mody2胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的mody

1、胰島β細(xì)胞胰島素分泌的信號缺陷引起的MODY ----MODY2,,葡萄糖激酶基因突變糖尿病,葡萄糖激酶基因（GCK基因）染色體7p15.3-15.1 12個外顯子 在肝臟、胰腺中高表達患病率：白種人中高，約占早發(fā)糖尿病人群的10-50%，黃種人中低，約1-4%,GCK基因的生理作用,葡萄糖代謝的第一個限速酶胰島β細(xì)胞，GCK是作為細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度感受器肝臟細(xì)胞中表達的GCK在糖原生成中起重要作用，特別是在餐后狀態(tài)。,葡萄糖

2、激酶,,圖17-11、GCK基因結(jié)構(gòu)和部分致MODY2突變,,1a,1b,1c,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Q26XL30PV33_K39dupR36WQ38PE40KR43HG44SG44DF44fsH50RA53S,G72RD73GD78HD78EG80SG80AG81SV89fsE93del10,IVS3-2A>GIVS3-1G>TL122VY125delY125

3、_D132dupC129YI130TS131PL134PH137RQ138PL146RT149PT149I,G162fsL164PT168PK169fsK169NF171LA173SG175R,V203AT206MT206RT209MM210KM210TG213RY215XE216XE220XE221KG223SM224TI225F,IVS6-2A>TT228AT228

4、RT228MN231fsM235TM238fsQ239RE248XM251VM251IC252RC252YE256K,IVS7-1G>AQ286XG294DG295fsM298KG299RE300QE300KL304PL309PV310fs,IVS97del11Ivs9-1G>CV427fsS433_1436delC434YS441WS445fsG446RR447fs

5、R447Q,T342PR358XS360XV367MR369PR377CA378VH380Q,V62MV62AE70K,A10fsIVS1A+1G>T,Q98XW99XV101MT103NK104fsY108HY108CY108FY108XI110TP111LA119DIVS3+1G>AIVS3+1G>T,F150delF150SF150LS151fsV154fs

6、H156YE157KK161NIVS4+2del10IVS4+2del15,G175EG175VG178RN180KV181AV182MR186XA188TA188ER191WR191QG193RIVS5+1del33,I225MV226MV226fsG227CIVS6+2T>A,W257RG258CA259TG261RG261ES263PG264SE265XE268XL

7、271del22R275CD278EE279QE279XS281F,G318RF334fsS336LE339GIVS8+2T>G,C382YS383fsS383LS383XA384TG385VA387TA387VR392CE395_R403delV401fsI404fsI404SG407sS411FK414EL415VIVS9+1G>CIVS9+1G>T,S453L

8、S453XA454VA460fs,β細(xì)胞啟動子,肝臟啟動子,,,,,,,（引自Gloyn AL. Hum Mutat, 2003, 22: 353-362. [2], Wiley (2003) 版權(quán)所有, 征得使用許可）,GCK的基因突變種類,MODY2的病理生理,基因突變影響GCK的酶動力學(xué)參數(shù)?；蛲蛔冃纬捎薪Y(jié)構(gòu)缺陷的突變蛋白，影響酶的穩(wěn)定性?；蛲蛔冇绊慓CK與相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的相互作用 以上改變導(dǎo)致G

9、CK最大特異活性—即磷酸化潛力降低，進而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞對葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致,GCK基因突變對葡萄糖刺激胰島素釋放閾的影響,相對葡萄糖磷酸化量（%）,血漿葡萄糖（mmol/L）,1009080706050403020100,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30,胰島

10、素釋放峰值,胰島素釋放閾值,,,,,野生型GCK-E70K雜合子GCK-V203A雜合子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（ 引自Fajans SS, et al. N Eng J Med, 2001, 345: 971-980. [24], © Massachusetts Medical Society (2001) 版權(quán)所有, 征得使用許可）,,MODY2的病理生理,Β細(xì)胞對

11、于葡萄糖的敏感性下降,分步靜脈注射葡萄糖過程中平均血糖濃度和胰島素分泌率間的關(guān)系（A）及β細(xì)胞對血糖濃度改變的反應(yīng)（B）,,,對照,MODY2,曲線相對斜率（%mM）,,,,,,,,,,,,,,,,,,100806040200,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0,葡萄糖（mmol/L）,B,（根據(jù)Byrne MM, et al. J Cli

12、n Invest, 1994, 93: 1120-1130. [25] 改繪, 通過Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Society for Clinical Investigation 使用許可）,,5004003002001000,3 6 9 12

13、 15,,,,,,,,,,,,,對照,MODY2,血漿葡萄糖（mmol/L）,胰島素分泌率（pmol/分）,A,,,MODY2的病理生理,反應(yīng)曲線右移，閾值上升,臨床表型,多數(shù)表現(xiàn)為空腹血糖終身僅輕度升高，多在5.5～8.0mmol/L 約50%的女性攜帶者可能有妊娠糖尿病 少于50%的攜帶者，通常為肥胖或年齡偏大者，可有明顯的糖尿病僅約2%攜帶者需用胰島素治療。 不同基因突變的臨床表型都相似，即較為輕微。,圖17-12、G

14、CK突變/MODY2患者、應(yīng)用飲食調(diào)節(jié)2型糖尿病患者及正常人的一日血糖波動曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖（mmol/L）,時間（小時）,20151050,0 4 8 12

15、 16 20 24,2型糖尿病,葡萄糖激酶突變/MODY2,正常人,（引自Polonsky KS. Diabetes, 1995, 44: 705-717. [21], 通過Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association 使用許可）,圖17-13、GCK基因突變攜帶者和HNF1α基因

16、突變攜帶者的空腹血糖水平對年齡關(guān)系的散點圖,（引自Pearson ER, et al. Diabetes, 2001, 50 (s1): S101-S107. [23], 通過Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association使用許可）,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖（mmol/L）,年齡（歲）,16141210864,

17、0 10 20 30 40 50 60 70 80 90,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,飲食調(diào)節(jié)用口服降糖藥,A.GCK基因突變攜帶者,MODY2相關(guān)的并發(fā)癥,MDOY2的糖尿病微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病及蛋白尿）患病率要比其他MODY亞型及2型糖尿病患者低與2型糖尿病相關(guān)

18、的大血管病變風(fēng)險因素：高血壓、肥胖以及血脂紊亂在MODY2個體中很罕見MODY2個體中冠心病發(fā)病率亦較低 。,GCK基因突變和胎兒發(fā)育,胚胎有GCK基因突變，但母親無突變：出生體重要比正常新生兒平均輕521克：因為胚胎胰島對母體葡萄糖濃度的感知能力減弱，導(dǎo)致胚胎胰島素分泌減少，進而減緩了胚胎在子宮中的生長發(fā)育，導(dǎo)致出生時體重減輕胚胎無GCK基因突變，但母親有GCK突變：出生時體重平均高于正常新生兒601克：因為攜帶GCK突變的孕母可

19、因輕度空腹高血糖而致巨大兒,圖17-16、58個GCK基因突變親代（父或母攜帶者）的新生兒出生體重百分位數(shù)與母-兒基因突變組合的關(guān)系,出生體重百分位數(shù),母體突變胎兒突變,無無,有無,無有,有有,（引自Hattersley AT, et al. Lancet, 1999, 353: 1789-1792. [26], Elsevier (1999) 版權(quán)所有, 征得使用許可）,診斷,多在常規(guī)例行體檢、妊娠、或?qū)ODY家系或早發(fā)/

20、多發(fā)2型糖尿病家系篩查中發(fā)現(xiàn) 多被診斷為IFG和/或IGT 診斷通常依據(jù)空腹血糖值 幼年及青少年期很容易被忽視MODY2患者往往在妊娠時被診斷 持續(xù)性空腹高血糖，OGTT2h血糖值升幅小于3mmol/L，且伴有家族成員輕度高血糖的婦女應(yīng)考慮MODY2可能,圖17-17、GCK基因突變/MODY2患者及HNF-1α基因突變/MODY3患者在口服葡萄糖耐量試驗中的血糖水平變化,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖（mmol/L）,時間

21、（分）,141210864,0 30 60 90 120,,,,***,***,***,*,HNF-1α/MODY3,GCK/MODY2,（引自Stride A, et al. Diabetologia, 2002, 45: 427-435. [22], 征得Springe