鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶

1、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(Ornithine Transcarbamylase Deficiency, OTCD）,主講人：譚新睿 湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學中心,OTCD是最常見的由于尿素循環(huán)障礙所致的高氨血癥 北京大學第一院： 26例尿素循環(huán)障礙患兒中： 鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥15例(57.7%), 瓜

2、氨酸血癥Ⅰ型5例(19.2%), 瓜氨酸血癥Ⅱ型3例(11.5%), 精氨酸血癥3例(11.5%)。 日本： UCD中OTCD約占半數(shù), 瓜氨酸血癥次之發(fā)病年齡:新生兒期-青春期 26例中3例(11.5%)為新生兒期發(fā)病,13例(50.0%)為嬰兒期發(fā)病,7例(26.9%)于1～ 3歲發(fā)病,3例(11.5%)為6～

3、 13歲起病。 11例(42.3%)有異常家族史。,高氨血癥與尿素循環(huán),小兒高氨血癥是以血氨水平異常升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。由于尿素循環(huán)或其相關(guān)的代謝旁路特異性酶缺陷所引起。氨對神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟有很強的毒性,嚴重高氨血癥急性期可導致腦水腫,腦內(nèi)廣泛星形細胞腫脹,肝臟線粒體多形性改變。緩解期可見腦皮質(zhì)萎縮、鞘生成不良、海綿樣變性。氨在肝進行鳥氨酸循環(huán)合成尿素是氨的主要去路鳥氨酸循環(huán)（ornithine cyc

4、le）又稱尿素循環(huán)（urea cycle）過程：先在肝細胞線粒體中進行，后在其胞漿中進行,高氨血癥的分類,1.CO2、氨和ATP縮合形成氨基甲酰磷酸 2.氨基甲酰磷酸和鳥氨酸反應(yīng)生成瓜氨酸限速 3.瓜氨酸與天冬氨酸反應(yīng)生成精氨酸代琥珀酸 4.精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸 5.精氨酸裂解釋放出尿素并再形成鳥氨酸,Urea cycle分為5個步驟,尿素循環(huán)障礙可分為5種類型

5、1.1型高氨血癥，因氨基甲酰磷酸合成酶1缺陷引起2.2型高氨血癥，因OTC缺陷引起，X連鎖遺傳病3.瓜氨酸血癥，罕見，一類病人由于精氨酸代琥珀酸合酶活性缺失，另一類人精氨酸代琥珀酸合酶活性降低4.精氨酸代琥珀酸尿癥，罕見，因精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷，以血、腦脊液、尿液中精氨酸代琥珀酸水平升高為主要特征5.高精氨酸血癥，因精氨酸酶的水平降低。,,尿素循環(huán),Xp21.1,OTCD臨床表現(xiàn),以中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主。血氨升至200μm

6、ol/L左右時多表現(xiàn)為嗜睡驚厥,達到400μmol/L以上將出現(xiàn)昏迷、呼吸困難。嚴重高氨血癥急性期死亡率極高,存活者常遺留嚴重神經(jīng)精神損害。尿素循環(huán)障礙完全性酶缺陷患兒發(fā)病早,哺乳數(shù)次后出現(xiàn)爆發(fā)性高氨血癥,臨床表現(xiàn)類似“敗血癥、缺血缺氧性腦病”,新生兒早期死亡率極高，很多患兒得不到病因診斷。部分性酶缺陷患兒可于嬰兒至成年各個時期發(fā)病,個體差異很大?；純憾嗥鸩‰[匿,發(fā)病之前智力發(fā)育正常,常因高蛋白飲食、感染、藥物等因素誘發(fā)發(fā)作,病程呈

7、間歇性或慢性進行性。多因驚厥、智力運動落后、意識障礙來院,病程2個月～6年余, 可被誤診為“腦性癱瘓、病毒性腦炎、癲癇”。秦炯等報道8例患兒智力運動發(fā)育正常,因間斷嘔吐、頭痛、嗜睡、昏迷、肝功能異常1個月～ 9年就診,而被誤診為 “再發(fā)性嘔吐、病毒性肝炎、瑞氏綜合征”。OTCD為X連鎖遺傳，男性癥狀重于女性，而其他的UCD均為常染色體隱性遺傳。,輔助檢查,血氨測定　血氨升高是診斷高氨血癥的主要標準, 患兒血氨水平常高于200μmol

8、/L(正常值<35μmol/L)。2. 氨基酸定量分析　血漿瓜氨酸低于1.0mg/L(正常對照3.0± 1.0mg/L)、尿乳清酸高于10mmol/mol肌酐(正常對照< 10mmol/mol肌酐)為高氨血癥Ⅱ型(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥）血漿瓜氨酸高于7.0mg/L、尿乳清酸高于10mmol/mol肌酐、精氨酸低于2.0mg/L(正常對照4.0± 2.0mg/L)為瓜氨酸血癥Ⅰ型(精氨酰琥珀

9、酸合成酶缺乏癥, arginosuccinate synthetase deficiency, ASD）。血漿精氨酸高于12.0mg/L為精氨酸血癥(精氨酸酶缺乏癥, arginase deficiency, AD)。 注意：緩解期可無特殊改變，需要急性發(fā)作期反復檢測。,尿素循環(huán)障礙的臨床和實驗室篩查研究. 中華兒科雜志. 2005,血氣分析及尿有機酸測定　可以確定有無代謝性酸中毒或呼吸性堿中毒, 排除伴有高氨血癥的有機酸尿癥

10、。肝活檢　經(jīng)肝活檢幾乎可以測定尿素循環(huán)中所有缺陷的酶, 如CPS 、OTC 、AS 、AL 及精氨酸酶等。其他生化檢查　如肝功能、血糖等測定以判斷有無肝臟疾病及有機酸尿癥(血糖降低)?；蛟\斷及產(chǎn)前診斷　對于部分基因結(jié)構(gòu)已明確的高氨血癥如OTC 缺陷癥、CPS 缺陷癥, 可以采用分子生物學方法進行基因診斷和產(chǎn)前診斷。,輔助檢查,遲發(fā)型鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥一例并文獻復習，中華兒科雜志，2015,MRI,Brain imagin

11、g in Urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2010,急診高氨血癥的治療 應(yīng)立即采取有力措施使氨盡快從體內(nèi)排出, 同時給予足夠的熱量及必需氨基酸以減少體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解 靜脈輸入足量液體及電解質(zhì), 為補充熱量可加入葡萄糖及胰島素, 靜脈輸入脂肪每天1g/kg 。靜脈輸入苯甲酸鈉和(或)苯乙酸鈉 苯甲酸鈉能與內(nèi)源性甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸, 后者的腎臟清除率甚高, 苯乙酸鈉與谷氨酸結(jié)合形成

12、苯乙酸谷氨酸而易從尿中排除。急救時可用苯甲酸鈉及苯乙酸鈉各250mg/kg加入10 %葡萄糖, 液體量按20ml/kg 計算, 于2 小時內(nèi)靜脈輸入, 以后每日給苯甲酸鈉和苯乙酸鈉各250 ～ 500mg/kg 靜脈輸注。鹽酸精氨酸 除因精氨酸酶缺陷所致高氨血癥外, 其余病例均可采用鹽酸精氨酸治療。對新生兒首次發(fā)生高氨血癥而病因尚未查明前, 在急救中可給予精氨酸, 以后病因明確了再調(diào)整治療方案。對繼發(fā)于有機酸血癥的高氨血癥, 精氨

13、酸無治療作用。,急診高氨血癥的治療 3. 血液透析或腹膜透析　在給予以上治療數(shù)小時后血氨水平若無明顯下降, 應(yīng)采用血液透析或腹膜透析療法, 在開始透析數(shù)小時后血氨水平可明顯下降, 大多數(shù)患者經(jīng)48 小時透析血氨水平可恢復正常。 4. 新霉素及乳果糖的應(yīng)用　為了減少腸道細菌產(chǎn)氨, 應(yīng)盡早經(jīng)鼻飼或灌腸 給予新霉素或乳果糖, 患兒經(jīng)急救措施神經(jīng)系統(tǒng)危重癥狀得以改善后, 可能還需數(shù)日神志才能完全清醒。,長期治療 飲食治療　

14、無論高氨血癥是否由于先天遺傳性酶缺陷所引起, 所有患者均應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入, 每天供給蛋白質(zhì)1 ～ 2g/kg 。用藥物促進氨的排除　對于有尿素循環(huán)缺陷者需較長期應(yīng)用苯甲酸與苯乙酸每天250 ～500mg/kg 、精氨酸200 ～ 400mg/kg (苯乙酸因有特殊氨味可能較難長期使用); 在以上治療中宜補充肉堿, 因苯甲酸和苯乙酸都可能引起體內(nèi)肉堿缺乏。肝移植 適用于OTC活性完全缺乏的患者,An Integrated Appro

15、ach to the Diagnosis and Prospective Management of Partial Ornithine Transcarbamylase Deficiency. Pediatrics. 2010,病例,患兒女, 10 歲, 因反復頭痛1 年, 陣發(fā)性意識障礙2 個月 入院?；純河? 年前無誘因反復頭痛, 無其他伴隨癥狀, 2個月前開始出現(xiàn)煩躁, 意識不清, 嘔吐。當?shù)蒯t(yī)院診為“ 病毒性腦炎” , 治療3

16、 ～ 4 d 后神志漸清。4 d 前出現(xiàn)嗜睡, 昏迷, 抽搐1 次。當?shù)蒯t(yī)院仍按“ 病毒性腦炎” 治療, 無好轉(zhuǎn), 逐轉(zhuǎn)入本院。起病以來患兒精神食欲欠佳, 無發(fā)熱及呼吸困難。病前無頭部外傷史?；純合档? 胎第2 產(chǎn), 足月順產(chǎn), 生后無窒息。平素喜素食, 此次發(fā)病前曾食用較多雞蛋?，F(xiàn)讀小學一年級(復讀生), 成績差。父母非近親婚配, 其母亦喜素食, 有頭痛病史,4 年前曾患“病毒性腦炎”(當?shù)蒯t(yī)院診斷)。體檢:體溫37°C ,

17、 呼吸22 次/min, 脈搏85 次/min, 血壓110/70 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa), 體重25 kg , 身高132 cm ,發(fā)育營養(yǎng)可, 神志模糊, 呼吸平穩(wěn), 無發(fā)紺, 雙瞳孔等大正圓,對光反射遲鈍, 頸無抵抗, 心肺腹檢查無異常, 四肢肌力及肌張力減低, 淺反射未引出, 雙巴彬斯基征、克匿格征及布魯辛斯基征陰性。,入院后查電解質(zhì), 肝、腎功能, 血氣分析無異常。血沉,補體, 類風濕因子, 抗核抗體及

18、腦電圖正常。頭顱CT, MRI未見異常。腦脊液常規(guī)生化及培養(yǎng)均正常。查β-羥丁酸, 乳酸正常, 血氨183 μmol/ L(正常<60 μmol/ L), 血氨基酸分析瓜氨酸明顯減低(Orn <0.20 μmol/mg)。尿乳清酸增高, 定量21.009 5 mg/mg 肌酐, 尿GC/MS 分析診斷為鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithine transcarbamy lase deficiency , OTCD)。測

19、其智商65。家庭其他成員尿GC/MS 分析, 發(fā)現(xiàn)其母亦為OTCD 患者, 其父兄正常。給予低蛋白高熱卡飲食, 蛋白質(zhì)控制在1 ～ 1.5 g/(kg·d), 熱卡6.3 ～ 8.4 kJ/(kg·d), 2 ～ 3 d 后患兒明顯好轉(zhuǎn), 神志清楚, 復查血氨為89.8 μmol/L, 繼續(xù)治療3 d 癥狀完全消失。,OTCD總結(jié),臨床表現(xiàn)不特異，極易誤診OTC缺陷，X 連鎖遺傳多有攝入過量蛋白質(zhì)的誘因血氨、血

20、尿篩查、基因診斷確診治療: ①控制蛋白攝入 ②靜脈滴注 苯甲酸鈉250 mg/(kg·d) 苯乙酸鈉250 mg/(kg·d) 10 %鹽酸精氨酸2 ml/(kg·d) ③短期使用抗生素, 減少腸管內(nèi)氨的形成。,THANK Y