抗生素基礎(chǔ)知識一

1、抗菌藥物基礎(chǔ)知識,抗生素概述抗生素作用機制抗菌藥物介紹,學習目的,了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要作用機制了解主要類別抗菌藥物的特點和代表品種了解細菌主要耐藥機制了解抗菌藥物藥代動力學/藥效學的基本概念，主要參數(shù)，分類及臨床意義了解抗菌藥物的主要不良反應(yīng),抗菌藥物概述,相關(guān)概念歷史抗菌藥物分類,相關(guān)概念,抗感染藥物/抗菌藥物/抗生素抗感染藥物 用于治療感染性疾病的藥物統(tǒng)稱為抗感染藥物。包括用于治療各種病原體

2、（細菌、真菌、病毒、寄生蟲等）所致感染的各種藥物抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性，防治細菌感染性疾病的一類藥物。包括抗生素和喹諾酮類及磺胺類等化學藥物。抗生素指由細菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其他微生物作用的一類物質(zhì)，包括抗生素的半合成衍生物,抗菌藥物的歷史,1928 弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1935 合成第一個磺胺藥40年代：發(fā)現(xiàn)鏈霉素、氯霉素50年代：發(fā)現(xiàn)紅霉素、土霉素、四環(huán)素、兩性霉素B、萬古霉素、

3、異煙肼1959－1961：分離出青霉素母核和頭孢菌素母核，為半合成β-內(nèi)酰胺類的開發(fā)提供了基礎(chǔ)60年代：慶大霉素、磺胺增效劑甲氧芐啶、磷霉素、開始研制β內(nèi)酰胺酶的抑制劑80年代：碳青霉烯類上市，喹諾酮類在80年代后期迅速發(fā)展2000：利奈唑胺上市,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗菌藥物分類,ß內(nèi)酰胺類,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類ß內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類,,氟喹諾酮類,磺胺類,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,林可霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,氨基糖苷類,四環(huán)素類,氯霉素類,肽類,,,噁唑烷酮類,,,利福霉素類,,,,,,,,,,,,,,,抗菌藥物分類,ß內(nèi)酰胺類,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類ß內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類,喹諾酮類,磺胺類,抗菌藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,林可霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,氨基糖苷類,四環(huán)素類,氯霉素類,糖肽類,,,噁唑烷酮類,,,利福霉素類,,,,,青

5、霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類ß內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類,,,,,,,,,,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類ß內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類,,,,,,,,,,,,,,,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類ß內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類,,,,,,,,,,抗菌藥物作用機制,,抗菌藥物作用機制,干擾細菌細胞壁的合成損傷細胞膜影響細菌細胞的蛋白質(zhì)合成影響核酸代

6、謝其它（如影響葉酸代謝）,抗菌藥物作用機制,作用部位 抗菌藥物抑制細胞壁合成 青霉素、頭孢菌素類，碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰 胺類、 β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、磷霉素損傷細胞膜 多粘菌素、兩性霉素B、制霉菌素、咪唑類：如 酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類、氯霉素類

7、、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷 類、林可霉素、克林霉素、氟胞嘧啶、甲硝 唑類抑制核酸合成 喹諾酮類、利福平、抗病毒藥 影響葉酸代謝 磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇,抗菌藥物作用機制,,,,要點回顧,細菌對抗菌藥物有哪些耐藥機制？每種耐藥機制的代

8、表藥物有哪些？,抗菌藥物介紹,β-內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類利福霉素類氯霉素類克林霉素糖肽類氟喹諾酮類磺胺類,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類β-內(nèi)酰胺類抗生素的特點,,,,,,,,,,β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,β-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素結(jié)合蛋白,轉(zhuǎn)肽酶受抑制,交叉聯(lián)接阻斷,細胞壁缺損,水分進入,細菌膨脹、變形,破裂死亡,+,,,與細菌細胞膜上的青

9、霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，PBPs與細胞壁合成有關(guān)。從而阻斷細胞壁的合成，導(dǎo)致細菌細胞壁缺損。細菌破裂溶解而死亡。,β-內(nèi)酰胺類分類,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合劑型單環(huán)類頭霉素類,Β-內(nèi)酰胺抗生素的化學結(jié)構(gòu),青霉素類,抗革蘭氏陽性球菌（對革蘭氏陰性桿菌效果差） - 不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等； - 耐酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）抗革蘭氏陰性桿菌活性增強（廣譜青霉

10、素） - 氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林等； - 抗假單胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧芐西林等。,頭孢菌素類,概述 - 頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，具有抗菌作 用強，耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青 霉素類少見等優(yōu)點。 - 根據(jù)抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌 活性不同，頭孢菌素分為四代。,,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢菌

11、素的分類,頭孢菌素,第一代,第二代,第三代,第四代,頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）,頭孢拉定（先鋒Ⅵ、泛捷復(fù)）,頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂）,頭孢丙烯（施復(fù)捷）,頭孢克羅（?？虅冢?頭孢噻肟（凱復(fù)?。?頭孢曲松（羅氏芬、菌必治）,頭孢哌酮（先鋒必）,頭孢他啶（復(fù)達欣、凱復(fù)定）,頭孢吡肟（馬斯平）,頭孢匹羅,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢菌素類,第一代：雖對青霉素酶穩(wěn)定，但仍為許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞，因此主要用

12、于對革蘭氏陽性球菌的治療，對革蘭氏陰性桿菌效果差。頭孢氨芐(先鋒Ⅳ)，頭孢唑啉(先鋒Ⅴ)，頭孢拉定(先鋒Ⅵ)第二代：對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其抗菌譜較第一代為廣。對革蘭氏陰性菌的作用較第一代增強，但對某些腸桿菌科細菌和綠膿桿菌等的抗菌活性仍差。- 頭孢呋辛，頭孢克羅，頭孢丙烯等。,頭孢菌素類,第三代：對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭氏陰性菌的抗菌活性甚強，其中某些品種（頭孢他啶）對綠膿桿菌有良好作用。IV：頭孢噻肟，頭孢曲松，（

13、抗銅綠）頭孢哌酮，頭孢他定口服：頭孢布烯，頭孢地尼，頭孢妥侖酯等。第四代：同第三代頭孢菌素，但對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和染色體介導(dǎo)的BushⅠ類酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第三代頭孢菌素- 頭孢吡肟，頭孢匹羅等。,碳青霉烯類,廣譜－抗菌譜包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。對產(chǎn)ESBL菌株活性好上市產(chǎn)品：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南（美平、倍能）帕尼培南/倍他米隆（克倍寧）厄他培南（怡萬之）,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺

14、酶是對β-內(nèi)酰胺類抗生素最常見也是最重要的耐藥機制。 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身抗菌作用弱，但可以和青霉素或頭孢菌素類抗生素聯(lián)合使用，可以和細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使酶失活，從而保護青霉素或頭孢菌素類抗生素不倍細菌產(chǎn)的滅活酶水解，擴大抗菌譜，增強抗菌活性。目前使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括：克拉維酸舒巴坦他唑巴坦,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑＋青霉素類阿莫西林＋克拉維酸（力百汀）氨芐西林＋舒巴坦（優(yōu)力新）哌

15、拉西林＋他唑巴坦（特治星）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑＋頭孢菌素頭孢哌酮＋舒巴坦（舒普深）,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對多種G＋，G－及厭氧菌均有良好抗菌作用,其它β內(nèi)酰胺類,單環(huán)類氨曲南（君刻單）頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）。亦有將其歸為頭孢二代，對ESBL穩(wěn)定，有抗厭氧菌活性。頭孢西丁、頭孢美唑,β-內(nèi)酰胺類的特點,抗菌譜多樣，藥物品種繁多，選擇范圍大抑制細胞壁合成殺菌劑；時間依賴型藥物大部分為靜脈劑型大部分半衰期較短，一

16、日內(nèi)多次用藥大部分為腎排泄（除外頭孢曲松、頭孢哌酮等）交叉過敏毒性較低,要點回顧,β-內(nèi)酰胺類的作用機制及分類青霉素類的代表藥物頭孢菌素類藥物的分代依據(jù)是什么，各代藥物有什么特點？各代有哪些代表藥物β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制是什么？有哪些種類？常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑型有哪些？碳青霉烯類有什么特點？代表藥物有哪些？β-內(nèi)酰胺類藥物有哪些特點？,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制大環(huán)內(nèi)酯

17、類抗生素的分類和分代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的優(yōu)點傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與細菌核糖體蛋白的50s亞基結(jié)合，阻止肽基tRNA從受點向供點轉(zhuǎn)運，從而阻止轉(zhuǎn)肽作用和信使核糖核酸（mRNA）移位，從而抑制蛋白質(zhì)的合成,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類分代,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的優(yōu)點,對G+ 球菌、 G– 球菌、 支原體及軍團菌衣原體等非典型病原體有效，個別新品種對G– 桿菌亦有效；組織

18、穿透力極強，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至幾十倍，彌補了血漿濃度不高的缺點；新的大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學得到改善，半衰期延長，組織穿透力進一步增強，口服吸收好，減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生。細胞內(nèi)濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅在細胞內(nèi)繁殖的病原體（如軍團菌）。某些大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用（十四、十五元環(huán)）,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點,傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯如紅霉素、交沙霉素對葡萄球菌、鏈球菌和非典型致病菌等抗菌活性強，但對臨床上越來越常見

19、的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌作用較弱不良反應(yīng)發(fā)生率高（如胃腸道反應(yīng)），限制了在臨床上的應(yīng)用新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿奇霉素【希舒美】）藥代動力學改善，半衰期延長組織穿透力增強，口服吸收好減少不良反應(yīng)，提高病人順應(yīng)性增加對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的抗菌活性,新大環(huán)內(nèi)酯類與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯比較,要點回顧,大環(huán)內(nèi)酯類的作用機制是什么？大環(huán)內(nèi)酯類具有哪些顯著特點？新大環(huán)內(nèi)酯類與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類相比有哪些改進？,喹諾酮類,喹諾酮類藥物的作用

20、機制喹諾酮類藥物的分類喹諾酮類藥物的特點,喹諾酮類藥物的分類,根據(jù)研發(fā)的時間順序和抗菌譜特點，將喹諾酮類分為4代第一代喹諾酮類僅對部分G－菌有活性，血清和組織濃度差，不適于系統(tǒng)感染，目前在臨床上已很少應(yīng)用；第二代：血清和組織濃度改善，對銅綠假單胞菌有活性，對G＋活性差第三代：改善藥代動力學，可以每日一次給藥。增強對肺炎鏈球菌活性第四代：增強厭氧菌活性,喹諾酮類的新分類方法,第一代 第二代 第三代

21、 第四代 代表藥物 萘啶酸 氧氟沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 吡哌酸 環(huán)丙沙星 加替沙星 莫西沙星 司巴沙星 格帕沙星 吉米沙星抗菌譜 G –桿菌 G –桿菌 G–桿菌 G–桿菌

22、 為主 G+球菌 G+球菌 厭氧菌 應(yīng)用范圍 尿路感染 各系統(tǒng) 各系統(tǒng) 各系統(tǒng) 腸道感染 感染 感染 感染,,,,常用氟喹諾酮類,目前主要應(yīng)用的是第二～四代喹諾酮類藥物---氟喹諾酮類，常用品種為： - 諾

23、氟沙星（氟哌酸） - 環(huán)丙沙星（悉復(fù)歡） - 氧氟沙星（氟嗪酸） －左氧氟沙星（可樂必妥、來立信、左克） - 莫西沙星（拜復(fù)樂）,氟喹諾酮類藥物的特點,作用機制：作用于細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶，抑制DNA合成抗菌譜廣：G＋，G－，對非典型病原體、結(jié)核菌有活性半衰期長，服藥次數(shù)減少組織分布廣，組織穿透力強口服吸收好，多數(shù)有口服和注射劑型過敏反應(yīng)少患者易耐受，但某些新品種出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)已撤市中樞神

24、經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多；對骨骼有損害，兒童不宜使用耐藥上升快，交叉耐藥,要點回顧,喹諾酮類分代的依據(jù)是什么？各有哪些代表藥物？喹諾酮類藥物有哪些優(yōu)缺點？,氨基糖苷類,作用機制 - 阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成目前常用的氨基糖苷類抗生素 -慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星抗菌譜主要針對需氧革蘭陰性桿菌耳、腎毒性較大服吸收差，多為腎排泄典型的濃度依賴型抗生素酸性環(huán)境中作用減弱,四環(huán)素類,藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素（

25、強力霉素）、米諾環(huán)素作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗G＋優(yōu)于G－菌，非典型病原體有活性；對常見的細菌耐藥率高，基本趨于淘汰新開發(fā)的新四環(huán)素類－甘氨酰四環(huán)素類（替加環(huán)素）抗菌活性增強，對耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐萬古霉素腸球菌（VRE）有活性。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝毒性、兒童使用可影響牙齒和骨骼,利福霉素類,常用藥物 - 利福平、利福噴汀、利福定作用機制 -抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRN

26、A的合成?？咕V：分支桿菌（結(jié)核），G＋球菌，少數(shù)G－菌單用易耐藥目前主要用作抗結(jié)核福,林可霉素和克林霉素,作用機制與紅霉素類似，抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗菌譜與紅霉素類似，抗G＋為主克林霉素抗菌作用強于林可霉素，對厭氧菌活性好不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，腹瀉發(fā)生率高，可發(fā)生偽膜性腸炎,糖肽類抗生素,糖肽類抗生素的品種 - 萬古霉素（穩(wěn)可信）、去甲萬古霉素、替考拉寧（他格適）萬古霉素的特點 - 作用機制：阻礙細菌細

27、胞壁的合成 －主要作用于G＋球菌，對MRSA，PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）和腸球菌保持好的抗菌活性。 - 是MRSA 感染的經(jīng)典治療 - VRE（耐萬古霉素腸球菌），GISA（糖肽類中度敏感金葡菌）有增加趨勢 － 不良反應(yīng)有腎毒性、過敏反應(yīng)（紅人綜合征）,磺胺類抗菌藥物,磺胺類抗菌藥物的作用機制 - 抑菌藥，通過干擾細菌的葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖抗菌譜包括G＋，部分G－，衣原體、軍團菌、

28、某些原蟲磺胺是很古老的抗菌藥物，對常見的細菌耐藥率高，臨床應(yīng)用已減少可用于治療某些特殊感染，如肺孢子蟲肺炎,噁唑烷酮類,唯一上市藥為利奈唑胺（Zyvox，斯沃）作用機制為與細菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成抗菌譜主要針對G＋菌，對MRSA和VRE有效適應(yīng)癥：肺炎、皮膚軟組織感染、菌血癥肺炎的臨床研究中，顯示效果優(yōu)于萬古霉素，降低病死率,其它抗菌藥物,硝基咪唑類甲硝唑和替硝唑：治療厭氧菌和原蟲的重要藥物多粘菌素類