米氮平抑郁癥與睡眠障礙

1、抑郁癥與睡眠障礙,河北省精神衛(wèi)生中心河北省第六人民醫(yī)院栗克清2008-6,睡眠發(fā)生的機(jī)制,,抑郁癥與睡眠障礙的相關(guān)性,抑郁癥是一種常見病，早醒、睡眠感缺乏是抑郁癥的特征性癥狀。50~90%抑郁癥患者存在睡眠障礙 [1] 。據(jù)估計(jì)抑郁癥中70%的女性以及80%的男性患者存在入睡和/或維持睡眠困難或早醒。,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depres

2、sion Medicographia.2008,30(1)17,抑郁癥的睡眠障礙,睡眠結(jié)構(gòu)改變：REM快動(dòng)眼潛伏期縮短，做夢(mèng)間隔縮短，REM快動(dòng)眼時(shí)相延長(zhǎng)——做夢(mèng)增多，睡眠效率較低，第3和第4期（慢波）深睡眠較少,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17,紊亂的睡眠經(jīng)常是抑郁的先兆。

3、可根據(jù)睡眠形式來(lái)推測(cè)病相：夜間多醒或早醒、醒后不能入睡、早上疲勞無(wú)力，多預(yù)示抑郁相；睡眠時(shí)間少，且自覺不需睡眠者多提示躁狂相〔2 ,3〕。,睡眠障礙可以作為精神疾病的預(yù)測(cè)因子,2. Ruth B , Sonia IA , Harvey M: Special consideration in insomnia diagnosis and management : depressed , elderly , and chronic pa

4、in populations. J Clinic Psychiatry , 2004 ; 65(suppl 8) : 26-33.3. Hakan K, Dernak K, Erbil G, et al : The Effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants.Sleep Medicine , 2004 ; 5 : 15

5、-20.,雙相障礙患者睡眠數(shù)量的減少，可以作為轉(zhuǎn)向混合發(fā)作、精神病性或躁狂發(fā)作的指標(biāo)。老年人失眠預(yù)示會(huì)產(chǎn)生抑郁重性抑郁癥的患者中，特別在冬季，常會(huì)出現(xiàn)過度睡眠。,睡眠障礙可以作為精神疾病的預(yù)測(cè)因子,經(jīng)過抗抑郁藥物的治療，可以改善抑郁癥狀，也可縮短抑郁的病程。失眠常常是首先得到改善的癥狀之一，而且主觀睡眠的改善和抑郁緩解相一致。抑郁癥相關(guān)睡眠障礙中的某些類型預(yù)示治療反應(yīng)差異以及復(fù)燃和復(fù)發(fā)的可能。抑郁癥和睡眠障礙之間關(guān)系密切, 提

6、示睡眠障礙至少是某些情緒障礙的一部分〔4〕。,睡眠形式與療效的關(guān)系,Riqu DJ , Thase EM. Treatment of Insomnia associated with Clinical Depression. Sleep Medicine , 2004 ; 8 : 19-30.,抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的臨床表現(xiàn),失眠和過渡睡眠最為多見。雙相與單相抑郁癥患者的睡眠障礙有所不同。雙相患者在抑郁相時(shí), 睡眠往往較多, 而在躁狂

7、相時(shí)則睡眠的需要減少。抑郁癥的相關(guān)失眠有三種重疊形式, 即入睡困難(DFA) 、維持睡眠或睡眠連續(xù)性發(fā)生障礙(SCD) 以及早醒( EMA) 。,睡眠和覺醒的神經(jīng)生化調(diào)節(jié)之間存在復(fù)雜的聯(lián)系5-羥色胺是引起睡眠的重要遞質(zhì)，并且和REM 睡眠的發(fā)生關(guān)系密切。其它如γ- 氨基丁酸、乙酰膽堿、多肽類神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠關(guān)系也很密切。,抑郁癥相關(guān)睡眠障礙生物學(xué)改變,抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠模式的異常，主要是睡眠的連續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu)的不正常。增加睡眠的潛

8、伏期增加了1 期和2 期睡眠第3 和第4 期可很短或甚至消失睡眠的各期之間變化增快。,抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理,抑郁癥患者特征：REM睡眠潛伏期縮短，密度增加。年輕抑郁癥患者：老年抑郁癥患者：睡眠結(jié)構(gòu)的異常主要表現(xiàn)：NREM睡眠期的δ波睡眠減少和REM睡眠增加。,抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理,抑郁癥患者經(jīng)過治療后睡眠多導(dǎo)圖部分但不是全部正常。REM潛伏期與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，病情緩解后則潛伏期一致性延長(zhǎng)。有研究

9、確定并發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者REM睡眠的量及強(qiáng)度與正常人的REM圖形有區(qū)別,抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理,診斷至少應(yīng)包括以下第1、2 條:(1) 有失眠或過度睡眠的主訴;(2) 主訴與情感障礙有關(guān);(3) 若情感障礙緩解主訴也隨之消失;(4) 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)證實(shí)至少存在下列表現(xiàn)之一: REM睡眠潛伏期縮短; REM 睡眠密度增加; NREM 睡眠第3、4 期時(shí)間減少; 睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠效率降低、覺醒次數(shù)和覺醒時(shí)間增加; 多

10、次小睡潛伏期測(cè)試顯示平均睡眠潛伏期縮短或正常;(5) 排除軀體和精神疾病引起的睡眠障礙;(6) 臨床癥狀不符合其他類型睡眠障礙(如心理生理性失眠) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,抑郁相關(guān)睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn):睡眠障礙的嚴(yán)重程度與夜間多導(dǎo)睡眠圖的異常和情感障礙的嚴(yán)重程度(量表評(píng)估結(jié)果) 之間呈正相關(guān)。要特別注意排除原發(fā)性失眠、睡眠呼吸暫停、周期性腿運(yùn)動(dòng)綜合癥, 因?yàn)楹蠖弑纫话闳巳阂钟舻陌l(fā)生率要高。,抑郁相關(guān)睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),三環(huán)類抗抑

11、郁藥如阿米替林、多慮平等具有鎮(zhèn)靜作用，可用于治療抑郁癥伴發(fā)的失眠。TCAs對(duì)REM 睡眠有中度到明顯的抑制作用，REM 時(shí)間一定程度上可以預(yù)示其抗抑郁治療的效果不取決于它的鎮(zhèn)靜作用。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,新型抗抑郁藥物: SSRIs較少有鎮(zhèn)靜作用PSG證實(shí)使用不同種類的SSRIs能降低睡眠的連續(xù)性。多數(shù)病人使用SSRIs后，主觀睡眠得到改善只有少數(shù)人使用SSRIs出現(xiàn)失眠持續(xù)或惡化。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,

12、新型抗抑郁藥物: 萬(wàn)拉法新對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響和SSRIs相近由于SSRIs、萬(wàn)拉法新具有的激活作用，許多病人同時(shí)服用苯二氮卓類或具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物。有些則首選曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。有證據(jù)顯示單用曲唑酮、米氮平能夠緩解抑郁伴發(fā)的失眠。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,米氮平： 米氮平是類似三環(huán)類的化合物。米氮平是5-HT2 、5-HT3 及H1受體強(qiáng)有力的阻滯劑。在最初單一米氮平治療的二周中，50%的病人起到鎮(zhèn)靜作用，對(duì)

13、REM具有抑制作用，明顯減少夜間覺醒和覺醒時(shí)間，而且睡眠結(jié)構(gòu)和白天的警醒度得以保留，但需大樣本PSG研究。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥物的聯(lián)合作用在抗抑郁治療中，失眠持續(xù)存在或惡化，必須同時(shí)使用抗焦慮或安眠藥物，或者加用第二種抗抑郁藥。常用的有曲唑酮，多慮平、阿米替林、奈法唑酮或米氮平。這些藥物具有阻斷突觸后H2 受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用但要注意藥物之間代謝的相互作用,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物

14、(BZ) 聯(lián)合使用30 %～40 %的抑郁癥的患者，在使用SSRI 類藥物的同時(shí)，使用了BZ 類藥物。對(duì)于處于情感障礙發(fā)病初期、以及在抗抑郁藥物尚未發(fā)揮作用時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)性睡眠障礙的患者，可以同時(shí)使用鎮(zhèn)靜催眠藥。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物(BZ) 聯(lián)合使用隨抑郁癥狀改善、睡眠狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)，可逐步停用鎮(zhèn)靜催眠藥。但多數(shù)病人可能需要長(zhǎng)期的治療。對(duì)睡眠呼吸暫停綜合癥的病人使用安眠藥應(yīng)小心。,抑郁相關(guān)睡眠障礙的治

15、療選擇,Other Neurotransmitter Mechanisms——mirtazapine（米氮平）,作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和安全性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響,目 錄,突觸前NA 神經(jīng)元,突觸前5-HT 神經(jīng)元,突觸后 NA 神經(jīng)元,突觸后 5-HT 神經(jīng)元,去甲腎上腺素5羥色胺米氮平,囊泡,NA細(xì)胞體,a2-自身受體,a1-腎上腺素受體,a2-自身受體,a2-異質(zhì)受體,5-HT

16、細(xì)胞體,1. 增加NE釋放——抗抑郁、焦慮2. 增加5-HT釋放——抗抑郁、焦慮3. 加快5-HT系統(tǒng)的瞬間點(diǎn)燃率——快速起效4. 阻斷5-HT兩個(gè)受體——減少副作用,米氮平作用機(jī)制,作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和安全性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響,米氮平的代謝,米氮平經(jīng)肝臟完全代謝。由于不止一種同功酶參與代謝，故2D6的弱代謝者也不會(huì)發(fā)生問題。米氮平對(duì)1A2、 2C 、2D6、3A4沒有或抑制作用

17、很小。

18、 治療劑量的米氮平對(duì)代謝酶沒有誘導(dǎo)作用 米氮平是一種合并用藥安全的藥物,藥物相互作用,作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和安全性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響,與氟西汀相比與西酞普蘭相比

19、與帕羅西汀相比與阿米替林相比與安慰劑相比,不良反應(yīng)少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,不同年齡組間安全性比較，≥65 a 組服用米氮平的安全性與<65 a 組相當(dāng)，不同的是，前者的便秘、眩暈和口干的發(fā)生率升高，這可能與年齡有關(guān)，而與藥物本身無(wú)關(guān)。在對(duì)1 50

20、0 000 例服用米氮平的病人的調(diào)查顯示，無(wú)人出現(xiàn)嚴(yán)重體征、胃腸道癥狀、肝功能損害和中性白細(xì)胞減少癥。,不良反應(yīng)少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平能阻斷組胺H1 受體而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜和體重增加等副作用，又因它不能阻斷5-HT2A受體故不會(huì)發(fā)生性功能障礙和焦慮等副作用。

21、研究顯示，米氮平對(duì)心率和血壓無(wú)不良影響，故對(duì)心臟安全性好。,不良反應(yīng)少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平的服藥依從性比傳統(tǒng)的 TCAs 好一項(xiàng)研究顯示，TCAs 因副作用脫落的危險(xiǎn)性大于SSRIs，而米氮平因副作用而脫落的病例數(shù)與西酞普蘭和帕羅西汀相當(dāng)，而較

22、氟西汀低。,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,服藥依從性,安全性高,即使服用1500mg（50倍日劑量）米氮平，大部分病人也只有輕微癥狀，主要不良反應(yīng)為嗜睡，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生命體癥和心電圖具有臨床意義的異常改變很少引起P450酶、膽固醇、甘油三脂增高和白細(xì)胞減少等指標(biāo)異常,作

23、用機(jī)制藥物相互作用耐受性和安全性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響,米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,有 效 率HAMD17 / MADRS: 總分減分率 ? 50% (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,治 愈 率HAMD17 ? 7/ MADRS ? 12 (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,生存分析: 首個(gè)起效時(shí)間HAMD17 / MADRS ?

24、50 % 總分減分率,增加治愈率的可行選項(xiàng),延長(zhǎng)初始治療期增加劑量與其它抗抑郁劑連用增加用藥鋰劑/T3/SGAs/other聯(lián)合心理治療治療初始啟用雙重作用抗抑郁劑 （米氮平）,Thase 2003,作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和安全性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響,抑郁癥病人的睡眠障礙,睡眠對(duì)抑郁癥病人很關(guān)鍵超過 80% 的抑郁癥病人有睡眠障礙抑郁癥病人的睡眠結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)：REM 潛伏期縮短R

25、EM 期延長(zhǎng)睡眠效率下降第 3 、 4 期深睡眠減少,Thase 1999,減少夜醒次數(shù)延長(zhǎng)快眼動(dòng)（REM）潛伏期增加3、4期深睡眠，提高睡眠質(zhì)量提高睡眠效率,米氮平對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的作用,睡眠療效：米氮平 vs. SSRIs (HAMD-17 Factor VI; LOCF),Data on file, NV Organon,*,*,*,*,*,* p ? 0.05,,,睡眠療效：米氮平 vs. 萬(wàn)拉法新 (HAMD-17 F

26、actor VI; LOCF),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Weeks,HAMD: change from baseline,,,mirtazapine (n=78),,,venlafaxine (n=79),Data on file N.V. Organon,*,*,*,*,* p < 0.05,*,米氮平對(duì)睡眠效率的影響

27、 17 抑郁患者治療前/中睡眠質(zhì)量,睡眠效率 = (睡眠總時(shí)間 / 在床時(shí)間) x 100％,*,* p < 0.05 vs baseline,Schittecatte, APA 2000,*,70%,89%,86%,米氮平治療數(shù)周對(duì)睡眠的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-20,-10,0,10,20,30,40,50,,

28、,,,,,,,夜醒 (%),REM 潛伏期 (分鐘),第 1 期 (%),第 2 期(%),第 3、4 期(%),REM (%),,,,,,,,,* 與基線相比p < 0.05,Schittecatte, 2002,*,*,*,基線后變化,40,,米氮平能改善睡眠結(jié)構(gòu)的原因,阻斷5-HT2 受體可帶來(lái)睡眠的改善，這一點(diǎn)在主觀感受和腦電圖上均能得到反映米氮平恰恰能阻斷 5-HT2受體，通過提升第3、4期、REM 潛伏期和睡眠效率，

29、顯著改善總體睡眠結(jié)構(gòu),米氮平在短期與長(zhǎng)期不同的睡眠作用,米氮平與H1（組胺）受體親和力較強(qiáng)，產(chǎn)生一過性的鎮(zhèn)靜作用，提高病人依從性之后睡眠的改善主要來(lái)自阻斷5-HT2受體，達(dá)到改善睡眠結(jié)構(gòu)的目的,米氮平和SSRIs的不同點(diǎn),米氮平與SNRI的不同點(diǎn),治療重癥抑郁 　在對(duì)174名重癥抑郁病人的雙盲對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，米氮平和氯米帕明的治療反應(yīng)率(HAMD 減分率≥50%)相似。在一包括217例抑郁病人的雙盲對(duì)照研究中，比較了米氮平與阿米替

30、林的療效，結(jié)果顯示，20 wk 時(shí)兩者療效相當(dāng)，研究結(jié)束時(shí)前者優(yōu)于后者 。,治療老年抑郁病人 　米氮平對(duì)老年人的療效與阿米替林相當(dāng)。在對(duì) 150 例 55 a以上的抑郁病人的為期 6 wk 的對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)在 6 wk內(nèi)和結(jié)束時(shí)米氮平的療效均優(yōu)于曲唑酮，且 wk6具有顯著性差異 。治療驚恐障礙 　最近研究證實(shí)，米氮平治療驚恐障礙有效。符合 DSM-IV驚恐障礙診斷的病人服用米氮平 12wk，驚恐發(fā)作的次數(shù)減少和程度顯著減輕 。

31、,治療復(fù)發(fā)性短暫抑郁障礙 　有2例復(fù)發(fā)性短暫抑郁障礙使用米氮平治療4wk，抑郁發(fā)作頻率、嚴(yán)重度和間隙期明顯減低 。治療心境惡劣 　在對(duì)15名心境惡劣病人的開放研究中，服用米氮平 10wk，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和Beck抑郁量表(BDI)的量表分均顯著改善，且耐受性好 。,治療圍經(jīng)期抑郁 　對(duì)20名圍經(jīng)期抑郁婦女的開放性研究顯示，90%對(duì) SSRIs治療阻抗。而用米氮平治療 6wk 期間，通過 Montgomery-Asb

32、erg抑郁量表(MADSR)和 BDI 測(cè)定發(fā)現(xiàn)抑郁情緒逐漸改善，其中 25%的病人治療 d7 起效,從wk 3開始50%的病人 MADSR分下降50%，最主要的是睡眠模式和飲食的改善也有焦慮、失眠和出汗等的改善 。,治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) 　大量研究顯示，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)治療 PTSD 結(jié)果令人失望，單胺氧化酶抑制藥(MAOIs)，SSRIs和 SNRI對(duì) PTSD治療有效。最近，有人用米氮平治療6例嚴(yán)重慢性 P

33、TSD病人，8wk 后半數(shù)的病人 PTSD 癥狀改善了50%以上 。,治療抑郁癥和廣泛性焦慮(GAD) 共病 　Goodnick 等讓同時(shí)符合抑郁癥和 GAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的 10例病人接受8 wk 的米氮平開放治療 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)米氮平能同時(shí)減輕抑郁癥和 GAD 共病病人的焦慮和抑郁癥狀 ,且癥狀的改善從 wk 1 開始 ,8 wk 內(nèi)持續(xù)改善。值得重視的是 米氮平不但能改善 HAMD睡眠障礙和焦慮/軀體化因子分 還能改善HAMD 認(rèn)知