慢性乙肝的診斷和治療試講課

1、慢性乙型肝炎診斷和治療( The diagnosis and treatment of hepatitis B ),濟南市第六人民醫(yī)院感染科 李月榮,性別：男年齡：48歲，主訴：乏力、腹脹、尿黃1月余?，F(xiàn)病史：1月余前患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力，食欲減退，時有惡心、嘔吐，無明顯厭油食，但覺腹脹，進食后加重，同時發(fā)現(xiàn)尿色變黃，逐日加重，尿量略減少，雙下肢出現(xiàn)輕度浮腫。起病以來無發(fā)熱、出血，無皮膚瘙癢及白陶土樣大便，睡眠尚佳。既

2、往史：10年前發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，肝功能偶發(fā)異常，曾服護肝藥治療。家族史：有乙肝家族史，母親因肝癌去世，父親健在，妹妹HBsAg陽性。,病史簡介,病史簡介,實驗室檢查：肝功能：ALT: 74IU/L，總膽紅素: 64.8μmol/L、 白蛋白: 32.2g/L，球蛋白：38.3g/L，白/球比例0.84乙肝標(biāo)志物：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc (+)HBV DNA: 8.5

3、5;106copies/mL血常規(guī)：WBC: 3.7×109/L，Hb: 139g/L ，PLT: 75×109 /L腎功能:肌酐96 μmol/L,尿素7.5mmol/L甲胎蛋白：3.7 μg/LPT ：13.2s,病史簡介,輔助檢查：腹部B超：肝外形偏小，肝包膜欠光滑，肝實質(zhì)回聲不均勻，可探及數(shù)個結(jié)節(jié)，最大者0.5-0.7cm，脾厚4.5cm，脾回聲均勻。,,本病例診斷是什么？診斷依據(jù)？應(yīng)該采取的治

4、療原則？,,熟悉HBV抗原抗體系統(tǒng)掌握慢性乙肝的診斷掌握慢性乙肝的治療原則。重點慢性乙肝的抗病毒治療,乙肝病毒Hepatitis B virus,HBV在血清中的存在形式,感染HBV之后……,乙肝病毒只對肝臟“情有獨衷”,,,,,,,,急性乙肝,6個月,HBV被清除產(chǎn)生保護性抗體機體知道如何保護我們不再感染HBV,,,,慢乙肝,6個月,,如果6個月后仍然沒有清除HBV，就成為慢乙肝意味著：HBV一直停留在肝臟和血液中,有相當(dāng)

5、部分的患者轉(zhuǎn)為慢性乙肝,,成為慢乙肝之后……,臨床表現(xiàn),乙肝肝硬化并發(fā)癥和終末期肝病/肝衰竭腹水、自發(fā)性腹膜炎消化道出血脾功能亢進肝性腦病肝功能衰竭原發(fā)性肝癌,乏力食欲減退厭食油膩消化不良腹脹上腹隱痛黃疸 （皮膚、眼睛、尿）皮膚瘙癢肝掌、蜘蛛痣牙齦出血、鼻出血……,,,,,,,,,,,正規(guī)醫(yī)院,,,專業(yè)醫(yī)生,正確的診斷方法,我得了乙肝嗎？？？,如何確定是否患了乙肝,診斷乙肝的原則,,,,,測定乙肝病

6、毒標(biāo)志,肝生化功能、臨床檢查,肝生化功能、臨床檢查、肝活檢,測定其他肝炎病毒標(biāo)志,,作好鑒別診斷,乙肝是否存在,肝臟是否有病,肝臟疾病發(fā)展趨勢如何,是否合并其它病毒性肝炎,是否同其他疾病混淆,乙肝血清學(xué)檢測：乙肝抗原,表面抗原 (HBsAg)最先出現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志持續(xù)時間 >6 個月 = 慢性感染現(xiàn)癥感染的標(biāo)志,e 抗原(HBeAg) 病毒復(fù)制的標(biāo)志 陰性不一定表示無病毒復(fù)制,前C區(qū)突變：1896位鳥嘌呤取代腺嘌呤，TGG

7、?TAG為終止密碼，HBeAg不表達,乙肝血清學(xué)檢測：乙肝抗體,在HBsAg 轉(zhuǎn)陰后恢復(fù)的標(biāo)志乙型肝炎疫苗注射后出現(xiàn)免疫力的標(biāo)志同時存在HBeAg陰轉(zhuǎn)則提示預(yù)后良好若同時存在HBV DNA 陽性則提示HBV基因突變提示現(xiàn)癥或繼往感染與病情恢復(fù)或免疫力無關(guān),,,,表面抗體(抗-HBs),e抗體(抗-HBe),核心抗體(抗-HBc),乙肝“兩對半” 意義如何？,,乙肝病毒DNA檢測,HBV DNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，

8、可直接了解體內(nèi)病毒載量和復(fù)制情況；并可用于判斷抗病毒治療的效果,肝功能生化檢查,肝細胞損傷:轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST) 臨界升高：10倍的正常值膽汁的合成、排泄：膽紅素、堿性磷酸酶、 轉(zhuǎn)肽酶肝臟合成能力：白蛋白、前白蛋白 凝血酶原時間（PT）及 PTA   PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預(yù)后有較大價值，近期內(nèi)PT

9、A進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準之一，< 20%者提示預(yù)后不良。,我的病情嚴重嗎？-影像學(xué),,腹部B超,Fibroscan,腹部CT,我的病情嚴重嗎？-組織學(xué),直觀評價肝臟炎癥、細胞損傷、肝纖維化 肝硬化程度,臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV

10、感染分為：　?。ㄒ唬┞砸倚透窝住　?．HBeAg陽性慢性乙型肝炎   血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變?！　?．HBeAg陰性慢性乙型肝炎   血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變?！　「鶕?jù)生物化學(xué)試驗及其他臨床和

11、輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度。,臨床診斷,（二）乙型肝炎肝硬化　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成?！　?．代償期肝硬化   一般屬Child-Pugh A級。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性

12、腦病等嚴重并發(fā)癥。　　2．失代償期肝硬化   一般屬Child-Pugh B、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥?！　∫嗫蓪⒋鷥斊诤褪Т鷥斊诟斡不俜譃榛顒悠诨蜢o止期[45]。,臨床診斷,（三）攜帶者　　1．慢性HBV攜帶者   多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，

13、肝組織學(xué)檢查無明顯異常?！　?．非活動性HBsAg攜帶者   血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動指數(shù)（HAI）< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。,臨床診斷,（四）隱匿性慢性乙型肝炎　　血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型

14、肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。,治 療,抗病毒治療：促進肝細胞修復(fù)：促進膽汁代謝：抗纖維化治療：肝硬化并發(fā)癥的治療：腹水、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、,慢乙肝治療的關(guān)鍵：抗病毒治療,中國慢性乙肝防治指南指出： 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件

15、允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療,,慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)：,最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC（hepatocellular carcinoma，HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。,2010版慢乙肝防治指南,主要分為兩類：干擾素類：普通干擾素和聚乙二醇干擾素核苷(酸)類藥物：我國上市的有4種 拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定。

16、 替諾福韋,抗乙肝病毒藥物,乙肝病毒很難從體內(nèi)徹底清除，需要長期治療,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,（1）HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105  copies/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）； HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104  copies/m l （相當(dāng)于2000 IU/mL）； (2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤

17、10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN； (3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。,2010版慢乙肝防治指南,對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標(biāo)準、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療,（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 ?！　。?）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>

18、;40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59]（II）?！　。?）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。　　在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其

19、AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標(biāo)。,抗病毒治療推薦意見,(一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者　　慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個月進行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。 對年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。　

20、　非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個月進行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者　　1．普通IFN-a   3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個月

21、仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物?！　?．聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進行調(diào)整?！　?．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進行調(diào)整?！　?． 拉米夫定  100 mg，每日1次口服。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、

22、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復(fù)發(fā)?！　?．阿德福韋酯   10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)?！　?．恩替卡韋   0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定?！　?. 替比夫定  600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米

23、夫定。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者　　此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療?！　?．普通IFN-a   劑量用法同前，療程至少1年 (I)。　　2．聚乙二醇IFN-a2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進行調(diào)整?！　?．拉米夫定、阿德福

24、韋酯、恩替卡韋和替比夫定   劑量用法同前，但療程應(yīng)更長：在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者　　HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA ≥104copies/mL，

25、HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準尚不明確?！　「蓴_素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者

26、　　對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 ?！　「蓴_素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,2010版慢乙肝防治指南

27、,選擇治療方案要考慮到生育問題,有生育需求者首選干擾素治療抗病毒治療存在潛在的致畸作用，用藥期間不宜懷孕；在抗病毒治療停藥后6個月以上懷孕；核苷類似物抑制病毒能力強，但沒有固定療程，必須長期用藥，停藥又會面臨耐藥變異的問題，不停藥又不能懷孕；？？？所有核苷類似物都沒有做過孕婦的臨床試驗，從倫理上也是不允許做,,,對于慢乙肝，您需要知道……,慢性乙肝的治療是一場”持久戰(zhàn)“?？共《局委煵攀锹腋沃委煹年P(guān)鍵。初治首選強效低耐藥的

28、核苷類藥物是乙肝治療長期有效的重要保證。雖然目前慢乙肝還不能徹底治愈，但只要堅持正規(guī)治療，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，就能使乙肝得到有效的控制。,,幻燈片 2病史簡介病史簡介,,思考題：1. HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA的臨床意義。2.慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要藥物及其適應(yīng)癥？,,課后查閱資料： 抗病毒聯(lián)合治療問題 特殊人群的抗病毒治療：使用化療和免疫制劑者HBV感染相關(guān)疾病肝移植患者HBV和HIV合并感染者的