天然藥物化學(xué)第二章生物堿

1、天 然 藥 物 化 學(xué)Natural Medicine Chemistry生物工程學(xué)院鄭一敏 教授,天然藥物化學(xué) 第二章 生 物 堿(Alkaloids),,1、吳壽金，趙泰等主編 《現(xiàn)代中草藥成分化學(xué)》，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2、徐任生，陳仲良主編《中草藥有效成分提取與分離》，上海科技出版社3、王憲楷主編《天然藥物化學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社,參考書,一、概 述,生物堿是人類對(duì)植物藥中有效成分研究得最早而較多的一類成分。

2、從十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿（morphine）以來(lái)，迄今已從自然界中分離得到約10000種生物堿類化合物。在《全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的生物堿藥物及其制劑達(dá)六十余種。,㈠ 生物堿的定義,生物界中非生物體必需的含氮化合物。 生物堿類化合物一般都具有生理活性，往往是中草藥或植物的有效成分。如：鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用； 麻黃中的麻黃堿——止喘作用；長(zhǎng)春花中的長(zhǎng)春花堿——抗癌活性；

3、黃連中的小檗堿——抗菌消炎作用；山莨菪堿——抗中毒性休克作用石蒜中的生物堿加蘭他敏——具有擬膽堿作用利血平——降壓作用,㈡ 分布,生物堿主要分布于植物界，迄今為止在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的生物堿極少。生物堿在植物界分布很廣，存在于一百多個(gè)科中：如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。 其中雙子葉植物含生物堿遠(yuǎn)比單子葉植物為多。較為集中地分布于防己科、罌粟科、夾竹桃科、毛茛科、豆科、馬錢科、茄科。 地衣類和苔蘚類

4、植物中，尚未發(fā)現(xiàn)生物堿的存在。 菌類中已發(fā)現(xiàn)有生物堿。,植物親緣關(guān)系相近的品種往往含有化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或類似的生物堿 如茄科的顛茄屬、曼陀羅屬、莨菪屬等植物中幾乎都含有莨菪堿、東莨菪堿。這種聯(lián)系為發(fā)現(xiàn)和尋找新的藥物資源提供了有效的途徑。,分布,生物堿的含量：金雞納樹皮含奎寧堿——15% 長(zhǎng)春花含長(zhǎng)春花新堿——百萬(wàn)分之一 一般情況下，含量在0.1~1%的植物則可進(jìn)行開發(fā)利用。若含量低但其

5、活性很強(qiáng)，則可通過(guò)合成和半合成等方式進(jìn)行開發(fā)。,分布,㈢ 存在形式,生物堿在植物體內(nèi)主要存在的形式有： 1.游離堿：由于部分生物堿的堿性極弱，不易或不能與酸生成穩(wěn)定的鹽，因而以游離堿的形式存在。,2.成鹽：除少數(shù)極弱堿性生物堿（如：秋水仙堿及吲哚類生物堿）外，大多生物堿，在植物細(xì)胞中都是與酸類結(jié)合成鹽的形式存在。 常見的有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸等；有些生物堿則與一些較為特殊的酸類結(jié)合

6、成鹽存在，如：烏頭酸、罌粟酸、奎寧酸、綠原酸、延胡索酸、黎蘆酸、白屈菜酸、千里光酸等。 有少數(shù)生物堿與無(wú)機(jī)酸結(jié)合成鹽存在。如：?jiǎn)岱葔A與硫酸結(jié)合成鹽存在于鴉片中；小檗堿與鹽酸結(jié)合成鹽存在于植物中。,存在形式,3.苷類：一些生物堿以苷的形式存在于植物中； 4.酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：在植物體中已發(fā)現(xiàn)的氮氧化物約一百余種。,存在形式,㈣ 命名規(guī)則,1

7、.生物堿類型的命名主要根據(jù)：⑴母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、吡咯啶、喹啉、異喹啉、萜類等；⑵以來(lái)源植物命名，如石蒜科生物堿等。,2.生物堿單體成分的命名⑴以植物來(lái)源的屬、種的名稱命名，如： 一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如： 嗎啡morphine（使睡眠) 吐根堿emetine（嘔吐）⑶以人名命名

8、的，如：pelletierine（為紀(jì)念化學(xué)家Pierre Joseph Pelletier）,命名規(guī)則,（五）分類方法,生物堿的分類方法很多，主要包括1.按植物來(lái)源分類 如：石蒜生物堿，長(zhǎng)春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類 如：來(lái)源于鳥氨酸的吡咯生物堿。,二、生物堿的分類（結(jié)構(gòu)分類）,1、 吡咯烷 (pyrrol 2、吡啶 (pyridine)類 3、莨

9、菪烷（tropane）類 4、喹啉(quinoline )類 5、異喹啉(isoquinoline )類 6、丫啶（acridone)類 7、菲啶（phenanthridine）類 8、 喹唑啉(quinazoline)類,9、咪唑(imidazole)類生物堿10、吲哚（yinduo）類生物堿 11、嘌呤(purine)類生物堿12、大環(huán)類生物堿(macrocyclo-alkaloids)13、甾

10、體類生物堿（steroidal alkaloids)14、萜類(terpenes)生物堿15、有機(jī)胺類生物堿16、其它類生物堿,（一）、吡咯烷(pyrrol)類生物堿,由吡咯或四氫吡咯衍生物組成的生物堿。該類生物堿種類較多，主要包括：簡(jiǎn)單的吡咯衍生物、吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）,,,,N,H,,,,,,,N,H,,,,,吡咯,四氫吡咯,1.簡(jiǎn)單的吡咯衍生物堿,吡咯烷類生物堿代表結(jié)構(gòu) 如水蘇堿,水蘇堿,,簡(jiǎn)單

11、的吡咯衍生物堿,黨參堿,,,簡(jiǎn)單的吡咯衍生物堿,紅古豆堿（cuscohygrine）屬簡(jiǎn)單的吡咯衍生物類生物堿。存在于顛茄、莨菪、曼陀羅、山莨菪等茄科植物中。該生物堿本身無(wú)藥用價(jià)值，但將其還原成紅古豆醇，再與乙?？嘈尤术Ｂ确磻?yīng)制成紅古豆苦杏仁酸酯，有類似阿托品類藥物的散瞳、抑制腺體分泌、舒張平滑肌、降壓等作用。,,紅古豆堿,紅古豆苦杏仁酸酯,（無(wú)活性）,（有活性）,,2.吡咯里西啶(pyrrolizidine)衍生物,由一個(gè)三價(jià)氮原子形

12、成稠合的二個(gè)吡咯啶環(huán)，故又稱雙稠吡咯啶。主要分布在菊科千里光屬、豆科野百合屬等。 如：野百合屬植物農(nóng)吉利[Crotalaria sessiliflors L.]中的抗癌有效成分野百合堿（monocrotaline）屬吡咯里西啶衍生物。,,O,,,,O,,,,,,,,N,,,,,,,,,,M,e,,,M,e,,,M,e,,,H,,O,H,,O,H,,O,,,O,,,吡咯里西啶,野百合堿,（有抗癌活性）,吡咯里西啶

13、類,見血清堿,吡咯里西啶,大葉千里光堿,（二）、 吡啶（pyridine）衍生物,該類生物堿主要由哌啶衍生的生物堿和吡啶生物堿組成。重要的有：,1、哌啶類 2、吡啶衍生物（ pyridine） 3、吲哚里西啶類（indolizidine） 4、喹諾里西啶（quinolizidine）,1、哌啶類,,,哌啶,檳榔堿,次檳榔堿,2、吡啶衍生物（ pyridine）,,,吡啶,煙堿,毒黎堿,,蓖麻堿

14、,,獼猴桃堿,3、吲哚里西啶（indolizidine）類,,由吡咯啶和六氫吡啶駢合所成雜環(huán)。哌啶和吡咯共用一個(gè)氮原子組成的稠環(huán),如：其來(lái)自大戟科植物一葉萩又稱葉底珠[Securinega suffrucosa （Pall） Rehd.]中的一葉萩堿（securinine） 一葉萩堿能興奮中樞神經(jīng)，有類似硝酸士的寧的 作用，毒性小，亦是一種膽堿酯酶抑制劑。臨床主要用于治療面神經(jīng)麻痹、神經(jīng)衰弱，亦用于小兒麻痹癥和其后遺癥。

15、,一葉秋堿,,一葉秋醇?jí)A,吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,娃兒藤堿（tylophora alkaloids）：是菲駢吲哚里西啶的衍生物，存在于娃兒藤屬植物中。曾于印度娃兒藤屬植物Tylophora asthmatica wight根中分離獲得。該成分具有顯著的抗癌活性，但因神經(jīng)毒性，未能應(yīng)用于臨床。,娃兒藤堿,4 喹偌里西定（quinolizidine）類,金雀兒堿（臨床上用于興奮呼吸）,喹偌里西定,,敵克冬塔林堿,,,,

16、苦參堿,金雀花堿（cytisine）：屬喹諾里西啶衍生物。其具有興奮中樞神經(jīng)的作用，可從野決明[Thermopsis lanceolata R. Brown]種子中獲得。,,種子,,苦參堿（matrine）：來(lái)自于豆科植物苦參[Sophora flavescens Ait.]的干燥根。其根中的主要成分是苦參堿和氧化苦參堿（oxymatrine），二者均有抗癌活性，能抑制肉瘤180的生成。,苦參堿（matrine）,氧化苦參堿（oxyma

17、trine）,,根,,,,（三）、莨菪烷（tropane）衍生物,莨菪烷是由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。該類生物堿可分為二個(gè)類型：,這類生物堿主要由莨菪烷醇（tuopine）和莨菪酸（tuopic acid）縮合生成的酯組成。,+,,縮合,其中許多種均為臨床上常見藥物。常用作防暈藥和鎮(zhèn)靜藥物（如：狂躁性精神病等）代表結(jié)構(gòu)有：,山莨菪堿 （anisodamine）,樟柳堿（anisodine）,東莨菪堿（Scopolamine）,莨菪堿（

18、hyoscyamine）,（四）、喹啉（quinoline）類生物堿,該類生物堿種類較多，主要分布在蕓香科茜草科植物中，最熟悉莫過(guò)于喹寧（金雞納），其結(jié)構(gòu)：,喹寧,,喹啉（quinoline）,又例如：喜樹堿（camptothecine）：來(lái)自于我國(guó)南方特產(chǎn)植物珙桐科喜樹[Camptotheca acuminata Decne.]中，其木部、根皮和種子中都含有生物堿，并以喜樹堿為主要成分。具有抗癌活性，對(duì)白血病和直腸癌有一定臨床療效，但

19、毒性很大，其安全范圍較小。,喜樹堿（camptothecine）,,喹啉（quinoline）,（五）、異喹啉（isoquinoline）類,這類生物堿在植物中分布較廣，已發(fā)現(xiàn)不少于1000種。生物活性也是多方面。主要由異喹啉和四氫異喹啉基本母核組成。,異喹啉,四氫異喹啉,1、簡(jiǎn)單異喹啉類,一般為母核上簡(jiǎn)單集團(tuán)取代形成的衍生物，如：,薩蘇林,2、苯甲基異喹啉（1-benzyl-isoquinoline）型生物堿,又名為芐基異喹啉，主要

20、特點(diǎn)是在異喹啉母核上有一苯甲基取代基。 如：,罌粟堿,去甲基烏藥堿,木蘭箭毒堿,3、雙苯甲基異喹啉（bisbenzyl-isoquinoline）型生物堿,由二個(gè)分子的苯甲基異喹啉衍生物通過(guò)醚氧鍵結(jié)合而成的一類生物堿。 如唐松草堿（thalicarpine）：其結(jié)構(gòu)是阿樸啡和芐異喹啉的二聚物。其對(duì)瓦克氏癌瘤-256有顯著抑制作用。,,,N,,,,,,,,,,,,,,,,,M,e,O,M,e,O,,,,,,

21、,,,,,,M,e,O,M,e,,H,,,,,,N,,,,,,,,,,,,,,,H,,,,O,M,e,O,M,e,,,,,,,,,,,,O,M,e,M,e,O,,M,e,,O,,,唐松草堿,蝙蝠葛堿與芬防己堿,蝙蝠葛堿（1個(gè)醚鍵連接）,粉防己堿（2個(gè)醚鍵連接）,,,,4、苯酞異喹啉類,主要特點(diǎn)是在異喹啉母核上接有一苯酞基。 如存在于鴉片和青皮中的那可丁（narcotine）屬此類生物堿。該生物堿具有鎮(zhèn)咳作用與可待因相似，但

22、無(wú)成癮性，可替代可待因。,那可?。╪arcotine）,,5、阿撲菲（aporphine）類和異阿撲菲(isoaporphine）類,這類生物堿是由苯甲基四氫異喹啉衍生物分子內(nèi)脫去二個(gè)氫原子，使苯環(huán)與苯環(huán)相結(jié)合，形成了菲核或蒽核。大都具有抗腫瘤作用 如存在于中藥防己[Sinomenium acutum Rehder et Wilson]的根中的土藤堿（tuduranine）,阿撲菲類（3個(gè)環(huán)形成菲）,,土藤堿,,又如存在

23、于蝙蝠葛中的蝙蝠葛辛堿 。,蝙蝠葛辛堿,,,異阿撲菲（3個(gè)環(huán)形成蒽）,,6.原阿樸啡（proaporphine）型生物堿,原阿撲菲（proaporphine）與阿撲菲共存于植物體內(nèi)，一般認(rèn)為原阿撲菲（proaporphine）是阿樸啡型生物堿的前體。,,原荷葉堿,荷葉堿,又如千金藤堿（Stepharine）,千金藤堿（Stepharine）具有鎮(zhèn)靜作用,,3NH2SO4,五員環(huán)重排為六員環(huán),土藤堿,7、嗎啡烷（morphinane）型

24、生物堿,為苯甲基異喹啉的衍生物，又同時(shí)是菲的部分飽和衍生物。,嗎啡烷（morphinane）,重要嗎啡類生物堿,如：?jiǎn)岱葔A（morphine）是鴉片中的成分，具有止痛的作用。,嗎啡堿（morphine）,,重要嗎啡類生物堿,青藤堿（sinomenine）是青藤中的成分，具有顯著的鎮(zhèn)痛和消炎作用,青藤堿（sinomenine）,8、原托品堿（protopine）型生物堿,在原托品堿的分子中含有一個(gè)含氮的十元環(huán)結(jié)構(gòu)，并無(wú)異喹啉環(huán)的存在，因此

25、不是真正的異喹啉的衍生物。 但它卻常與異喹啉類衍生物共同存在于同一植物中，可能是形成苯甲基異喹啉生物堿的中間產(chǎn)物，因此歸為異喹啉類生物堿。,原托品堿（protopine）,9、原小檗堿（protoberberine）型生物堿,由苯甲基四氫異喹啉衍變而來(lái),如：小檗堿（berberine）和四氫黃連堿（tetrahydrocoptisine）屬此類型生物堿，存在于黃連、黃柏及三顆針等植物中。,小檗堿（berberi

26、ne）,四氫黃連堿（tetrahydrocoptisine）,,,,延胡索乙素（Corydalis B，即消旋四氫掌葉防己堿）也屬此類型生物堿，二者存在于罌粟科紫堇屬植物延胡索[Corydalis turtschaninovii Bess.f.Yanhusuo Y.H.Chew et C.C.Hsii]的干燥塊莖中。,延胡索乙素（鎮(zhèn)靜，止疼作用，臨床上用以代替嗎啡以治療內(nèi)臟疾病的銳痛）,去氫延胡索乙素（治冠心?。?,,,分離提取,10、

27、其它異喹啉類生物堿,加蘭他敏（膽堿酯酶抑制劑 ）,,根,,其它異喹啉類生物堿,吐根堿（抗阿米巴）,（六）、吖啶酮（acridone）類生物堿,蕓香科鮑氏山油柑[Acronychia baueri Schott]中的山油柑堿即屬于此類生物堿。其具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。,,山油柑堿,吖啶酮,（七）、菲啶（phenanthridine）類生物堿,屬異喹啉衍生物,菲啶（phenanthridine）,,,苯駢菲啶（ben

28、zo—phenanthridine）,吡咯駢菲啶（Pyrro-phenanthridine）,1.苯駢菲啶（benzo-phenanthridine）類生物堿,如：白屈菜堿（chelidonine）具有四個(gè)駢合環(huán)系，兩端二個(gè)環(huán)為芳香苯環(huán)，中間二個(gè)為氫化芳環(huán)。該化合物具有一定強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用和抗菌活性，是白屈菜中含有的有效成分之一。,白屈菜堿（chelidonine）,2.吡咯駢菲啶（Pyrro-phenanthridine）類生物堿,如石

29、蒜堿（lycorine）其結(jié)構(gòu)中均含有吡咯與菲啶駢合的多環(huán)系。該化合物有催吐、祛痰作用，可作為惡心性去痰藥用；還具有一定的抗癌活性。其氧化產(chǎn)物氧化石蒜堿（oxylycorine）具有明顯的抗癌作用，對(duì)胃癌、肝癌、頭面部惡性腫瘤有效。,石蒜堿（lycorine）,氧化石蒜堿（oxylycorine）,（八）、喹唑啉類(quinazoline)生物堿,該類生物堿具有喹唑啉母核,喹唑啉,重要化合物,如常山堿，主要分布于蕓香科植物中。具有抗瘧作

30、用，由于具有惡心、嘔吐等副作用，故臨床應(yīng)用受到一定限制。代表結(jié)構(gòu)有：,常山堿,,（九）、咪唑類生物堿,咪唑,毛果蕓香堿,,此類生物堿種類不多，較重要的有毛果蕓香堿，又稱匹魯卡品（pilocarpine），來(lái)源于毛果蕓香[Pilocarpus jaborandi Holmes]及其他同屬植物的葉片，臨床上主要用于青光眼的治療。,思考：毛果蕓香堿治療青光眼的機(jī)理？,（十）、吲哚（yinduo）類生物堿,這類生物堿含有吲哚母核,1、單吲哚類生

31、物堿,該類生物堿中只含有一個(gè)N原子，即只有吲哚母核。代表結(jié)構(gòu)如考林堿、菘藍(lán)苷,,考林堿,單吲哚類生物堿,菘藍(lán)苷,,色胺吲哚類生物堿,相思豆堿,,,這類生物堿含2個(gè)N原子，具有色胺母核結(jié)構(gòu)，代表結(jié)構(gòu)如：,2、色胺吲哚類生物堿,毒扁豆堿中含2個(gè)N原子，具有色胺母核結(jié)構(gòu)，代表結(jié)構(gòu)如：,,毒扁豆堿（膽堿酯酶抑制劑）,駱駝蓬總堿為單胺酶抑制劑，具有興奮中樞神經(jīng)作用，可能開發(fā)為老年癡呆病治療藥物。,駱駝蓬堿,去氫駱駝蓬堿,去甲基駱駝蓬堿,胡禿子屬植

32、物中也含有類似生物堿，是否有相同藥理作用，值得研究注意!,,3、半萜吲哚類,這類生物堿主要存在于麥角中，有色胺構(gòu)成的吲哚衍生物上接一個(gè)異戊二稀單位。代表結(jié)構(gòu)如麥角胺、麥角新堿。,麥角胺,麥角新堿,4、單萜吲哚類生物堿,這類生物堿種類較多，分子中含有單萜結(jié)構(gòu) ，分三種類型：,,白堅(jiān)木堿（興奮呼吸）,,人型,長(zhǎng)春胺（擴(kuò)張腦血管，試用于老年癡呆）,單萜吲哚類生物堿,士的寧（中樞神經(jīng)興奮劑）,杯型,,,單萜吲哚類生物堿,,船型

33、,依波加明（ibogamine) 抗腫瘤,單萜吲哚類生物堿,利血平（降壓）,,根,,5、二聚吲哚類,長(zhǎng)春花堿（抗腫瘤）,,（十一）、黃嘌呤及嘌呤生物堿,咖啡因（興奮中樞神經(jīng)）,,,黃嘌呤類如咖啡因，具有興奮中樞神經(jīng)作用。,,嘌呤類生物堿，在中藥中存在較普遍，例如香菇嘌呤eritadenine）。是由香菇[Lentinus edodes （Berk.） Sing]中分離得到的一種生物堿，具有顯著降低血液中膽甾醇、甘油三酯、磷酯的生物活性，

34、用于動(dòng)脈硬化，臨床作為防治冠心病的藥物。,香菇嘌呤（降血脂）,,腺苷受體拮抗劑,如來(lái)自天麻蜜環(huán)菌（Armillaria mellea）的對(duì)羥基吡啶甲基腺苷,羥基吡啶甲基腺苷,,（十二）、大環(huán)類生物堿,大環(huán)類生物堿結(jié)構(gòu)特殊，生物活性是很值得關(guān)注研究對(duì)象。這類生物堿常常與抗腫瘤和免疫抑制作用。如Maytansine，一種來(lái)自被稱之為美登木植物中的大環(huán)類生物堿，抗腫瘤作用極強(qiáng)，毒性極低，毫克為單位就能達(dá)到治療作用，可惜含量太低，0.2mg/k

35、g。 與美登木近緣的衛(wèi)矛屬植物果實(shí)、根中也分離出許多大環(huán)類生物堿，其中有代表性的如具有免疫抑制作用的雷公藤堿，是中藥昆明山海棠的主要有效成分。 此外，鼠李科植物中多肽大環(huán)生物堿也是值得關(guān)注的研究對(duì)象。,重要代表活性物質(zhì)結(jié)構(gòu),雷公藤堿,美坦生,（十三）、甾體生物堿類（steroidal alkaloids）,本類被認(rèn)為是天然甾體的含氮的簡(jiǎn)單衍生物。中藥貝母[F.roylei Hooker]的主要成分貝母堿（p

36、eimine）即為甾體生物堿。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,H,,,H,,,O,H,,H,,,H,,H,,,H,,,H,,,O,H,,,H,,,,O,H,,H,,貝母堿,甾體生物堿類,這類生物堿活性較強(qiáng)，非常值得關(guān)注。它們分別具有強(qiáng)心、促進(jìn)呼吸、擴(kuò)張血管、降壓和抗腫瘤等藥理作用。分布于我國(guó)廣東、云南和廣西等省頂生富貴草和鹿角藤屬植物含有豐富的甾體類生物堿。如韋士明（Funtumine）、表生富貴

37、草堿(Epipachysandrine A)、蜀羊泉（又名白英）堿等。,韋士明（Funtumine）,表生富貴草堿(Epipachysandrine A),甾體生物堿類,蜀羊泉（又名白英）堿,,（十四）萜類生物堿類（terpenoid alkaloids）,此類生物堿包含：一萜生物堿、倍半萜生物堿、二萜生物堿、三萜生物堿等。例如石斛堿（dendrobine）屬倍半萜生物堿；烏頭生物堿屬于復(fù)雜二萜衍生物。,石斛堿（dendrobine）,

38、,烏頭堿毒性極大，產(chǎn)生毒性的根源是其結(jié)構(gòu)中含有二個(gè)酯鍵。若將烏頭堿與稀堿水溶液加熱，很容易除去二個(gè)酯鍵，生成烏頭原堿（aconine）。或?qū)躅^堿在中性水溶液中加熱，酯鍵也同樣被水解。,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,C,H,3,,O,H,,,,O,H,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,,,C,H,3,C,H,2,,,,,,O,C,H,3,O,C,H,3,,,,,O,,C,,C,H

39、,3,,O,,,O,C,H,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,C,,,,,,,,,,,,O,,,O,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,C,H,3,,O,H,,,,O,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,,,C,H,3,C,H,2,,,,,,O,C,H,3,O,C,H,3,,,,,O,H,,O,C,H,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,,O,H,,,,,,O,H,2,

40、,,,,,,,烏頭堿,烏頭原堿,酯鍵被水解掉,經(jīng)水解后生成的烏頭原堿，其毒性極小。這就是中醫(yī)用烏頭、附子必經(jīng)炮制的原由。,萜生物堿類,紫杉醇（二萜）,,（十五）、有機(jī)胺類生物堿,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。 麻黃堿和偽麻黃堿都是擬腎上腺素藥，能促進(jìn)人體內(nèi)去甲腎上腺素的釋放而顯效，作用強(qiáng)度較弱，只有腎上腺素的1/142，但口服效，并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮及散瞳作用，這是腎上腺素所沒(méi)有的。鹽酸麻黃堿主要

41、供內(nèi)服以治療氣喘等。,麻黃堿（ephedrine）,,有機(jī)胺類生物堿,秋水仙堿（colchicine）是環(huán)庚三烯酮醇的衍生物，分子中有兩個(gè)駢合七元碳環(huán)，氮在側(cè)鏈上成酰胺狀態(tài)。 臨床上用以治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,H,C,O,C,H,3,,,,,O,,,O,M,e,,,M,e,O,M,e,O,,,,O,M,e,秋水仙堿,,有機(jī)胺類生物堿,益母草堿是益母草[

42、Leonurus heterophyllus Sweet]的有效成分，其能收縮子宮，對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用,益母草堿,,（十六）其他類型生物堿,中藥川芎[Ligusticum Wallichii Franch.]中的生物堿—川芎嗪，其結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪（tetramethylpyrazine），用于治療各種閉塞性血管疾病。,川芎嗪,,,三、生物堿理化性質(zhì),1.形態(tài)：大多為結(jié)晶形固體，只有少數(shù)是非結(jié)晶形的粉末，如：烏頭中的烏

43、頭原堿（aconine）。有一定的熔點(diǎn)（m.p.）。 少數(shù)在常溫時(shí)為液體，液體生物堿大多都不含氧，如果分子中含氧原子則氧原子也多結(jié)合成酯鍵。例如：八角楓須根中的毒藜?jí)A（dl-anabasine）、煙葉中的菸堿（nicotine）、檳榔中的檳榔堿（arecoline）等都是液體。 液體生物堿在常壓下可以蒸餾或隨水蒸汽蒸餾而不被破壞。固體生物堿有極少數(shù)如麻黃堿能隨水蒸氣蒸餾出來(lái)。有的可升華如：咖啡因,

44、理化性質(zhì),2. 顏色 生物堿一般是無(wú)色到有色的化合物3.味覺 生物堿多具苦味,理化性質(zhì),4.揮發(fā)性 一般無(wú)揮發(fā)性，少數(shù)有揮發(fā)性,5.旋光性 大多數(shù)生物堿分子有手性碳原子存在，有光學(xué)活性，且多數(shù)為左旋光性。少數(shù)生物堿分子中沒(méi)有手性碳原子，如原托品堿無(wú)不對(duì)稱中樞，無(wú)旋光性。有的生物堿產(chǎn)生變旋現(xiàn)象，有的生物堿在不同的溶劑中旋光度不同 一般地，左旋體呈顯著的生理活性，而右旋體則無(wú)或很弱。,理化性質(zhì),理

45、化性質(zhì),,,烏頭,左旋——去甲烏頭堿具有強(qiáng)心作用,右旋——去甲烏頭堿無(wú)強(qiáng)心作用,,,,莨菪堿,左旋 > 右旋100倍,擴(kuò)瞳作用,如：,理化性質(zhì),6.溶解度 大多數(shù)游離生物堿均不溶或難溶于水，能溶于氯仿、乙醚、丙酮、醇或苯等有機(jī)溶劑。 成鹽后溶解度增大。,理化性質(zhì),7 沉淀反應(yīng) 用途： ①鑒別——試管、TCL或PPC的顯色劑。

46、 如：改良碘化鉍鉀試劑。 ②提取分離——檢查是否提取完全、精制、定量分析,N,H,,,,K,B,i,I,4,,,N,H,,,,B,i,I,4,,,+,+,+,-,+,K,+,生物堿鹽,碘化鉍鉀,理化性質(zhì),沉淀反應(yīng)條件 ①通常在酸性水溶液中生物堿成鹽的狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀。）②在稀醇或脂溶性溶液中檢查時(shí)，則溶液中含水量應(yīng)在50%以上；（大于50%的醇溶液其

47、醇可使沉淀溶解）③沉淀試劑不易加入多量，尤其是過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解。,理化性質(zhì),注意：①用于鑒別時(shí)每種生物堿需采用三種以上的生物堿沉淀試劑，這是因?yàn)槌恋碓噭?duì)各種生物堿的靈敏度不一樣。②若直接采用中草藥的酸浸液來(lái)作沉淀反應(yīng)，則得出的：陽(yáng)性結(jié)果≠判定Alk的存在；陰性結(jié)果可判斷無(wú)Alk存在。,理化性質(zhì),顯色反應(yīng),四、提取分離,生物堿類化合物大多數(shù)是與有機(jī)酸（如蘋果酸、酒石酸等）結(jié)合成鹽存在于中草藥中，有些則與一些特

48、殊的酸結(jié)合，如嗎啡與罌粟酸、烏頭堿與烏頭酸相結(jié)合。有少數(shù)生物堿如小檗堿與鹽酸結(jié)合成鹽，存在于黃連中。而延胡索中的某些季銨堿則與鹽酸、硝酸或氫溴酸結(jié)合成鹽。個(gè)別生物堿由于堿性弱或很弱，不易或不能和酸結(jié)合生成鹽，從而可能在中藥中呈游離狀態(tài)。也有少數(shù)生物堿與糖結(jié)合成甙的形式存在。因此，在提取分離生物堿時(shí)，首先應(yīng)考慮到生物堿在中草藥中的存在形式和生物堿的特性，以便選擇合適的提取方法。,1.酸水提取法,可使中藥中的生物堿轉(zhuǎn)為鹽類，提高了生物堿在水

49、中的溶解度，從而使生物堿從中草藥中提取出來(lái)。 一般酸性水用0.1～1%H2SO4、HCl或HOAc等進(jìn)行提取。 本法一般多采用冷提法（如：滲濾法、冷浸法等）。很少采取加熱的方法。,,,,,,,,,,,,H,+,/H,2,O,H,+,/H,2,O,生藥,藥渣,(弱堿及雜質(zhì)),OH,-,OH,-,/H,2,O,Alk,(親水性Alk),若不沉淀可用有機(jī)溶,劑萃取，后蒸去溶劑,,,酸水提取

50、分離,此法缺點(diǎn)：①其提取液的體積較大（造成濃縮困難）；②可將中草藥中的水溶性雜質(zhì)提取出來(lái)（如皂苷、蛋白質(zhì)、糖類、鞣質(zhì)及水溶性色素等）。 為了克服上述缺點(diǎn)，可結(jié)合以下方法來(lái)進(jìn)一步提取。 ⑴離子交換樹脂法 ⑵沉淀法 ：①酸提取堿沉淀法，②鹽析法，③雷氏銨鹽沉淀法,2.醇類溶劑提取法,甲醇和乙醇為親水性溶劑，其分子比較小，容易透入中草藥組織，而中藥中的生物堿（游離或成鹽）可以被溶解。,,,,,,,,,,,,,,,

51、,,生藥,殘?jiān)?沉淀,（親水性Alk）,CHCl,3,H,+,/H,2,O,CHCl,3,H,+,/H,2,O,OH,-,/H,2,O,Alk,（堿性較弱的Alk）,醇（或酸性醇）,醇液,揮散醇（回收）,加,OH,-,/H,2,O,,,,醇類溶劑提取法,特點(diǎn)：水溶性雜質(zhì)比酸水提取法少，但含較多的脂溶性雜質(zhì)。 工業(yè)生產(chǎn)多用乙醇，常用95%乙醇，也有用稀乙醇的。甲醇因其毒性比乙醇大，不宜大量生產(chǎn)應(yīng)用。操作時(shí)可進(jìn)行加熱回流提取2～3次或

52、按滲濾法室溫提取，回收提取液或滲濾液中的醇，就能得到含生物堿的浸膏,3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,常用的有機(jī)溶劑有苯、氯仿、二氯乙烷等。生物堿在植物體內(nèi)大多數(shù)是以成鹽狀態(tài)存在，提取時(shí)應(yīng)先將中藥粉末加堿水濕潤(rùn)（常用石灰乳、10%氨水或碳酸鈉的水溶液），使生物堿的鹽轉(zhuǎn)成游離狀態(tài)，然后加親脂性有機(jī)溶劑按浸漬法或連續(xù)回流提取法提盡生物堿。,,,,,,,,,,,,,,生藥,堿化（如：NH4OH）——使Alk游離,滲濾（或浸漬）（如：CHCl,

53、3,等）,殘?jiān)?（親水性Alk）,CHCl,3,H,+,/H,2,O,CHCl,3,H,+,/H,2,O,OH,-,/H,2,O,Alk沉淀,（堿性較弱的Alk）,,,㈡ 分離純化,系統(tǒng)分離帶有基礎(chǔ)研究的性質(zhì)；特定分離則側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用，具有應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。二者對(duì)分離方法的設(shè)計(jì)均有定向作用。 系統(tǒng)分離通常采用總堿分離成類別或部位再進(jìn)一步分離成單體生物堿的分離程序。 類別是指按堿性強(qiáng)弱或酚性、非酚性粗分的生物堿類別

54、。部位主要指經(jīng)色譜柱（如氧化鋁為吸附劑的色譜柱）根據(jù)其極性不同而粗分的部分。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,生物堿的分離,系統(tǒng)分離,特定分離,在基礎(chǔ)研究方面多用,側(cè)重生產(chǎn)實(shí)用、,具有應(yīng)用開發(fā)價(jià)值,總堿,單體Alk的分離,指酸堿性強(qiáng)弱,指極性不同,類別,部位,依據(jù)Alk的理化性質(zhì),1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離——重結(jié)晶法,依據(jù)：許多生物堿的鹽比其游離堿易于結(jié)晶，故可利用生物堿各種鹽類在不同溶劑

55、中的溶解度不同而達(dá)到分離。,實(shí)例1——氧化苦參堿的分離,,,,,,,苦參總生物堿,加CHCl,3,溶解,總堿CHCl,3,液,加入大量乙醚（10倍量）,（氧化苦參堿在乙醚液中溶解度?。?(氧化苦參堿沉淀析出),（大多數(shù)Alk能溶于CHCl,3,中）,沉淀,濾液,(其他生物堿),,,,,,實(shí)例2——金雞鈉樹皮中四種主要生物堿的分離,,金雞納樹皮,奎寧堿,奎寧丁,金雞寧,金雞寧丁,(cinchonidine),(cinchonine),(q

56、uinine),(quinidine),(3S,2R),(3R,2S),(3R,2S),(3S,2R),硫酸奎寧、,酒石酸金雞寧丁,氫溴酸奎寧丁,金雞寧,在H2O中溶解度?。?不溶于乙醚：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,金雞納樹皮粉,3%Ca(OH),2,或5%NaOH水液；苯或汽油,苯提液,加稀H,2,SO,4,苯液,H,+,/H,2,O,加NaOH至pH=5，放冷,奎寧堿硫酸鹽,母液,溶

57、于稀H,2,SO,4,?,氨水堿化,堿化,奎寧堿,沉淀,加乙醚溶,乙醚液,不溶物,重結(jié)晶,稀HCl,金雞寧,乙醚液,酸液,酒石酸鉀鈉,金雞寧丁酒石酸鹽,母液,KI,奎寧丁氫碘酸鹽,母液,堿化,奎寧丁,,,,,,,,,,,,,2.利用Alk堿性強(qiáng)弱的不同進(jìn)行分離——pH梯度萃取法,堿度不同的混合生物堿在酸水溶液中，加適量的堿液，用有機(jī)溶劑萃取，則堿性較弱的生物堿將先游離析出轉(zhuǎn)入有機(jī)溶劑層中，而與堿性較強(qiáng)的生物堿分離。反之，將總堿溶于有機(jī)溶

58、劑中用不足以中和總堿的適量酸水萃取，則強(qiáng)堿先成鹽而優(yōu)先轉(zhuǎn)入酸水層，而與堿性較弱的生物堿分離。,3.色譜法,目前常用色譜法來(lái)達(dá)到分離的目的。 （1）、薄層色譜 （2）、柱色譜（常用氧化鋁、硅膠等，通常選中性或偏堿性，分離游離Alk時(shí)，常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫。） （3）、離子交換色譜 （4）、凝膠色譜 （5）、高效液相色譜（High Performance Liquid Chromatogrophy,HP

59、LC） （6）、液滴逆流色譜儀（Droplet Counter Current Chromatography,DCCC） （7）、超臨界CO2制備色譜,,提取與分離實(shí)例,長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿事例 長(zhǎng)春堿(vinblastine,VLB)和長(zhǎng)春新堿(vincristine,VCR)具有良好的抗癌作用，臨床上用它們的硫酸鹽治療何杰金氏病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴肉瘤、絨毛膜上皮細(xì)胞癌等惡性腫瘤。長(zhǎng)春堿由維爾芐明

60、（Velbenamine）羧酸甲酯和文多林（Vindoline）通過(guò)碳碳鍵結(jié)合而成的化合物。,,長(zhǎng)春堿(vinblastine）,長(zhǎng)春新堿(vincristine）,長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿在長(zhǎng)春花中的含量很低，前者約十萬(wàn)分之一，后者更低，僅約百萬(wàn)分之一,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,長(zhǎng)春花全草（干粉80目）,苯滲漉,苯滲濾液,藥渣,用酒石酸（6%）水液萃取,

61、苯液,H,+,/H,2,O(pH=4),過(guò)濾，氨水堿化至pH=6~7,CHCl,3,提取,CHCl,3,(弱堿性Alk),H,2,O,回收氯仿，蒸干，溶于無(wú)水乙醇,加H,2,SO,4,調(diào)pH=3.8~4.1，Alk沉淀,Alk硫酸鹽,溶于H,2,O，氨水堿化至pH=8~9,CHCl,3,萃取,CHCl,3,H,2,O,回收氯仿,游離Alk(混合堿),溶于苯：氯仿(1:2)液中,通過(guò)Al,2,O,3,吸附柱,用苯:氯仿(1:2)洗脫,長(zhǎng)春

62、堿,醛基長(zhǎng)春堿,有,機(jī),溶,劑,提,酸,溶,堿,化,除,水,雜,除,脂,雜,精,制,色,譜,法,分,離,除脂雜,除水雜,堿性較強(qiáng)的被除去,強(qiáng)堿成鹽,弱堿游離,五、生物堿的結(jié)構(gòu)研究,1、色譜法 薄層色譜 、液相色譜、LC-MS、GC-MS、氣相色譜2、光譜分析方法 紫外光譜（UV）、紅外光譜（IR）、質(zhì)譜（MS）和核磁共振（NMR）,1、RDA裂解——主要發(fā)生在環(huán)己烯中與雙鍵相連接的α位碳原子和β位碳原子之間的鍵,+,質(zhì)譜