肺癌化療的新進展馮奉儀

1、肺癌化療的新進展,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀,肺 癌,發(fā)病率在大多數(shù)國家明顯 ?，發(fā)達國家男性惡性腫瘤首位，女性為第2、3位。我國近30年發(fā)病率亦明顯 ?，尤其在大城市和工礦區(qū)，在城市占男性惡性腫瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。從我國分布來看，上海、北京、東北和沿海幾個大城市死亡率最高，云南有二個高發(fā)區(qū)宣威和個舊。,肺 癌,NSCLC ? 8

2、0%，腺/鱗癌比例 ?，III/IV期 ? 65%占惡性腫瘤死亡人數(shù)1/3死亡人數(shù)較乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還多80%-90%的肺癌病人最終死于肺癌,,,,,,,,,,Females,Males,,,,,,,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,80,60,40,20,0,1930,1940,1950

3、,1960,1970,1980,1990 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate

4、per 100,000,Year,Year,,CANCER MORTALITY RATES: USA 2002,,,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997,小 細 胞 肺 癌,小細胞肺癌(SCLC),SCLC

5、約占肺癌20-25%通常與吸煙有關(guān)。生物學(xué)特性惡性程度高，確診時大多為III/IV期，勝床上分局限期和廣泛期，僅少數(shù)周圍型早期患者可手術(shù)治療。局限期首選化、放療綜合治療，效果好者選擇性的輔以手術(shù)。廣泛期首選化療，效果好者選擇性放療。,小細胞肺癌 ( SCLC ),最大的特點是早期運處廣泛轉(zhuǎn)移，確診時70-90%病人已有臨床或亞臨床淋巴M或血行M。不治療MST僅為6-8W，在診斷時尚未轉(zhuǎn)移的小部分病人不治療MST為12-15W。對

6、化、放療敏感，近期療效好但治愈率低，90%以上小細胞肺癌患者治療后復(fù)發(fā)急需新藥物及治療方法。,小細胞肺癌的治療結(jié)果,局限期 RR 65%~90% ( CR45%~75% ) MST 10~16M 5年生存率 18%廣泛期 RR 70%~85% ( CR20%~30% ) MST

7、 6~12M 5年生存率 1%~2%,小細胞肺癌的治療：局限期,聯(lián)合化療 ( 適當增大劑量 ) EP 依托泊苷+順鉑 CDE 環(huán)磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 4~6個周朝,增加療程無明顯臨床意義放射治療 減少局部復(fù)發(fā)率有可能提高5%的生存率 可能增高治療相關(guān)的死亡率 早期治療及合并化療更有效,小細胞肺癌的治療：廣泛

8、期,聯(lián)合化療 ( 4~6 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+順鉑或卡鉑 CAO： 環(huán)磷酰氨+阿霉素+長春新鹼放療 減少局部復(fù)發(fā)率 未提高生存率,小細胞肺癌有效的藥物,單藥有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-

9、11單藥有效率在30%以下或有待證實 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,國內(nèi)SCLC綜合治療的結(jié)果,年代 化療方案 例數(shù) 生存率1975~1981 COPP 157 7%(5年)1983~1988 COME 428 19%

10、(5年)1989~1992 CE-CAP 198 24%(3年),,,,SCLC有效的化療方案,COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d3~7 3周為1周期，2~3周

11、期為一療程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周為1周期，2~3周期為一療程,SCLC有效的化療方案,EP VP-16 100mg/m2 iv d1~3 DDP 25mg/m2 iv d1~3 3周為1周期，2~3

12、周期為一療程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d3~7 4周為1周期，2~3周期為一療程CODE DDP 25mg/m2/w iv w1~9 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16

13、80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周為一療程,SCLC的治療現(xiàn)狀,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的緩解率可高達90%80%~90%病人在完成治療的數(shù)月后復(fù)發(fā)急需二線治療由于耐藥性產(chǎn)生，一般二線治療的效果很差,SCLC治療的新選擇,1996年Topotecan (TPT)

14、的療效首次在一線治療失敗的晚期卵巢癌病人中得到驗證1998年11月，美國FDA批準TPT用于治療一線化療失敗的SCLC，為SCLC的治療開辟了新的途徑,TPT與其它藥聯(lián)合用藥順序,先DDP后TPT，腎小管亞臨床毒性可增加骨髓毒性先VP16后TPT，可有協(xié)同作用先TPT后G-CSF (先G-CSF或同時注射可增強TPT 骨髓抑制2-3倍)苯妥英鈉可增加TPT的清除影響療效丙磺舒可降低TPT清除要注意劑量,TPT單藥與CAO聯(lián)合

15、化療比較,大量臨床資料顯示 TPT單藥與CTX+ADM+VCR三藥聯(lián) 合 化療在二線治療復(fù)發(fā)性SCLC具有同樣 的療效和安全性,TPT與CAO化療方案,TPT TPT 1.5mg/m2 30分鐘靜脈滴注 連續(xù)5天 21天一個周期CAO CTX 1000mg/m2 IV DI

16、 ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期,TPT與CAO比較,TPT CAO病例數(shù) 107 104 完全緩解 0 1.0%部分緩解 24

17、.3% 17.3%疾病穩(wěn)定 19.6% 11.5% 疾病惡化 45.8% 52.9%CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,,,TPT與CAO比較,TPT CAO N=107

18、 N=104 中位時間緩解朝(W) 14.1 14.6進展時間(W) 13.3 12.1 生存時間(W) 24.7 22.0

19、 P=NS,,,TPT與CAO毒性比較,TPT在38%的療程中出現(xiàn)IV度中性粒細胞減少癥，而CAO組的發(fā)生率為51%，沒有統(tǒng)計學(xué)差異TPT組易出現(xiàn)貧血和血小板減少癥CAO組更多見非血液學(xué)毒性 (惡心、嘔吐、尤其是神經(jīng)毒性)，并需減量,TPT治療復(fù)發(fā)SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 1

20、7(37.8%) 6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,,,TPT

21、 II期臨床試驗 (EORTC),300例復(fù)發(fā)SCLC分為敏感病人(一線化療后3個月以上復(fù)發(fā))和耐藥病人(一線化療中惡化或化療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā))總RR22%,敏感組38% (6例CR),耐藥組6.4% (病情惡化多),兩組顯著性差異SD中耐藥組40%，敏感組31%RT7.6月，緩解病人的MST12.5月，敏感組MST6.9月，耐藥組MST4.7月P=0.0027,TPT II期臨床試驗 (RORTC),TPT耐受性較好中性粒細胞減

22、少非累積性敏感和耐藥組的副作用發(fā)生率相似IV度血液學(xué)副作用的中位持續(xù)時間為7天或更短非血液學(xué)毒性輕微，嚴重胃腸道反應(yīng)少見，不需常規(guī)預(yù)防性給藥。,TPT單藥治療SCLC的療效,治療 劑量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%)二線 1.5

23、 74 3 5 10.8二線 1.5 92 7 13 21.7二線 1.5 98 1 8 9.2二線 1.5 28 0 3

24、 10.7二線 1.5 107 0 26 24.3二線 1.2* 45 1 6 15.6一線 2.0 48 0 19 39.6一線 1.2*

25、 44 2 20 50.0*中華腫瘤雜志,2001,Vol23,No.2:155-158,,,,TPT的III/IV度血液學(xué)毒性,血液學(xué)毒性 病例數(shù)(141) 百分率 周期數(shù)(286) 百分率白細胞減少 127 227 III度 49

26、 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N減少 115 199 III度 50

27、 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板減少 63 85 III度 13 9.2

28、 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb減少 76 113 III度 8 5.

29、6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2:155-158,,,,TPT在10%以上患者出現(xiàn)的非血液學(xué)毒性,毒性反應(yīng) 例數(shù)(141) WHO毒性分級

30、 I+II III+IV I~IV 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %惡心嘔吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厭食

31、 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲勞 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏力 45 31.8 10 7.0 55

32、 39.0脫發(fā) 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹瀉 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2

33、 1.4 17 12.0*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2,155~158,,,,,,TPT總結(jié),I期臨床試驗復(fù)發(fā)SCLC患者PR達8個月II期臨床試驗初治SCLC有效率39%，平均生存期10個月TPT是SCLC一線和二線有效的藥物對腦轉(zhuǎn)移有效，63%有N系統(tǒng)癥狀緩解輕度腎功能損害及肝功能不全病人不必調(diào)整劑量,TPT+其它聯(lián)合,TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX 有效率2

34、9%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16 先用VP16有協(xié)同作用TPT+IFO 有效率45~70%,PCT方案一線治療ED-SCLC,PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88

35、IV tox (%) 33 27 39Tox Dea (%) 7 6 8MTTP (mo) 7 5 6MS (mo) 12 9 111-y sur (%) 50

36、 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,,,,非 小 細 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原發(fā)腫瘤 T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù) TX：僅痰癌細胞 T1：≦3cm，未累及主支氣管 T2：任何一條，>3cm、累及主支氣管但距隆突>2cm、累及臟層胸膜、擴

37、 展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、縱隔胸膜、心包、距隆突<2cm末累及隆突、全肺不 張或阻塞性肺炎 T4：侵犯縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、椎體、隆突、惡性胸水或惡 性心包積液、同葉內(nèi)出現(xiàn)單個或多個衛(wèi)星結(jié)節(jié)N：淋巴結(jié) NX：不能確定 N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

38、移 N1：同側(cè)氣管旁和/或同側(cè)肺門 N2：同側(cè)縱隔和/或隆突下 N3：對側(cè)縱隔、肺門或同側(cè)、對側(cè)鎖上M：運處轉(zhuǎn)移 MX：不能確定 M0：無遠處轉(zhuǎn)移 M1：有遠處轉(zhuǎn)移(包括同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)),UICC/AJCC肺癌分期（1997年）,非小細胞肺癌的生存率率,分期 發(fā)生率（%）5年生存率（%）,ⅠⅡⅢ

39、AⅢBⅣ,1020151540,＞6030-5015-303-6＜1,,,,*：鱗癌不需要。I：僅依據(jù)臨床 。E：仍在試驗,具體分期前最低限度的檢查項目,縱隔淋巴結(jié)的評價（CT 、 PET 、縱隔鏡）,,,敏感度（%）,,特異度（%）,陽性預(yù)測值(%),陰性預(yù)測值(%),CTPET縱隔鏡,,40%-65% 84% 88%,45%-90% 93% 100%,43%,92% 89%,43個研究me

40、ta分析：當LN>1cm，CT的敏感性79%，特異性89%，假陽性率40%,Detterbeck FC, et al. 2001,,,,非小細胞肺癌輔助化療的療效,52個隨機研究的Meta分析：n=9387手術(shù)VS手術(shù)+化療含鉑方案死亡危險減少13%生存率2年增加3%5年增加5%結(jié)論：有輕微好處傾向，統(tǒng)計學(xué)差異不顯著,不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC治療,不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC，推薦術(shù)后放療和含鉑

41、方案的化療,STANDARD THERAPY OF NSCLC,STAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIISurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIII ASurgery + radiationNeo/Adj.

42、chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy +/-New Drugs radiation,,Reasons for inoperability in patients with lung cancer,Di

43、stant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysi

44、s from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinoma,CHEMOTHERAPY OF NSCLC,OptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combinatio

45、n with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV - palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival,對NSCLC有效的化療藥物,90年代

46、以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide

47、 Edetvexate(ETX)Doxorubicin,單藥對NSCLC的療效(90年代),藥物 有效率(RR)% 藥物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU

48、 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS

49、 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU 10,,,,對NSCLC有效的新藥,阻止DNA合成的藥物 雙氟脫氧胞苷(健擇、Gemcitabine、GEM) 乙基脫氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX)抑制

50、紡錘體功能的藥物 失碳長春堿(諾維本、Navelbine、NVB) 紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX) 紫杉特爾(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX)拓撲異構(gòu)酶抑制劑 伊立替康(Innotecan、CPT-11) 拓撲替康(Topotecan、TPT),新藥單藥對NSCLC的療效,藥物與劑量 病例數(shù) R

51、R(%) MST 1年生存率PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m

52、 NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NANVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%,,

53、,,Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy,No. MST(wks) 1Yr. SurvivalStudy Chemo Pts. Chemo SC Chemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21%

54、 14% VP 32.6 26% 14%Woods et al VP 188 27 17 24% 17%Quoix et al VP 46 28 10

55、 24% 11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12%Kassa et al VP 87 22 16.5 21% 13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2

56、 38% 12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MECCullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18%Heising et al VpCarbo 48 29

57、 11 28% 18%,,,,,Improves survival versus BSC Median, 2 mo 1-yr, 10% Hazard Rate Reduction of 26% Relieves symptoms: 66%–78% in stage III/IV Improves QOL Cost-effective,,CISPLATIN-

58、BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC,Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC,Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36% 10% BSC 6M 28% 1% DTX

59、 6M 25% 12% BSC 4.6M 15% 0,,,,IV期NSCLC隨機臨床試驗,治療方案 1年生存率支持治療 15%90年代前DDP 25%聯(lián)合化療新藥單藥化療

60、 25%DDP+NVB/PTX//GEM 35%Carbo+PTX,,,,治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的再處理,PS 0-2：全身化療 PS ＞2：最佳支持治療 彌漫性腦轉(zhuǎn)移：姑息性全腦外照射 孤立轉(zhuǎn)移灶：手術(shù)切除或外照射,NSCLC聯(lián)合化療方案(1),CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv

61、d 3、4 21天為一周期EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天為一周期,NSCLC聯(lián)合化療方案(2),MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 5

62、0mg/m2 iv d 3、4 21天為一周期MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1 (加Mesna) DDP 50mg/m2 d 1 21天為一周期,NSCLC聯(lián)合化療方案(3),ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3

63、 CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天為一周期,NSCLC聯(lián)合化療方案(4),NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天為一周期TP Taxol

64、 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天為一周期,NSCLC聯(lián)合化療方案(5),GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天為一周期DP DTX

65、 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天為一周期,Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum,Pt No RR MST 1 Year*Gemzar 436 45 10

66、.061*Vinorelbine 328 41 8.8 37*Paclitaxel 619 42 9.338 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NR,,Bunn et al, Clin Cancer R

67、es 1998, 5:1087-1100,* FDA Approved 1st Line Treatment,,RANDOMIZE,Stratification Performance status0-1 vs. 2 Weight loss inprevious 6 months5% Disease stage IIIB or IV Presence or absence

68、of brain mets,Arm A: Cisplatin + PaclitaxelTaxol: 135 mg/m2 over 24 hours, day 1Cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-week cycleArm B: Cisplatin + GemcitabineGemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15Cisplatin: 100 mg/m2 day 1,

69、 4-week cycleArm C: Cisplatin + DocetaxelTaxotere: 75 mg/m2 day 1Cisplatin: 75 mg/m2 day 1 3-week cycleArm D: Carboplatin + PaclitaxelTaxol: 225 mg/m2 over 3 hours, day 1Carboplatin: AUC 6.0 day 1