卵巢癌新型標(biāo)志物he4臨床介紹

1、卵巢癌新型標(biāo)志物HE4臨床介紹,15th, Sep, 2014,李超Roche,內(nèi) 容,卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀 卵巢癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介紹,卵巢癌概述,卵巢癌的全球發(fā)病率估計(jì)在每年20萬(wàn)左右，每年死亡例數(shù)預(yù)計(jì)可達(dá)12萬(wàn)。卵巢癌高死亡率的主要原因是不能早期診斷，大部分進(jìn)展期的卵巢癌患者最終死于該??；相反，如果早期得到診治，90％高分化的患者最終可以存活。漿液

2、性癌占卵巢腫瘤的絕大部分，通常所說(shuō)的卵巢癌就是指漿液性癌。,page 3 © 2011 Roche,卵巢癌的現(xiàn)狀,一個(gè)難題：無(wú)成熟的早期診斷方法；二個(gè)70%：確診時(shí)約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā)；三個(gè)進(jìn)展：手術(shù)病理分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、紫杉醇+卡鉑化療方案四個(gè)焦點(diǎn)：保留生育/生理功能、早期的輔助治療、晚期的治療、復(fù)發(fā)的診斷和治療,卵巢癌的現(xiàn)狀早期診斷極有價(jià)值,卵巢

3、癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌 晚期（III期和IV期）,page 5 © 2011 Roche,卵巢癌的診斷策略早期診斷,卵巢癌的早期診斷一直是卵巢癌研究中最具挑戰(zhàn)性的課題腫瘤診斷的三大支柱圖像診斷：B超 CT、MRI PET/CT血液與體液檢測(cè)：腫瘤標(biāo)記物細(xì)胞

4、學(xué)與組織學(xué)診斷,卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)早期診斷及鑒別診斷,診斷常用的兩種方法：1 經(jīng)陰道超聲檢測(cè) (TVS) TVS 不能對(duì)腫塊的良惡性做出準(zhǔn)確的判斷TVS結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)積累 2 CA125 (目前認(rèn)為卵巢癌生物標(biāo)志物的金標(biāo)準(zhǔn)),假陽(yáng)性和假陰性比例太高,,臨床對(duì)良惡性腫瘤的鑒別診斷存在困難,如何早期正確的診斷卵巢癌現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷,家族史 腹部/盆腔檢查 CA-125 經(jīng)陰超聲檢查（T

5、VU） CT 胸片 胃腸功能評(píng)估 血常規(guī)尿常規(guī) 生化檢查,探查手術(shù)組織病理檢查,良性惡性,TVU (經(jīng)陰道超聲檢查)：卵巢腫塊形態(tài)學(xué)的基本檢查,,,,,盆腔腫塊/腹水、腹脹早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀,,,卵巢癌的生物標(biāo)志物CA 125 –不完美的 “金標(biāo)準(zhǔn)”,,CA 125解讀敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的升高1特

6、異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1,2某些婦科惡性腫瘤患者完全不表達(dá)CA125CA125聯(lián)合經(jīng)陰超聲檢查是卵巢癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110,

7、201-213.,CA125和TVS聯(lián)合檢測(cè)國(guó)際上正在進(jìn)行兩項(xiàng)超大規(guī)模的卵巢癌篩查研究,英國(guó)13個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行的卵巢癌篩查研究（UKCTOCS）招募200,000絕經(jīng)后女性三種篩查模式： ROCA與TVS的復(fù)雜序列篩查模式 TVS單一篩查模式 對(duì)照組即不做任何篩查結(jié)果：ROCA與TVS的復(fù)雜序列篩查模式的可達(dá)到35.1%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但該研究尚未得出這種復(fù)雜序列篩查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同時(shí)篩查策

8、略本身的復(fù)雜給研究的順應(yīng)性造成困難，且大大提高了成本。,page 10 © 2011 Roche,CA125和TVU聯(lián)合檢測(cè)國(guó)際上正在進(jìn)行兩項(xiàng)超大規(guī)模的卵巢癌篩查研究,美國(guó)進(jìn)行的前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌篩查研究（PLCO）N=39,105例對(duì)普通婦女進(jìn)行CA125和TVU聯(lián)合篩查2009年：CA125的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為3.7%，經(jīng)陰道超聲（TVU）的PPV為1.4%，兩者同時(shí)進(jìn)行篩查的PPV是23.5

9、%，60%的卵巢癌漏診2011年：高達(dá)23.5%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)者中誤診率是33.2%2011年6月（JAMA）：對(duì)普通人群的CA125聯(lián)合TVS的篩查對(duì)生存率影響的最終結(jié)果。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)6年的篩查試驗(yàn)以及12年的隨訪，CA125聯(lián)合TVS對(duì)美國(guó)普通婦女的卵巢癌篩查研究增加了不必要的手術(shù)，增加了經(jīng)濟(jì)成本，但未能降低卵巢癌的死亡率,page 11 © 2011 Roche,內(nèi) 容,卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀

10、卵巢癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介紹,卵巢癌新型標(biāo)志物HE4生物學(xué)特點(diǎn),,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域（WAP）和一個(gè)4-二硫中心 (WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !) 蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎

11、因子,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74.2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.,HE4生物學(xué)特點(diǎn),生理情況下，在以下組織表達(dá)生殖系統(tǒng)上呼吸系統(tǒng)乳腺上皮腎臟遠(yuǎn)曲小管結(jié)腸粘膜胰腺惡性腫瘤，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌（腺癌）和間皮瘤表達(dá)升高腫瘤的早期和晚期階段，表達(dá)均升高,1 Bo

12、uchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74.2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.,HE4的臨床研究結(jié)果在良性疾病的濃度水平,,,妊娠婦女HE4 140 pmol/L,HE4 的臨床研究結(jié)果HE4 水平與年齡相關(guān),,健康女性不同年齡的HE4水平,HE4的臨床研究結(jié)果健康女性HE4 水平<140 pm

13、ol/L,,超過(guò)98% 表觀健康女性HE4的水平< 140 pmol/L,,HE4的臨床意義改善盆腔腫塊診斷的敏感性,,來(lái)源于不同文獻(xiàn)盆腔腫塊良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比較特異性= 95 % (絕經(jīng)前和絕經(jīng)后),敏感性 %,,,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-

14、1319.2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性 %,HE4,HE4的臨床意義反映卵巢癌化療的效果,HE4水平的變化與病程發(fā)展的關(guān)系,病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)治

15、療的效果,盧仁泉等. 《中國(guó)癌癥雜志》2010年第20卷第9期,HE4的臨床意義反映卵巢癌手術(shù)的效果,25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化,盧仁泉等. 《中國(guó)癌癥雜志》2010年第20卷第9期,手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例，隨訪中,HE4的臨床意義隨訪病例報(bào)告,,絕經(jīng)后卵巢癌患者1例治療后HE4和

16、CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個(gè)月HE4開(kāi)始升高，112 pmol/L 第8個(gè)月HE4水平達(dá)168.3 pmol/L，第8.5個(gè)月迅速升高至993 pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個(gè)月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯,盧仁泉等. 中華檢驗(yàn)雜志，2009，第32卷，第12期,內(nèi) 容,卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀 卵巢癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用（ROMA）

17、Roche Elecsys HE4 介紹,卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物HE4和 CA125相互補(bǔ)充,,多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時(shí)升高HE4和CA 125來(lái)源于不同的組織- 某些卵巢癌，CA125顯著升高- 某些卵巢癌，HE4顯著升高,24,卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè),,HE4和CA125的聯(lián)合檢測(cè)(1) HE4 + CA 125聯(lián)合應(yīng)用可減少生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診,,CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標(biāo)志物陰性

18、卵巢癌的漏診1改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測(cè)的敏感性2,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–4082 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4和CA125的聯(lián)合檢測(cè)(2) 發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌,,,HE4: 分期較早卵巢癌的早期診斷,CA125: 對(duì)晚期卵巢癌有

19、較好的臨床意義,HE4和CA125的聯(lián)合檢測(cè)(3) 更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥,,,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高,,CA125: 子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高,,,,HE4和CA125的聯(lián)合檢測(cè)(4) 改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——ROMA,

20、,Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408,通過(guò)ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群,,HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用可以判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度 使用ROMA指數(shù)可以更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類,卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——ROMA指數(shù)ROMA計(jì)算公式,ROMA (%) =,,Exp(PI) x 100,1 +

21、 Exp(PI),絕經(jīng)前的公式，HE4權(quán)重更大, CA125在絕經(jīng)前良性疾病升高更常見(jiàn),ROMA 指數(shù)羅氏的參考值,前瞻性研究，共入組 384例患者 通過(guò)ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，從而預(yù)測(cè)卵巢癌的可能性,Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75% ：絕經(jīng)期前的女性ROMA 指數(shù) ? 11.4% = 上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA 指數(shù)<

22、11.4% = 上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后的女性ROMA 指數(shù) ? 29.9% =上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA 指數(shù) < 29.9% =上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組,HE4&CA125HE4特異性和敏感性更高,正常人群HE4的陽(yáng)性率為1.1%，低于CA-125的陽(yáng)性率（9.9%）僅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的陽(yáng)性率為33.2%其它惡性腫瘤HE4也會(huì)增高，特別是肺癌，但是其陽(yáng)性率大多低于C

23、A125不管是以所有惡性腫瘤組作為對(duì)照，還是以卵巢良性疾病作為對(duì)照，HE4診斷卵巢惡性腫瘤的準(zhǔn)確性均優(yōu)于CA125HE4比CA125更早發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌和無(wú)癥狀卵巢癌，監(jiān)測(cè)階段更早的發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移HE4受腎功能影響的程度要稍小于CA125,Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544,page 32 © 2011 Roche,卵巢癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用小結(jié),兩個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)

24、用擁有最佳的敏感性和特異性，減少生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥改善ROMA指數(shù)——改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估監(jiān)測(cè)治療及判斷是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估,CA 125與HE4聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)卵巢癌的早期診斷，改善患者預(yù)后,,HE4聯(lián)合CA125,內(nèi) 容,卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀 卵巢癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用（ROMA）Roche Elecsys HE4 介紹,page

25、 34 © 2011 Roche,Elecsys® HE4 性能更優(yōu)異,檢測(cè)范圍全程的準(zhǔn)確性所需樣本量低適用于血清和血漿樣本一管血可同時(shí)檢測(cè)HE4和CA 125兩個(gè)指標(biāo)用于卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)，同樣適用于某些良性疾病,卵巢癌腫瘤標(biāo)志物HE4和CA125檢測(cè)的廠家,貝克曼和西門(mén)子均沒(méi)有HE4羅氏所有免疫平臺(tái)均可以同時(shí)提供CA125和HE4的檢測(cè),,,,,,,,,,,,,,,,不同試劑及廠家的

26、參數(shù)比較,羅氏HE4 樣本用量少，檢測(cè)速度快，檢測(cè)范圍寬和精密度高,HE4方法學(xué)評(píng)估Roche Elecsys vs. Fujirebio ELISA (參考方法),兩種方法有很好的相關(guān)性,P/B regressiony = 1.018x + 5.523r = 0.9783т = 0.8080n = 1502 樣本,,,Fujirebio HE4 ELISA 檢測(cè)上限為 900 pmol/L,,Roche Elecsys HE

27、4 [pmol/L],Fujirebio HE4 EIA [pmol/L],HE4方法學(xué)評(píng)估Fujirebio EIA vs. Abbott Architect,,Abbott Architect [pmol/L],,Fujirebio HE4 EIA [pmol/L],P/B regressiony = 1.087x - 2.137r = 0.9643т = 0.8030n = 694,Abbott HE4與Fujirebi

28、o的相關(guān)性比羅氏差盡管雙方使用相同抗體，Abbott的結(jié)果比Fujirebio高10%,,,Fujirebio HE4 ELISA has 900 pmol/Las upper measuring range,HE4聯(lián)合CA125改善卵巢癌的管理,卵巢癌鑒別診斷ROMA指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,卵巢癌的治療監(jiān)測(cè) 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移卵巢癌預(yù)后評(píng)估,卵巢癌早期診斷提高標(biāo)志物靈敏度,,,,Thank you for your attention,Ro

29、che Diagnostics Ltd. CH-6343 Rotkreuz Switzerland,This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to t