細(xì)胞凋亡和帕金森

1、,,細(xì)胞凋亡和帕金森病,,,,,,Cell apoptosis and Parkinson's disease,帕金森病又稱PD 認(rèn)知功能障礙、震顫麻痹。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的凋亡，由此而引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。,中腦（mesencephalon，midbrain） 介于間腦與

2、腦橋之間。它從胚胎早期的中腦泡發(fā)展而來。所有大腦皮層與脊髓間的上行及下行神經(jīng)通路都經(jīng)過中腦，同時，中腦通過白質(zhì)與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分部相聯(lián)系。中腦是視覺以及聽覺的反射中樞，還與調(diào)節(jié)運(yùn)動有關(guān)。,黑質(zhì)（Substantia Nigra）中腦腳底與大腦被蓋之間有一大的灰質(zhì)團(tuán)塊是黑質(zhì)。黑質(zhì)細(xì)胞富含黑色素，是腦內(nèi)合成多巴胺的主要核團(tuán)，多巴胺經(jīng)黑質(zhì)紋體束到達(dá)紋狀體。由于某些原因使得黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元凋亡，多巴胺合成減少，是引起 Parkinso

3、n病的主要病因。在正常生理狀態(tài)下，黑質(zhì)是調(diào)節(jié)運(yùn)動的重要中樞。,帕金森病?起病隱襲，進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動笨拙，進(jìn)而累及對側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙，還包括認(rèn)知、情感和行為癥狀（抑郁、幻覺妄想、譫妄、認(rèn)知障礙或癡呆），睡眠障礙等。,帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的凋亡。,20世紀(jì)80年代美國學(xué)者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會快速

4、出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀，且對左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn)，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的MPP+，并選擇性的進(jìn)入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性，促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學(xué)者們提出，線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實(shí)了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性在黑

5、質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn)，人們意識到環(huán)境中一些類似MPTP的化學(xué)物質(zhì)有可能是PD的致病因素之一。,細(xì)胞凋亡中許多重要的事件都與線粒體密切相關(guān)，包括Caspase激活因子的釋放(如細(xì)胞色素C)和凋亡誘導(dǎo)因子、電子傳遞鏈的改變、PT孔通透性增高，氧化應(yīng)激等等,線粒體介導(dǎo)的 細(xì)胞凋亡途徑,,,,凋亡信號,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞色素C,dATP,Procaspase9,ca

6、spase9,,Procaspase3,caspase3,,靶細(xì)胞凋亡,Caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，胱天蛋白酶）負(fù)責(zé)選擇性地切割某些蛋白質(zhì)，從而造成細(xì)胞凋亡。起細(xì)胞凋亡執(zhí)行者作用的是caspase3,6,7。Caspase的作用包括：,,,,Caspase水解核酸內(nèi)切酶抑制物（ICAD）→激活CAD→DNA片段化,Caspase可直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如裂解核纖層。,Caspase可作用于幾種與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)有關(guān)的酶或蛋白

7、，改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)。,線粒體功能障礙和帕金森病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。目前認(rèn)為，帕金森病患者體內(nèi)與線粒體功能相關(guān)的基因突變及基因調(diào)控紊亂，異常代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性毒物如NO、強(qiáng)氧化性的自由基、活性離子以及泛素-蛋白酶體功能失調(diào)等，均可影響線粒體呼吸鏈功能，引發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。,此外，帕金森在一些家族中呈聚集現(xiàn)象。有報(bào)道約10%帕金森患者有家族史，成不完全外顯率的常染色體顯性遺傳。  遺傳因素可使

8、患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞凋亡、免疫異常等機(jī)制才導(dǎo)致黑質(zhì)DA能神經(jīng)元大量變性并導(dǎo)致發(fā)病。,導(dǎo)致帕金森的確切病理原因目前仍不清楚?；蛲蛔儭⒌鞍桩惓＞奂c氧化應(yīng)激、線粒體損傷等可能互為因果。,parkin protein可能幫助清除受損神經(jīng)元 都柏林三一學(xué)院科學(xué)家在帕金蛋白(parkin protein)的認(rèn)識上取得了

9、重要突破，該蛋白是調(diào)節(jié)大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞維持和更換的蛋白質(zhì)。這一突破性發(fā)現(xiàn)對在帕金森氏癥中神經(jīng)細(xì)胞是如何死亡的產(chǎn)生了新的研究視角。,parkin protein可能幫助清除受損神經(jīng)元 該小組研究結(jié)果發(fā)表在Cell Reports雜志上。雖然已知帕金蛋白突變會導(dǎo)致早期發(fā)病形式的帕金森氏，但其在細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)理一直難以解釋。 現(xiàn)在，Martin教授及其同事們發(fā)現(xiàn)，響應(yīng)于特定類型的細(xì)胞損傷，帕金蛋白可以通過 開啟

10、細(xì)胞凋亡過程，觸發(fā)“受傷”神經(jīng)細(xì)胞自毀。 采用尖端技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)損壞的線粒體激活帕金蛋白，從而導(dǎo)致兩種不同的結(jié)果，要么“受傷”神經(jīng)細(xì)胞自我毀滅，要么開啟修復(fù)模式。選擇哪種結(jié)果取決于細(xì)胞線粒體遭受的損傷程度。 重要的是，這些新的研究結(jié)果表明，帕金森氏病的問題之一可能是未能清除線粒體出現(xiàn)故障的神經(jīng)細(xì)胞。相反，體弱多病和不正常的神經(jīng)細(xì)胞會累積，從而有效地防止了神經(jīng)細(xì)胞更換。 Martin教授

11、評論調(diào)查結(jié)果時說：這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，我們認(rèn)為帕金在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)作為死亡制動機(jī)制，幫助延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。然而，新數(shù)據(jù)表明恰恰相反：帕金實(shí)際上可能有助于剔除受傷和“生病”的神經(jīng)細(xì)胞，這可能有利于它們更換。這表明，帕金森氏病可能是由于清除過程失敗，有缺陷神經(jīng)元積聚所造成的。,可能與α-synuclein蛋白的聚集有關(guān) 帕金森病?突出的病理改變處中腦DA能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少外，還有黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出

12、現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body，LB）是PD主要的病理特征,也是其診斷的重要依據(jù)。而α-核突觸蛋白(α-synuclein)是LB的主要成分。,可能與α-synuclein蛋白的聚集有關(guān) α-synuclein是一種在大腦中廣泛表達(dá)的突觸前蛋白。α-突觸核蛋白(α-Synuclein, α-Syn)在細(xì)胞中累積長期以來與帕金森病聯(lián)系到一起。一些研究者提出α-synuclein聚集物通

13、過一種機(jī)制誘導(dǎo)了線粒體功能紊亂和/或凋亡前分子（proapoptotic molecules）的釋放。  α—SYN聚集并導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的特殊機(jī)制沒有被明確?，F(xiàn)階段關(guān)于PD的發(fā)病機(jī)制的研究包括三個方向：蛋白聚集；損傷蛋白的降解，及蛋白酶體和溶酶體系統(tǒng)功能障礙；以及線粒體功能障礙/氧化應(yīng)激。其它的過程：如炎癥，也可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這三個過程可能是相互重疊和相互作用的。例如，α—SYN的過表達(dá)和聚集能導(dǎo)致線粒體的功