c反應(yīng)蛋白crp生物學(xué)特征及其臨床應(yīng)用

1、安徽省立兒童醫(yī)院,C-反應(yīng)蛋白(CRP)生物學(xué)特征及其臨床應(yīng)用,一、CRP的生物學(xué)特性,(一) CRP的發(fā)現(xiàn)1930年，Tillett等發(fā)現(xiàn)肺炎患者血清中存在一種與肺炎鏈球菌C多糖(C2po1ysaccharide，CPS)發(fā)生沉淀反應(yīng)的物質(zhì)。1941年Macleod等先后證實(shí)這是一種急性感染時(shí)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與C多糖體的絮狀沉淀(flocculation)反應(yīng)依賴于Ca2＋的存在，故稱為C-反應(yīng)蛋白。它是第一個(gè)被描述的急性反應(yīng)蛋白，

2、是反應(yīng)炎癥反應(yīng)和組織損傷極其敏感的指標(biāo)[1] 。 1 Pepys MB et al. Adv Immunol 1983;34:141–212.,一、CRP的生物學(xué)特性,(二) CRP的結(jié)構(gòu)CRP由5個(gè)完全相同的非糖基化的亞基以非共價(jià)聯(lián)結(jié)而成，每個(gè)亞基相對分子量23017，含206個(gè)氨基酸殘基，電鏡下呈盤狀對稱的五聚體結(jié)構(gòu)。,一、CRP的生物學(xué)特性

3、,(三) CRP的生理和生化來源：肝細(xì)胞。理化性質(zhì) ：電泳位于慢Υ帶，有時(shí)可延伸至β區(qū)帶。,一、CRP的生物學(xué)特性,(三) CRP的生理和生化在細(xì)胞因子IL-6家族誘導(dǎo)下，CRP在肝中合成迅速。正常合成率為 l～10 mg／d，急性炎癥時(shí)每天合成超l000mg/d。在急性相反應(yīng)高峰時(shí)肝大量合成蛋白，其 20％是合成CRP。當(dāng)IL-6刺激物缺乏時(shí)，在 2～4 h內(nèi)合成率降至正常。,一、CRP的生物學(xué)特性,(三) CRP的生理和

4、生化在組織損傷時(shí)CRP的血清濃度也會升高，我們通過37例PDA介入患兒術(shù)后各時(shí)刻CRP的變化發(fā)現(xiàn)CRP于術(shù)后4h開始升高，至72h達(dá)峰值，繼之下降，和術(shù)前相比，術(shù)后24h、72h及7d升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),一、CRP的生物學(xué)特性,(三) CRP的生理和生化在健康志愿者提供的血標(biāo)本中，CRP的中位濃度是0.8mg/L，但在急性刺激之后，其值可增加1000倍[2] 。CRP的合成異常迅速，在接受一個(gè)單獨(dú)刺激后，其血清濃

5、度6h開始升高，48h達(dá)峰值[3] 。 2. Shine B et al. Clin Chim Acta 1981;117:13–23. 3. Kushner I et al. J Clin Invest 1978; 61:235–42.,一、CRP的生物學(xué)特性,(三) CRP的生理和生化一般

6、來說，在亞健康的人群中，CRP的均值略高，并有隨年齡增加的趨勢，女性比男性要高[4] 。在任何情況下，CRP的半衰期都是恒定的（約19h）因此，CRP血漿濃度的唯一決定因素是其合成速度。反過來，CRP濃度也可用來反應(yīng)刺激CRP生成的病理反應(yīng)的強(qiáng)度[5] 。 4 Hutchinson WL et al. Clin Chem 2000; 46:934–8.

7、 5 . Vigushin DM et al. J Clin Invest 1993; 91:1351–7.,一、CRP的生物學(xué)特性,(四) CRP的生物學(xué)特征結(jié)合壞死的內(nèi)源性物質(zhì) 在鈣離子存在的情況下，CRP能結(jié)合壞死的內(nèi)源性物質(zhì)和效應(yīng)細(xì)胞, 當(dāng)正常的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)被破壞致使內(nèi)部磷脂暴露時(shí)，CRP可發(fā)生與宿主細(xì)胞的結(jié)合。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的鼠模型中，注射CRP可改善

8、SLE的狀況。人CRP基因的多態(tài)性導(dǎo)致的低基礎(chǔ)水平表達(dá)增加了發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)。CRP量的減少使結(jié)合的細(xì)胞碎片減少可能與SLE發(fā)病機(jī)理有關(guān)。,一、CRP的生物學(xué)特性,(四) CRP的生物學(xué)特征CRP可結(jié)合外源性物質(zhì)(細(xì)菌、真菌、寄生蟲中的細(xì)胞壁磷酸膽堿)，因此具有保護(hù)機(jī)體抗細(xì)菌感染、抵抗致命性的細(xì)菌脂多糖和各種炎癥介質(zhì)的能力。,一、CRP的生物學(xué)特性,(四)、CRP的生物學(xué)特征結(jié)合配體的CRP激活下列生物系統(tǒng)，導(dǎo)致配體的消除：C

9、RP對補(bǔ)體系統(tǒng)的激活.CRP結(jié)合IgGFcR，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性。CRP的調(diào)理性質(zhì)(調(diào)理即刺激細(xì)胞吞噬作用)。CRP和血小板激活因子(PAF)結(jié)合抑制PAF刺激的血小板聚集。,一、CRP的生物學(xué)特性,(五) CRP和超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)CRP的檢測方法包括非標(biāo)記技術(shù)和標(biāo)記技術(shù)，前者主要有免疫擴(kuò)散法和免疫電泳法，其特點(diǎn)是操作簡單，不需要特殊儀器，但是檢測的靈敏度較差。近年來， 采用ELISA和乳膠增強(qiáng)免疫散射或透

10、射比濁技術(shù)，使得CRP的檢測能力提高到0.15mg/L，ELISA方法甚至可以檢測到0.007mg/L濃度的CRP， 故稱hs-CRP 。,二、CRP與臨床,CRP在不同疾病中的反應(yīng)性 表一[6],6 Q J Med 2003; 96:793–807,二、CRP與臨床,(一)hs-CRP與心血管疾病(CVD)分級目前的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有報(bào)道提出將hs-CRP用于心血管疾病的分級及治療決定[7]。見右表。

11、 7 Pearson TA, et alCirculation. 2003;107(3):499–511.,二、CRP與臨床,(二)hs-CRP與風(fēng)濕性疾病hs-CRP不僅可用于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，也可為風(fēng)濕性疾病(風(fēng)濕熱、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)提供有用的診斷信息。但是，不是所有的風(fēng)濕性疾病都會有CRP的升高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡可表現(xiàn)為CRP的正常。川崎病 川崎病患兒血清IL-6及CRP明顯增高，且兩者增高呈正相關(guān)，有資

12、料顯示IL-6 與急性川崎病患者淋巴細(xì)胞凋亡率降低或延遲、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加相關(guān)，推測IL-6 和川崎病患者的免疫系統(tǒng)的過度活化和血管炎相關(guān)，故而推測CRP可反映川崎病的嚴(yán)重程度。,二、CRP與臨床,(三)hs-CRP與胃腸道疾病CRP可用于評價(jià)炎性腸病的活動性及其對治療的反應(yīng)?？肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的活動性與CRP值呈平行變化[8]，克羅恩病的活動期，CRP的升高異常迅猛，而潰瘍性結(jié)腸炎則表現(xiàn)為輕度的升高。對開始有CRP升高的疾病，

13、CRP的降是治療有效的客觀證據(jù)，而不管疾病的復(fù)雜性。對胰腺炎病人，CRP的升高預(yù)示著疾病嚴(yán)重性的增加。 8 Vermeire S et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005;2(12):580–586.,二、CRP與臨床,(四) hs-CRP與腫瘤對已知惡性腫瘤的病人，CRP的升高對疾病的預(yù)后、生存率及對治療的反應(yīng)有重

14、要的預(yù)示作用[9]。 O’Gorman [10]等的研究顯示，進(jìn)行性加重的局部胃腸道惡性腫瘤及伴有體重減輕的患者中，CRP>10mg/L者生存時(shí)間更短。 9 Mahmoud FA ,et al. Curr Oncol Rep. 2002;4(3):250–255. 10O’Gorman Pet al. Nutr Cancer. 2000

15、;37(1):36–40.,二、CRP與臨床,(五) hs-CRP與感染當(dāng)微生物培養(yǎng)較慢時(shí)，CRP的檢測可快速幫助鑒別細(xì)菌性或病毒性感染。一般CRP>20mg/L可考慮細(xì)菌感染。最高水平的CRP可發(fā)生在革蘭氏陰性菌感染，可高達(dá)500mg/L，其次為革蘭氏陽性菌感染。,二、CRP與臨床,(五) hs-CRP與感染單純病毒、支原體、衣原體感染CRP一般在正常范圍之內(nèi)，但是上述病原體的嚴(yán)重感染可伴發(fā)細(xì)菌感染，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-

16、6，使肝臟合成包括CRP在內(nèi)的急相反應(yīng)蛋白，同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)。CRP還可以用來監(jiān)測疾病的活動情況和嚴(yán)重程度，對觀察治療效果有很好的導(dǎo)向作用，特別是對抗生素的合理應(yīng)用有提示性作用。當(dāng)治療有效、病情好轉(zhuǎn)或緩解時(shí)，CRP降低或消失；治療無效時(shí)繼續(xù)上升。,二、CRP與臨床,(五) hs-CRP與感染新生兒濃毒血癥:出生3天內(nèi)CRP＞10mg/L表示存在新生兒感染.如果CRP在24h內(nèi)沒有超過10mg/L，多無新生兒感染.小兒發(fā)熱 :

17、 患病超過12h，CRP＞40mg/L，ESR＞30mm/h應(yīng)高度懷疑為細(xì)菌性感染。,二、CRP與臨床,(五) hs-CRP與感染腦膜炎 : CRP＞20mg/L提示為細(xì)菌感染的可能；＞100mg/L時(shí)具有細(xì)菌感染診斷價(jià)值。結(jié)腦CRP在20-60 mg/L。成功的治療可使CRP在一周內(nèi)降至正常。,結(jié)論,CRP是反映炎癥反應(yīng)及組織損傷極敏感的指標(biāo)。超敏C反應(yīng)蛋白在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用迅速發(fā)展，特別在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分級及治療指導(dǎo)中