抗精神失常藥

1、1,第十八章 抗精神失常藥,2,☆ 精神失常: 是一組由不同病因所致的大腦功能紊亂，臨床表現(xiàn)為精神活動異常，如認(rèn)知、情感、意志、行為等精神活動異常的一類疾病，包括：,3,B 躁狂癥,C 抑郁癥,D 焦慮癥,A 精神分裂癥,總稱為情感性精神病,,,4,5,☆ 發(fā)病率：精神病患病率各國報道不一，但多達(dá)0.5%-1%。我國目前有超過5％的中國人口（約6600萬）患有已經(jīng)確診的各類精神障礙，而全國有心理問題的人數(shù)總和則高達(dá)2億至

2、3億。目前病人達(dá)1600萬人，其中每年約有100萬人有自殺的傾向，以婦女和兒童多見，對社會和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。,6,☆ 發(fā)病學(xué)說,腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn) 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下遺傳因素,與基因缺陷有關(guān),7,左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑,8,抗精神失常藥,一

3、、 精神失常的分類： 1、精神分裂癥 2、躁狂癥 3、焦慮癥 4、抑郁癥,,屬正性( 陽性）癥狀,,屬負(fù)性( 陰性）癥狀,9,二、抗精神失常藥分類： 1、抗精神分裂癥藥 2、抗躁狂癥藥 3、抗焦慮癥藥 4、抗抑郁癥藥,,抗精神病藥,10,抗精神病藥,11,氯丙嗪 chlorpromazine (冬眠靈 wintermine),主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體 是其抗精神病作用機(jī)理，也

4、是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ),12,氯丙嗪藥理作用,,,,,鎮(zhèn)靜安定作用,,阻斷?受體,阻斷?受體,,,13,（一）   對中樞N系統(tǒng)的作用 1．抗精神病作用 特點(diǎn)： 強(qiáng)、慢 、只解除癥狀、不能根治 需長期用藥維持、無成癮性及耐受性 原理：,氯丙嗪藥理作用,14,(1)、精神病的病因 A、精神分裂癥： 可能與腦內(nèi)DA能N功能異常有關(guān)：

5、 ① 腦內(nèi)多巴胺的含量增加→精神 分裂癥的癥狀惡化或誘發(fā)精神分裂癥。 ② 病人腦內(nèi)單胺氧化酶和多巴胺 β-羥化酶活性↓，結(jié)果：多巴胺 →NA↓→多巴胺↑；NA破壞↓→中 樞NA↑。,,轉(zhuǎn)化,15,③ 病人腦內(nèi)DA及D2受體較正常人多。 也可能與5-羥色胺N及NA能N功能異常有關(guān)（ NA 及5-HT↑ ） 。 B、抑郁癥： 可能與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)、腦內(nèi)NA和5-HT↓，DA功能降低

6、，DA ↓有關(guān)。 是一種有遺傳傾向的疾病，與基因缺陷有關(guān)。,16,腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能,黑質(zhì)－紋狀體：調(diào)控錐體外系運(yùn)動功能,中腦－皮層： 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、 理解、推理能力中腦－邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動,17,腦內(nèi)多巴胺通路及其功能：,,① 黑質(zhì)紋狀體DA通路 功能：參與錐體外系的功能，協(xié)調(diào)肌肉的隨意運(yùn)動DA能N---釋放DA，與DA受體 結(jié)合—抑制作用

7、膽堿能N---釋放Ach與膽堿受體 結(jié)合---興奮作用,②  中腦—邊緣系統(tǒng)DA通路 功能：與感情、情緒、精神活動、記憶、動機(jī)等有關(guān)。興奮—激動，易產(chǎn)生精神癥狀抑制—感情、情緒抑制,③ 中腦—皮質(zhì)DA通路 功能：與認(rèn)知、交往、應(yīng)激 反應(yīng)等有關(guān)。 興奮過度——易產(chǎn)生精神癥狀. 適度阻斷可緩解精神癥狀,④ 結(jié)節(jié)漏斗 DA 通路 功能：參與調(diào)控垂

8、體前葉的內(nèi)分泌功能及體溫調(diào)節(jié) 興奮---催乳素↓ ，生長素、促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素↑ 抑制---催乳素↑ ，生長素、促性腺激素、促腎上腺皮激素↓。,18,（2）氯丙嗪抗精神病作用原理：① 主要為阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA2受體② 阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)中的?受體（ 參與維持大腦對外界的警覺反應(yīng)）----產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安定作用，也有助于抗精神病。,19,2．鎮(zhèn)靜、安定和加強(qiáng)其它中樞抑制藥的作用

9、 與巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥比較,20,氯丙嗪藥理作用,3．鎮(zhèn)吐作用 --- 強(qiáng) 小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐 機(jī)理：小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體 大劑量則直接抑制嘔吐中樞,21,4．降低體溫 ① 降低體溫的原理 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞→使調(diào)節(jié)功能失調(diào) 產(chǎn)生以下效應(yīng)： 對寒冷的防御反應(yīng)↓---抑

10、制產(chǎn)熱 外周血管擴(kuò)張---------增強(qiáng)散熱,氯丙嗪藥理作用,22,降溫特點(diǎn)：強(qiáng)⑴ 對正常體溫與發(fā)熱體溫均有作用⑵ 體溫可隨外界環(huán)境溫度的變化而變化，配合物理降溫可使正常體溫降至正常以下，可造成人工冬眠和低溫麻醉,23,人工冬眠的特點(diǎn)：⑴體溫↓,基礎(chǔ)代謝率↓ →耗氧↓⑵組織器官活動減少，耗氧量降低 →對缺氧的耐受力↑⑶ 對外界病理刺激的反應(yīng)性↓⑷ 擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)---抗休克,使機(jī)體處在一種保護(hù)性抑制狀態(tài)

11、,24,（二）對植物N系統(tǒng)的影響 1．阻斷?受體 抑制血管運(yùn)動中樞 直接舒張血管,,,血管擴(kuò)張，產(chǎn)生體位性低血壓,易產(chǎn)生耐受性,2．阻斷M受體及減少Ach的釋放 產(chǎn)生阿托品樣作用（弱）。,25,(三)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 阻斷結(jié)節(jié)漏斗DA通路（下丘腦-垂體DA通路） 引起內(nèi)分泌失調(diào)： ① 促性腺激素↓--排卵延遲、停經(jīng)等。 ② 生長素↓------抑制生長發(fā)育 ③ 促皮質(zhì)激素↓--使糖皮質(zhì)激素↓

12、 ④ 催乳素↑---泌乳、乳房增大,26,用途：1、精神病2、躁狂癥3、神經(jīng)官能癥4、止吐（暈車、暈船嘔吐除外） 5、低溫麻醉及人工冬眠,27,人工冬眠,氯丙嗪臨床應(yīng)用,用于：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥,擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)---抗休克,人工冬眠特點(diǎn),體溫,基礎(chǔ)代謝,,,組織耗氧量,,,使機(jī)體處在一種保護(hù)性抑制狀態(tài),,28,三．不良反應(yīng) 1．一般反應(yīng)： 中樞抑制、抗膽堿、局部刺激 2．體位性低血壓

13、 3．錐體外系癥狀（主要而嚴(yán)重） 發(fā)生率75-90% 原理：阻滯黑質(zhì)-紋狀體DA通路， 膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)所致,29,錐體外系癥狀表現(xiàn)為：（1）靜坐不能（5~60天發(fā)生）（2）急性肌張力障礙（1~5天發(fā)生）（3）帕金森氏綜合癥（5~30天發(fā)生）,30,(4)遲發(fā)性運(yùn)動障礙,(遲發(fā)性多動癥),停藥可加重。,DA受體數(shù)目及敏感性 ?突觸前膜DA釋放 ?,氯氮平,產(chǎn)生原因：,利血

14、平、鋰制劑,但效果不確切,31,4．過敏反應(yīng) 5．內(nèi)分泌失調(diào) 6．急性中毒 中樞深度抑制---昏睡、BP↓、心動過速、休克等，應(yīng)立即采取對癥處理： BP↓---可選 NA，不可選Adr對抗。,32,7．惡性綜合征：少見，可致死 高熱、驚厥、呼吸困難、心律失常、血壓升高或降低、肌僵直等。 可能與阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)中樞及錐體外系D2受體有關(guān) 禁忌癥： 抑郁癥、心血管或肝功能低下、

15、 癲癇病等,33,,+++,+++,+++,+++,+++,+++,+++,+++,34,,35,泰爾登（硫雜蒽類）,一、作用特點(diǎn) 抗精神病作用 氯丙嗪 抗植物N作用 < 氯丙嗪,36,二、用途 伴有抑郁、焦慮、妄想為主的精神 分裂癥 三、不良反應(yīng)： 體位性低血壓和錐體外系癥狀較多見,37,氟哌啶醇（丁酰苯類）,一、 作用特點(diǎn) 1、抗精神病作用 > 氯丙嗪，

16、持久， 鎮(zhèn)吐作用也較強(qiáng)； 2、鎮(zhèn)靜降壓作用弱。 二、 用途 ① 急慢性精神分裂癥、焦慮性N官能癥 ② 頑固性呃逆,38,三、不良反應(yīng)： 與氯丙嗪相似，但錐體外系癥 狀多見，發(fā)生率較高。 可致畸胎——妊娠早期禁用,39,,,40,,,41,抗躁狂抑郁癥藥,與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān) 5-HT缺乏是其共同的生化基礎(chǔ) NA

17、功能亢進(jìn)為躁狂。 NA功能不足則為抑郁。,42,一、抗抑郁癥藥基本表現(xiàn)（1）情緒低落 （2）思維活動減慢 （3）行動遲緩，少動,43,44,三環(huán)類：米帕明(丙咪嗪)[藥動學(xué)] 吸收：口服吸收快，個體差異大。有肝腸循環(huán)。 結(jié)合：90%左右。 分布：廣泛，腦、肝、腎及心臟中分布較多。 代謝：肝臟代謝，代謝產(chǎn)物地西帕明有顯著的抗 抑郁作用。 排泄：大部分腎臟排泄，小部分腸道

18、排泄。,45,[藥理作用] 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 正常人：頭暈、口干、困倦、視力模糊、血壓下降。 抑郁病人：精神振奮，情緒高漲。 機(jī)制： ① 抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）及5-羥色胺的 再攝取 伊普吲哚，米安舍林不抑制NA及5-HT的再攝取， 而單胺攝取抑制劑可卡因、苯丙胺無抗抑郁作用； 所以抑制單胺類遞質(zhì)再攝取只是其復(fù)雜機(jī)制中的一個 早期環(huán)節(jié)。

19、 ② 阻斷突觸α2受體，使交感神經(jīng)末梢NA增加，并使 α2受體數(shù)目下調(diào)。,46,2 植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體,阿托品樣作用。 3 心血管系統(tǒng)：血壓下降，心跳加快，體位性低血壓及心律失常?！緫?yīng)用】 抑郁癥：用于各型抑郁癥的治療，首選藥。 精神分裂癥的抑郁狀態(tài)。 起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見效,不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治。,47,[不良反應(yīng)]

20、 1．抗膽堿作用：可引起口干、便秘、尿潴留、視力模糊、眼內(nèi)壓升高、心悸等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。 2．心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、心動過速、心律失常和傳導(dǎo)阻滯， 高血壓、心臟病患者應(yīng)慎用或禁用。 3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、乏力、頭痛、幻覺、肌肉震顫、共濟(jì)失調(diào)。 4．其它：偶見皮疹、粒細(xì)胞減少及黃疸等過敏反應(yīng)，還可引起原因不明的出汗。過量引起急性中毒，出現(xiàn)高熱、高血壓、驚厥、昏迷。,48,四環(huán)類：麥普替林 選擇

21、性NA攝取抑制劑, 具有廣譜、起效快和副作用少等優(yōu)點(diǎn)。臨床上用于各型抑郁癥，老年性抑郁癥患者尤為適用。米安舍林 抑制突觸前膜?2受體，對伴有抑郁的焦慮癥有效。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）： 苯乙肼、異唑肼和反苯環(huán)丙胺,抑制NA、5-HT等降解。 毒性較大，用藥后可有頭痛、頭暈、體位性低血壓、多汗、震顫、易激動、無力、白天困倦等不良反應(yīng)。 服藥期間禁食含大量酪胺的食物，以免引起高血壓。舍曲林（sertrali

22、ne）和曲唑酮（trazodone）等。第三代抗抑郁癥藥物，治療輕、中度抑郁癥的療效與三環(huán)類抗抑郁癥藥相似, 副作用少。,49,二、抗躁狂癥藥 基本表現(xiàn) （1）情緒高漲 （2）思維活動加速 （3）活動增加,50,碳酸鋰 [藥理作用]抗躁狂作用：治療量對正常人影響小， 躁狂癥患者：言語、行為恢復(fù)正常。機(jī)制：抑制腦內(nèi)NA和DA的釋放并促進(jìn)突觸前膜的再攝 取，使突觸間隙NA濃度減

23、少而控制躁狂癥。 抑制肌醇磷酸酶，抑制三磷酸肌醇（IP3）脫磷酸化生成肌醇，使腦內(nèi)磷脂酰肌醇4、5二磷酸（PIP2）含量減少，從而產(chǎn)生抗躁狂作用。[臨床應(yīng)用] 治療躁狂癥, 躁郁癥的躁狂狀態(tài)，躁狂抑郁交替發(fā)作，精神分裂癥的興奮躁動狀態(tài)。與抗精神病藥合用有協(xié)同作用。,51,[不良反應(yīng)]鋰鹽安全范圍小，不良反應(yīng)多。1. 惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、 口干、多尿等，常在繼續(xù)治療1-2周內(nèi)逐漸減輕

24、或 消失。2. 抗甲狀腺作用，甲狀腺功能低下或甲狀腺腫大。3. 中毒 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識障礙、昏迷、肌 張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫、應(yīng)立即 停藥，靜滴生理鹽水可促進(jìn)鋰的排泄。 血鋰濃度監(jiān)測，如高達(dá)1.6～2.0 mmol/L時，應(yīng)立 即減量或停藥。,52,精神病臨床治療存在的問題,1、療效仍然不理想 對正性癥狀有效，近期療效50～75%2、不良反應(yīng)明顯 以急