜合癥患兒 的2倍 (JCEM 93:344 2008),生長激素- 安全性: 惡性腫瘤,NCGS 研究 – 5220Turner綜合癥女患兒, ~20,000 患者年6個(gè)缺乏其他危險(xiǎn)因素Turner綜合癥女患兒發(fā)生了惡性腫瘤血管肉瘤肝轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭癌成松果體細(xì)胞瘤Wilms 腫瘤腦腫瘤成骨肉瘤估計(jì)有2.91 人發(fā)病– 由于可信區(qū)間較寬，因此2.91人與觀察6人之間無太大區(qū)

23、別Turner綜合癥女患兒惡性腫瘤發(fā)生率無法確切獲得潛在非整倍體可能增加了危險(xiǎn)性JCEM 93:344 2008,其他關(guān)于0-4歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,評(píng)估髖關(guān)節(jié)脫位兒科眼科醫(yī)師進(jìn)行眼睛檢查1歲后8%患兒存在紅綠色盲發(fā)生率無性別差異斜視和遠(yuǎn)視發(fā)生率為25-35%使患兒存在發(fā)生弱視危險(xiǎn)性,其他關(guān)于4-10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,甲狀腺功能測試TSH24%會(huì)發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功

24、能減退2.5%會(huì)發(fā)展為Graves甲狀腺功能亢進(jìn)腹部檢查組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA抗體患病率為4-6%教育或心理評(píng)估牙齒情況評(píng)估7歲后進(jìn)行,其他關(guān)于4-10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,甲狀腺功能測試TSH24%會(huì)發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功能減退2.5%會(huì)發(fā)展為Graves甲狀腺功能亢進(jìn)腹部檢查組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA抗體患病率為4-6%教育或心理評(píng)估牙齒情況評(píng)估7歲后進(jìn)行,認(rèn)知學(xué)習(xí)表現(xiàn),大多Turn

25、er綜合癥女患兒智力正常那些小環(huán)狀X染色體患兒發(fā)生精神發(fā)育遲緩危險(xiǎn)性增高,認(rèn)知學(xué)習(xí)表現(xiàn),發(fā)生非語言能力選擇性缺陷的危險(xiǎn)增加(但擅長言語)立體視覺構(gòu)建缺乏空間方位感不佳社交認(rèn)知困難無法敏銳理解社交標(biāo)準(zhǔn)問題解決存在困難數(shù)學(xué)運(yùn)動(dòng)缺陷動(dòng)作較慢適合無時(shí)間限制測試,其他關(guān)于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、

26、血尿素氮骨密度18歲后,其他關(guān)于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,青春期誘導(dǎo),有 30% 女患兒可能有部分自發(fā)青春期發(fā)育2-5%患者可能自然受孕基本上，超過90%患者存在卵巢功能缺乏,青春期誘導(dǎo),開始雌激素治療使目標(biāo)年齡與正常青春期年齡達(dá)到同步新近數(shù)據(jù)提示合理飲食療法可以在12

27、歲時(shí)誘導(dǎo)青春期同時(shí)不影響最終身高應(yīng)早期進(jìn)行生長激素治療雌激素初始小劑量荷蘭研究, 初始為0.125 mg/d馬結(jié)合雌激素,青春期誘導(dǎo),雌激素初始小劑量相當(dāng)于1/10-1/8成人替代治療劑量每2-4年逐漸增加劑量開始雌激素治療后至少2年才能進(jìn)行黃體酮治療 (或直到出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)才開始),青春期誘導(dǎo),10-11歲通過測試FSH水平來監(jiān)測青春期自發(fā)12-13 歲缺乏自發(fā)發(fā)育和FSH峰的患兒需進(jìn)行小劑量雌激素治療12.5-1

28、5 歲間隔2年以上才能逐漸增加雌激素劑量14-16歲在雌激素治療2年后或出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)可以開始黃體酮周期治療,雌激素替代治療,雌二醇等效初始劑量長效黃體酮-雌二醇 (IM) 0.2-0.4 mg/m雌二醇（IH） 6.26 ?g/day微?；贫?.25 mg/d po成人常規(guī)劑量雌二醇（IH） 100-200 ?g/d微粒化雌二醇 2-4 mg/d乙炔雌二醇 20 ?g/d馬結(jié)合雌激素1.25-2.5 mg/d

29、,黃體酮替代治療,雌激素單獨(dú)治療2年使乳房子宮正常發(fā)育口服微粒化黃體酮每月周期第20-30天200 mg/d 或3月周期中第100-120天選擇性進(jìn)行口服或皮下避孕劑,其他關(guān)于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,其他關(guān)于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-1

30、0歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,骨代謝,When adjusted for size, 合理雌激素治療婦女骨小梁通常骨密度正常但是Turner綜合癥存在內(nèi)在骨皮質(zhì)缺乏維生素D和鈣優(yōu)化攝入鈣1000-1500 mg/d維生素D至少 400 mIU/d,淋巴水腫,出生時(shí)淋巴水腫通常2歲會(huì)自行消退無須治療可在任何年齡發(fā)生或復(fù)發(fā)生長激素或雌激素

31、治療可引起淋巴水腫發(fā)生或復(fù)發(fā)持續(xù)淋巴水腫需要彈力襪和抬高肢體的治療顯著的淋巴水腫可能需要更多相關(guān)治療應(yīng)該避免手術(shù),其他相關(guān)癥狀,胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張可引起危及生命的嚴(yán)重出血炎性腸病Chron’s病和潰瘍性結(jié)腸炎,成人期監(jiān)測,發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性增高監(jiān)測高血壓發(fā)生2型糖尿病危險(xiǎn)性增高超過50%患者有糖耐量受損或糖尿病通常為輕度糖尿病，經(jīng)體重減輕或單一治療后可緩解,參考文獻(xiàn),Care of girls and women

32、 with the Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92:10-25, 2007Donaldson et al. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to a