惡性腹腔積液講訴

1、惡性腹腔積液,腫瘤科 李超群,一. 概述,腹水的定義,人體腹腔內約有50ml液體，在腸曲間及腸道蠕動時起潤滑作用任何病理狀態(tài)下導致的腹腔液體的聚積，超過200ml 時稱為腹水可視為一種特殊形式的水腫,腹腔積液量,少量：300～500毫升（ml）（可無明顯不適而不易被覺察)。中等量：500～3000mL（自覺腹脹，呈膨隆的腹部外形，體檢時可有移動性濁音）。大量:3000mL以上(呼吸困難及下肢浮腫等)。

2、 不同疾病引起的腹水常表現(xiàn)出不同的伴隨癥狀，如發(fā)熱、黃疸、貧血、肝脾臟腫大、心力衰竭等癥狀和體征。,惡性腹腔積液定義,惡性腫瘤引起的腹腔過量液體集聚，可以是腫瘤侵犯腹膜引起也可是腫瘤阻塞淋巴管、靜脈所致。,惡性腹腔積液是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥,惡性腹腔積液的發(fā)生率高惡性腹腔積液可以由多種惡性腫瘤所引起，最常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤約50%的腫瘤患者，可以腹腔積液作為初發(fā)癥狀惡性腹腔積液患者預后極差消化道腫瘤引起的

3、惡性腹腔積液預后最差，中位生存期僅3-5月：胃癌和胰腺癌（1.4月 )，結腸癌（4.7月)；卵巢癌腹腔積液中位生存期在1年左右。,中國實用內科雜志 2008年2月第28卷第2期：85-87中國醫(yī)刊2010年第54卷第4期：22-25Ayantunde AA, Ann Oncol.2007;18(5):945–949Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651,惡性腹腔積液預后不良,惡性腹腔積液的常見死亡原因 原

4、發(fā)病灶疾病進展 腹腔積液壓迫臟器，導致臟器功能受損 合并電解質紊亂，低蛋白血癥，感染等。,二. 惡性腹腔積液形成機制,惡性腹腔積液形成機制,受侵組織毛細血管通透性增加致組織液外滲癌栓阻塞靜脈及淋巴管致組織液回流障礙腫瘤所致低蛋白血癥影響組織液回收導致腹腔積液的生成,惡性腹腔積液形成機制,免疫調節(jié)劑滲透誘導因子基因的異常表達在惡性腹腔積液形成中起重要作用 如白細胞介素(IL)一2、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)以

5、及血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)等,惡性腹腔積液形成機制,IL-2是一種T細胞源性淋巴因子，能引起T淋 巴細胞增殖其產生的淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)，溶解腫瘤細胞體內給予LAK和高劑量IL-2能抑制腫瘤生長與轉移,惡性腹腔積液形成機制,同時在IL-2的級聯(lián)刺激下產生IFN-γ與TNF,惡性腹腔積液形成機制,TNF通過自然殺傷細胞或刺激外周免疫系統(tǒng)發(fā)揮其直接的細胞毒作用殺傷腫瘤細胞的免疫激活效

6、應也可由鏈球菌所致抗體引起，該抗體也可使惡性腹腔積液減少這些抗體激活細胞介導的免疫效應并對惡性細胞有著直接的細胞毒作用,惡性腹腔積液形成機制,VEGF具有細胞趨化性，是惡性胸腹腔積液形成的關鍵介質VEGF刺激毛細血管生成并對血管內皮細胞產生促有絲分裂和趨化作用。在增強血管通透性作用方面，VEGF所起的效應是組胺的50 000倍,惡性腹腔積液形成機制,大量研究證實腫瘤患者血清及胸腹腔積液中VEGF水平局域性升高，可能是VEGF與其

7、受體相互作用，刺激癌細胞、間皮細胞分泌所致腹腔積液VEGF升高，腫瘤細胞浸潤活性增加，促進腹腔積液形成,惡性腹腔積液形成機制,基質金屬蛋白酶 ( matrix metalloproteinases, MMPs）MMP不僅通過降解細胞外基質而且通過一些信號功能來促進腫瘤增長MMP抑制凋亡，編碼血管的發(fā)生，調節(jié)自然免疫，促進轉移與腫瘤生長,惡性腹腔積液形成機制,最終，間質與免疫防御反應降低，發(fā)生免 疫逃逸，轉移

8、灶表型改變，化學耐藥以及 進一步腫瘤擴散,惡性腹腔積液形成機制,其最基本的作用還包括提高血管通透性，導致液體濾過增加因此MMP也在惡性腹腔積液的形成中起重要作用,惡性腹腔積液形成機制,顯然，惡性腹腔積液的形成是一個復雜的、多因素的過程。,三. 診斷,臨床表現(xiàn),癥狀：積液1000ml可出現(xiàn)腹脹、呼吸困難以及心律失常等癥狀。體征：移動性濁音蛙腹腹壁靜脈曲張,影像學檢查,CT/MRI 明確病情 療效評估B超 穿刺

9、定位,實驗室檢查,腹水檢查血性：30%~75%癌性腹水，增長迅速，抽而復生腹水腫瘤指標可與血清腫瘤指標同步升高（CEA CA125 CA199）細胞學檢查：陽性率40～70％（50％），特異性>90% Garrison(1986)報道腹水細胞學檢查陽性率60％ 金標準----細胞學診斷、明確病理（基因檢測）,,四. 治療,1. 全身治療。2. 局部治療。,全身對癥治療,限制水、鈉的攝入 （尤其是低蛋白血癥所致者 ）

10、、高糖、高蛋白、高維生素、低脂飲食。(每天鹽不超過2g)。補充白蛋白或加速蛋白合成。,全身對癥治療,應用利尿藥 ：晨起單次口服螺內酯和呋塞米。起始劑量(次）：螺內酯100㎎；呋塞米40㎎。最大劑量(日）：螺內酯400㎎；呋塞米160㎎。,從文獻報道來看，對于不同腫瘤引起的腹水，利尿劑的平均有效率約為31．5％。利尿劑的療效與血漿腎素／醛固酮水平、血漿／腹水蛋白梯度有關，血漿腎素水平高，血漿腹水蛋白梯度>1．1g／dl者療效

11、好，反之療效差。,,全身抗腫瘤治療,有效的化療是控制惡性腹腔積液有效辦法之一。特別是化療敏感腫瘤：如惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。不僅能縮小原發(fā)病灶而且使腹水明顯減少。 一項回顧性研究表明，45位惡性腹水患者(卵巢癌46％、淋巴瘤1l％、膀胱癌9％、原發(fā)灶不明13％)予針對腫瘤的全身化療后，43％的患者腹水癥狀得到了完全緩解或明顯改善。,惡性腹腔積液局部治療,適應癥： 大量腹

12、水。 化療不敏感腫瘤。 全身治療效果差者。,惡性腹腔積液局部治療,1. 放腹腔積液治療：每次抽取腹水量以1000～3000ml為宜；抽完腹水后可向腹腔內注射多巴胺20mg，可增強利尿效果。由于大量或多次放腹水可導致白蛋白與電解質的丟失，腹水感染的機會也會增加故應避免。,惡性腹腔積液局部治療,引流時應控制引流速度，應逐步收緊腹帶，及時補充丟失的白蛋白。若患者經濟許可，

13、平均每抽出1 000ml腹水后，可給予靜脈輸注約6g左右白蛋白，以維持身體有效循環(huán)體積。 文獻報道中腹腔導管最長放置引流時間為18個月,,惡性腹腔積液局部治療,2.腔內給藥 優(yōu)點：腹腔局部藥物濃度高，提高療效；血漿濃度較低，全身不良反應較小。,惡性腹腔積液局部治療,腹腔注射的藥物主要可分為(1)化療藥物：如博萊霉素、順鉑、多柔比星、阿霉素、羥基喜樹堿、絲裂霉素、氟尿嘧啶等；(

14、2)生物反應調節(jié)劑：白介素、干擾素、單克隆抗體、沙培林(OK-432)；(3))放射性核素32P等；(4)中藥制劑如欖香烯乳、鴉膽子油乳、康萊特、香菇多糖等。 (5)硬化劑：如四環(huán)素、滑石粉、強力霉素，但副反應較大，現(xiàn)較少使用；,惡性腹腔積液局部治療,2.1 化療藥物：腹腔給藥的藥物動力學研究表明：藥物注入腹腔后，由淋巴管或腹膜吸收，大部分經臟層腹膜吸收的藥物進入門靜脈。 腹腔內化療有以下特點：腹腔內藥物濃度較靜脈給藥

15、后能達到腹腔的藥物濃度高幾十到幾百倍，提高了局部細胞毒作用；門靜脈內藥物濃度高，有利于控制門靜脈內癌細胞和肝臟內的微小轉移灶；血漿藥物濃度較低，全身的毒副反應較小。,惡性腹腔積液局部治療,為了使藥物能均勻分布在整個腹腔，與各個部分充分接觸，在大量腹水引流后，注入化療藥物后輸入1 500—2 000ml等滲溶液。,惡性腹腔積液局部治療,抗癌藥物的選擇依據以下幾點：(1)藥物必須能通過自身或其代謝產物殺死腫瘤細胞；(2)藥物必須有較高的腹腔

16、滲透能力；(3)藥物必須很快從血漿中清除；(4)藥物必須有較強的穿透腫瘤組織的能力。常選擇的藥物為腹腔／血漿AUC比值高的藥物。 化療藥物可單獨使用，也可以2～3種組成聯(lián)合方案，有效率為30％～60％，較全身靜脈化療高。 常見副反應為腹痛、骨髓抑制和腹膜炎等（見表1）。,,惡性腹腔積液局部治療,隨著腫瘤靶向治療的興起，越來越多的研究集中于利用納米載體系統(tǒng)將化療藥物送入體內，腹腔化療也不例外，

17、相關研究已進入臨床試驗階段。 最新的動物試驗證明，在腹腔內注射紫杉醇納米粒可以顯著的抑制腫瘤生長，減少腹水量，注射48小時后腹腔紫杉醇納米粒的濃度是游離紫杉醇的20倍。,惡性腹腔積液局部治療,腹腔熱灌注化療技術(IHCP)是熱療與化療相結合的綜合治療方法。 熱療是通過加熱使腫瘤組織的溫度達到40—44℃，引起腫瘤細胞生長受阻與死亡的一種治療方式，與放療

18、、化療聯(lián)合應用發(fā)揮協(xié)同效應。,惡性腹腔積液局部治療,目前與熱療發(fā)揮協(xié)同作用的藥物有鉑類、拓撲異構酶抑制劑、雙糖胞苷、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等。 14例惡性腹水患者(胃癌5例、腸癌3例、卵巢癌3例、乳腺癌2例、腹膜間皮瘤l例)予腹腔熱灌注化療，化療藥物因原發(fā)腫瘤不同而異，局部熱療溫度達42℃，持續(xù)90分鐘，治療后腹水完全消失，且持續(xù)有效時間長達6個月。 IHCP治療惡性腹水被認為是較有前景的治療方法。,惡性腹

19、腔積液局部治療,2.2 生物反應調節(jié)劑:就腫瘤發(fā)生的病因而言，機體免疫水平低下是其基礎之一，而化療藥物在抑制腫瘤細胞同時，對正常組織及免疫亦有負性作用。因此腹腔內治療中應用一些生物制劑，可以增加抗癌的治療效果。 生物反應調節(jié)劑的使用可以改善生活質量，與單用化療藥物相比療效增強，副反應減少。 常用的生物反應調節(jié)劑有干擾素、白介素-2、腫瘤壞死因子、單克隆抗體、短小棒狀桿菌(CP)、OK-432

20、等。,惡性腹腔積液局部治療,國內孫燕等報道用短小棒狀桿菌（CP）治療惡性腹水有效率為67％。 國外有報道400例惡性腹水患者，用OK-432 0．5mg～2mg腹腔內注射1次后，治療有效率高達60％，其中20％的原發(fā)腫瘤病灶縮小，并顯著改善了生存期。 有關研究表明，OK-432可破壞腫瘤細胞RNA合成，使之出現(xiàn)腫脹、空泡化及壞死，近而軟化、縮小癌灶；作為免疫調節(jié)劑，OK-43

21、2尚能同時釋放多種相關細胞因子，有效增強細胞免疫活性，從本質上鞏固療效。,,惡性腹腔積液局部治療,國內秦叔逵等報道用腫瘤壞死因子（TNF）治療惡性腹水，初治患者的有效率為54%，復治的有效率為36% 共225例，初治110例，復治115例（其中二線治療占75.2%）,,惡性腹腔積液局部治療,2.3放射性粒子：32P是惡性腹水治療中應用最廣泛的放射性粒子；是一種不溶解、不發(fā)生生物化學作用的惰性物質，屬于β發(fā)射體。

22、 將32P注入到有癌性積液的腹腔內，待其分布均勻后，大部分膠體顆粒會粘附在腹膜、腹腔種植癌和腹水中的游離癌細胞表面，通過β射線的輻射作用殺死、殺傷癌細胞，并導致漿膜的纖維化及其小血管和淋巴管的閉塞，起到抑制腫瘤細胞生長、縮小病灶、減緩或消除積液的作用。,惡性腹腔積液局部治療,2.4中藥制劑 :由于中、西醫(yī)對惡性腹水的不同認識，治療的理念和方法不同，將中西醫(yī)治療以不同的形式相組合，可優(yōu)于單用化療藥物治療?？捎糜诟顾委煹闹兴幹苿┯校簷?/p>

23、香烯乳、香菇多糖、鴉膽子油乳、康萊特、苦參堿等。 中藥制劑的研究目前存在的問題是報告病例數(shù)較少，缺少單一病種的大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究報告，有待于今后進一步的提高與完善。,惡性腹腔積液局部治療,3. 手術治療 1. 腹腔靜脈分流術 將腹水通過導管引入上腔靜脈或右心房。 適于對一線治療失敗或難治性腹水，病人全身情況好，預期生存>3月。 2.

24、 腹膜膀胱導管，將腹水引入膀胱經尿道排出。 3. 大網膜腫瘤切除術 卵巢癌及其它婦科腫瘤。,五.國內外治療現(xiàn)狀,國外惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀,國內惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀,惡性腹腔積液病因復雜，國內有眾多藥物探索，缺乏大樣本研究數(shù)據,存在的問題,腹腔穿刺引流術：雖可緩解癥狀，但不能解決腫瘤問題；腔內藥物灌注治療：循證醫(yī)學證據不充分；腹腔靜脈分流術：容易并發(fā)肺水腫、肺栓塞、凝血及感染；利尿劑：

25、無隨機對照試驗，以支持療效評估。,,尚無公認的指南，仍需要尋找更有效的藥物,臨床面臨難題與挑戰(zhàn),效果有限，不盡人意門靜脈高壓是肝癌腹水的常見成因，利尿劑的效果差雖然治療藥物和方法較多，但部分患者的療效不佳，即 “頑固性”或者“難治性”惡性漿膜腔積液存在毒性，影響治療化療藥物的局部和全身毒性，如腹痛和腸粘連；生物免疫制劑可以引起發(fā)熱、過敏。,臨床面臨難題與挑戰(zhàn),缺乏研究，證據不足何種藥物對于何種腫瘤引起的惡性漿膜腔積液最為有效

26、；最適給藥方法/劑量、給藥間隔、療程、長期效果及聯(lián)合用藥等,均缺乏大樣本的、隨機對照的多中心臨床研究生存質量差，生存期短，亟需臨床藥物干預影響抗腫瘤治療的進行和效果,結 語,惡性腹腔積液臨床常見，其發(fā)生、發(fā)展機制復雜，涉及環(huán)節(jié)較多，有必要進一步深入研究。目前，臨床采用的治療惡性腹腔積液方法頗多。但缺乏大樣本、隨機、對照研究，總體療效有限，各有優(yōu)缺點。靶向及生物免疫治療在惡性腹腔積液治療中起著越來越重要的作用。,Thank