抗炎保肝抗纖維化治療的地位

1、2024/2/19,www.chzfg.com,1,范建高教授簡介,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科暨綜合感染科主任。上海市肝病學(xué)會副主委，中華肝病學(xué)會脂肪肝酒精肝學(xué)組組長。海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會消化分會副主任委員，國際動脈粥樣硬化學(xué)會中國分會理事。J Dig Dis, J Gastroenterol Hepatol、中華肝病、中華糖尿病、實用內(nèi)科雜志、胃腸病學(xué)肝病學(xué)雜志等編委/常委/副主編，實用肝臟病雜志總編輯。主編《

2、臨床脾臟病學(xué)》、《肝病基礎(chǔ)理論與實踐》、《非感染性肝病診療新進展》、《脂肪性肝病》等專著8部。在J Hepatol, Prev Med等SCI期刊發(fā)表論文40余篇，中文核心期刊發(fā)表論文300余篇。,保肝抗炎抗纖維化藥物在慢性肝炎治療中的作用及地位,范建高上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科/綜合感染科,,,酒精,非酒精性脂肪肝,膽管疾病,血吸蟲,自身免疫,藥物,遺傳代謝疾病,HBV、HCV,慢性肝炎的成因,慢性肝炎 肝纖維化

3、,CIRRHOSIS,HCC,CHRONIC HEPATITIS,→,2024/2/19,www.chzfg.com,5,全球肝病流行現(xiàn)狀的地域差異,慢性肝炎治療的現(xiàn)狀及對策,慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎酒精性肝炎非酒精性脂肪性肝炎隱源性肝炎,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝功能失代償、肝硬化、HCC及其相關(guān)并發(fā)

4、癥,———《2005年慢性乙型肝炎防治指南》,慢性乙型肝炎的治療－抗病毒是關(guān)鍵,HBV復(fù)制是肝炎活動的啟動因素HBV DNA滴度與肝硬化、肝癌的發(fā)病密切相關(guān)抗病毒治療并不能解決所有問題！ HBV ccc DNA難以清除 病毒的變異耐藥而出現(xiàn)病情反復(fù) 部分病人抗病毒治療應(yīng)答不佳而致病情持續(xù)進展 病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)進展,HBeAg陽性CHB抗病毒治療后ALT復(fù)常率,,Ref: AASLD CHB guideline 200

5、7,HBeAg陰性CHB肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率,,Ref: AASLD CHB guideline 2007,,干擾素治療HBeAg陰性CHB的薈萃分析,,,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835

6、,,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,,ALT升高是CHB不良預(yù)后的重要危險因素,肝硬化和肝癌的獨立危險因素：HBV DNA高滴度、ALT增高和HBeAg陽性。治療期間每12周測定ALT和HBV DNA，HBeAg陽性者每24周測定HBeAg和HBeAb。有病毒學(xué)應(yīng)答但無生化學(xué)應(yīng)答提示

7、肝組織學(xué)損傷持續(xù)存在，肝纖維化進展難以避免。,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,CHB患者HBsAg血清轉(zhuǎn)換后纖維化仍可能進展,13,Yuen et al. GASTROENTEROLOGY 2008;135:1192–1199；,298例HBsAg清除的中國患者,其中154例5年內(nèi)Fibroscan檢測，18.8%有肝纖維化,其中26例患者做肝活檢15.4%有肝

8、纖維化,其中9例發(fā)展至失代償期7例并發(fā)HCC,核苷類似物的肝纖維化改善率不理想,NEJM 1998 339:61-68 2.阿德福韋酯437,438研究3.Gestroentology 2006:131:1743-17514.恩替卡韋022,027,026研究 5.替比夫定007GLOBE研究,單純抗病毒治療一年，纖維化Ishak評分改善約為1/3。,抗病毒治療并不能解決所有問題,并非所有患者均可接受抗病毒治療 肝細胞H

9、BV ccc DNA難以清除 病毒的變異耐藥而出現(xiàn)病情反復(fù) 部分病人抗病毒治療應(yīng)答不佳 病毒抑制但炎癥和纖維化仍會持續(xù)進展,cccDNA持續(xù)存在導(dǎo)致抗病毒藥難以徹底清除HBV,cccDNA是HBV持續(xù)感染而難以根治的重要因素之一。核苷（酸）類似物、α-干擾素能夠有效抑制外周血中的HBV DNA，但對細胞核內(nèi)cccDNA的影響甚微。HBV持續(xù)感染導(dǎo)致肝細胞反復(fù)損傷和修復(fù)，肝纖維化逐漸進展。,李軍，等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，200

10、7,30（6）：625-630,HBV 感染,炎癥,HSC旁分泌激活,HSC自分泌激活,膠原纖維沉積,肝纖維化,肝硬化,,抗病毒治療,抗纖維化治療,,,單純抗病毒治療不能阻止星狀細胞自分泌激活,肝竇毛細血管化影響抗病毒療效的發(fā)揮,胡錫琪教授在CHB患者治療前后2次肝活檢標(biāo)本的對比觀察得出結(jié)論：慢性肝炎不伴纖維化，炎癥易吸收消失；慢性肝炎伴纖維化，炎癥難以吸收消失。,,AASLD-HCV guideline 2009指出：慢性丙型肝炎治

11、療終極目標(biāo)是防止肝癌或其他并發(fā)癥,The goal of therapy is to prevent complications and death from HCV infection. 慢性丙肝治療終極目標(biāo)是防止肝癌或其他并發(fā)癥Short-term outcomes can be measured biochemically (normalization of serum ALT levels), virological

12、ly, and histologically. 短期的治療指標(biāo)是：生化學(xué)（炎癥）、病毒學(xué)及組織學(xué)應(yīng)答,Ref. Ghany et al. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374,ALT持續(xù)升高—CHC患者抗病毒治療仍未解決的難題,血清ALT升高是肝臟炎性損傷的重要標(biāo)志1 持續(xù)或反復(fù)

13、的ALT升高是肝硬化和肝癌的危險因素2 ALT恢復(fù)正常是衡量CHC患者抗病毒療效的指標(biāo)之一3 現(xiàn)有的抗病毒治療方案對CHC患者的療效并不理想并非所有病毒學(xué)應(yīng)答者均有血清生化學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答許多CHC患者可能從來沒有接受過正規(guī)抗病毒治療,Ref. 1)《病毒性肝炎防治方案》2000版肝炎病情分類標(biāo)準(zhǔn)； 2) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-17

14、95 3) 中國丙型肝炎防治指南2004版,達到SVR的CHC患者肝纖維化改善率并不高,T Poynard, J McHutchison, M Manns, C Trepo, K Lindsay, Z Goodman, M Ling, J Albrecht, Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patient

15、s with Chronic Hepatitis C, Gastroenterology 2002;122:1303-1313,HCV RNA載量、基因類型與肝纖維化程度無明顯關(guān)系CHC肝纖維化取決于患者免疫等機能狀態(tài)?！狥riedman,,丙肝患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰后肝纖維化仍然存在,66例HCV-RNA陰性但抗HCV陽性的患者，中位隨訪7年。82%（54/66）的隨訪人群有肝纖維化，其中Ishak評分2分和3分者占24%（16/

16、66）。,HEPATOLOGY, Vol. 48, No. 6, 2008,1737-1745,Ishak纖維化評分（0-6）,,飲酒與肝臟,酒精傷肝的相關(guān)因素,遺傳易感性飲酒量與持續(xù)時間女性營養(yǎng)不良、肥胖癥吸煙（有害）茶或咖啡（保護）肝病患者,酒精性肝病的最好的預(yù)防措施,酒精性肝病的戒酒治療的效果,輕癥酒精性肝損傷，戒酒迅速起效酒精性脂肪肝，戒酒半年內(nèi)100%康復(fù)慢性酒精性肝炎，75%有效酒精性肝硬化，小結(jié)節(jié)性變成混

17、合性肝硬化酒精相關(guān)肝癌，戒酒10年時累及發(fā)病率達高峰,肥胖癥與肝臟！,,2024/2/19,www.chzfg.com,28,2024/2/19,www.chzfg.com,29,2024/2/19,www.chzfg.com,30,減肥手術(shù)對NAFLD的影響,肥胖癥患者半年內(nèi)體重下降5-10%，MetS及其相關(guān)肝酶異?？娠@著改善。單純通過改變生活方式減肥很難，暫無安全有效減肥藥物，頑固性/重度肥胖患者常需手術(shù)減肥。累計15項76

18、6例前腸減肥手術(shù)前后肝活檢資料顯示肝脂肪變改善或消退率 93% （95%CI：84-98%）脂肪性肝炎改善或緩解率 82% （95%CI：64-95%）肝纖維化改善率 73%（95%CI：65-81%）,Mummadi R, et al. Systematic review and meta-analysis. 2010，Clinical Gastroenterol Hepatol.,2024/2/19,www.chzfg.co

19、m,31,對于不伴有糖尿病的成年NASH患者在主要和次要轉(zhuǎn)歸方面，維生素E治療均優(yōu)于安慰劑。在主要轉(zhuǎn)歸方面，吡格列酮與安慰劑組療效統(tǒng)計學(xué)差異，但在某些次要轉(zhuǎn)歸方面優(yōu)于安慰劑。維生素E和吡格列酮對肝纖維化都無改善作用。,,Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 632:1675-85.,Pioglitazone or Vitamin E for NASH,2024/2/19,www.chzfg.co

20、m,32,NAFLD的防治何去何從？,治療現(xiàn)狀單純針對某一發(fā)病機制的藥物難以治愈NASH這種復(fù)雜的疾病除非能夠早期從源頭上解決熱量過剩和脂肪毒性這一根本問題兩個并重改變生活方式的非藥物治療與藥物干預(yù)治療同等重要針對MetS的藥物與保肝抗炎抗纖維化藥物同等重要,范建高. 中華肝臟病雜志, 2011年第2期,慢性隱源性肝炎,臨床表現(xiàn)：從亞臨床型/生化異常，至重癥肝炎、失代償期肝硬化和肝癌。臨床分類：慢性隱源性肝炎、隱源性肝硬化。

21、流行病學(xué)：病毒性肝炎原因待查患者的20%，肝炎原因待查的15%，肝硬化病因的10%。危害：與HCC、肝功能失代償?shù)让芮邢嚓P(guān)，隱源性肝硬化是美國接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,范建高. 中華傳染病雜志, 2005,隱源性肝炎的治療,避免增加肝臟負擔(dān)去除可能的病因和誘因保肝抗炎藥物抗肝纖維化糖皮質(zhì)激素？抗病毒治療？其他？,保肝抗纖維化藥物在慢性肝炎治療中的作用,彌補病因治療的不足增加病因治療的順從性提高慢性肝病治療的

22、綜合療效隱源性肝炎或難以去除病因肝炎患者治療的惟一選擇,慢性肝病的治療必須雙管齊下,→阻止肝病進展，減少肝病殘疾和死亡,“誰能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病。” --美國肝病學(xué)會創(chuàng)始人Hans Popper,歡迎登錄中華脂肪肝網(wǎng),謝謝！,聯(lián)系:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科/綜合感染科 200092電話: 021-25077340 (辦)Email: fanji