性染色體異常

1、性染色體異常疾病,趙光鋒,2,性染色體病,是由于性染色體（X/Y）數(shù)目或結構異常而引起的具有一系列臨床癥狀的綜合征。占所有染色體病的1/3，總發(fā)病率約為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。主要表現(xiàn)為性征的發(fā)育不全或畸形，智力可正常，或輕度低下。表型較常染色體病輕。一般為散發(fā)。,3,常見性染色體病的發(fā)病率,Y染色體,Y染色體在男性發(fā)育過程中起重要作用，只要有Y染色體就是男性，無Y染色體就是女性。無精子因子（AZ

2、F）分為AZFa, AZFb, AZFc, AZFd四個位點，在男性生殖細胞發(fā)育的不同時期起作用，每一位點缺失都可導致嚴重的無精癥。約12%的非梗阻性無精癥病例和6%的少精癥病例與包含AZF因子在內的Y染色體長臂微缺失有關。,AZFa: USP9Y，DBY，TB4Y和UTYAZFb: RBMY，CDY，XKRY，SMY和eif-1AZFc: DAZ，PRY，BPY2，TTY2，CDY和RBMYAZFd是新發(fā)現(xiàn)的位于AZFb和AZF

3、c之間的第四個AZF區(qū)。AZFd缺失多見于輕度少精癥，其基因型和相關表型有待進一步研究。,,AZFc基因缺失是精子生成障礙的最常見原因，約占Y染色體微缺失的60％，所以AZFc區(qū)缺失常作為原發(fā)性無精子癥和嚴重少精子癥患者的主要篩查基因。AZFc缺失的患者臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為無精癥，也可表現(xiàn)為精子計數(shù)正常但伴有精子形態(tài)異常。,Y染色體多態(tài)性,Y染色體的臂間倒位是一種倒位多態(tài)性，這種倒位在男性中的發(fā)病率為1/1000，通常不具有病理意

4、義，被認為是一種所謂“第三型”多態(tài)性。也有報道，Y染色體臂間倒位的患者合并有斷裂點DAZ基因的缺失而表現(xiàn)為少精子癥。,,9例Y倒位病例，短臂斷裂點均為Yp11.2，而長臂有三種不同的斷裂點。第一種與第二種斷裂點均位于AZFc (Yq11.223)中，但是位于基因簇 DAZ 和 CDY之外。 而第三種斷裂點也位于Yq11.223，但是正好把DAZ 和 CDY斷裂開造成微缺失而發(fā)生精子生成障礙 (Knebel S, Pasantes JJ,

5、 Thi DA, Schaller F, Schempp W. Heterogeneity of pericentric inversions of the human Y chromosome. Cytogenet Genome Res. 2011;132(4):219-26.)。,Y染色體微缺失,Y染色體微缺失的類型主要有以下幾個方面： 1、Y染色體短臂微缺失，臨床表現(xiàn)為無精癥，小睪丸，由于睪丸發(fā)育不良，生精功能異常，從而導致不育

6、。 2、Y染色體長臂微缺失，臨床表現(xiàn)為無精癥或少精癥，部分患者性功能基本正常，有時有早泄。 3、Y染色體微缺失嵌合型，臨床表現(xiàn)均為少精癥，性功能障礙程度不同，妻子未孕，或者妊娠早期胚胎停止發(fā)育而自然流產。 4、X和Y染色體微缺失結合型，即X染色體長臂和Y染色體長臂都有微缺失，臨床表現(xiàn)原發(fā)不育，小睪丸，無精癥，第二性征發(fā)育不良；可能兩種微缺失有累加遺傳效應或協(xié)同基因效應，而影響睪丸發(fā)育不良，精子生成障礙。 5、Y染色體微缺失易位型

7、，易位都涉及到Y染色體微缺失，臨床表現(xiàn)均為精子生成障礙、少精癥。 6、Y染色體臂間倒位，由于Y染色體長臂明顯變小，也可將其列入Y染色體微缺失，患者為Y染色體臂間倒位攜帶者，表型正常，臨床表現(xiàn)為少精癥，其妻妊娠1次因胚胎發(fā)育停滯而流產，以后再未孕。,X染色體,不論男性還是女性，在二倍體的體細胞中，均只有一條有活性的X染色體，正常女性體細胞中的一條X染色體失活（Lyon假說 ），即在細胞間期螺旋化呈固縮狀態(tài)，因此在核膜內緣可見一深染的小體

8、，稱為巴氏小體（Barr body） 。此外，在細胞周期的S期，失活X染色體的復制晚于未失活的X染色體，因此通過遲復制顯帶技術可將失活的和未失活的X染色體區(qū)分開 。,,X染色體擁有1100個基因，占人類基因組的大約5%,研究發(fā)現(xiàn)，女性要比人們以前認為的更難以捉摸，從基因角度來看，她們也要比男性復雜得多。在Y染色體中，目前仍在“工作”的基因只剩下45個。與此形成鮮明對比的是，X染色體中“工作”的基因卻超過1000個，而且它們的組合也更加雜

9、亂。,X染色體比較合群。每當哺乳動物的卵巢制造卵子時，每個X染色體都會與它的X伙伴交換基因，借此提升自我。X染色體不像Y染色體，它并不熱衷隱居生活。在每個雌性哺乳動物體內，X染色體都會自由自在地彼此互動。正因如此，摧毀Y的退化現(xiàn)象并未發(fā)生在X染色體上。,X染色體失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心內的Xist 基因調控X染色體失活。Xist基因僅在失活的X染色體上表達，轉錄產物是非編碼的長鏈R

10、NA，此RNA會從Xic開始，逐漸將失活的X染色體包裹，募集染色體失活相關的組分，例如組蛋白去乙?；福℉DAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色體組蛋白去?；虳NA甲基化，導致基因沉默。 X染色體的部分失活 約10%～15%的基因逃避了失活逃避失活的基因：① 假常染色體區(qū)上的基因。② 不在假常染色體區(qū)，但在Y染色體上有相應同源基因的基因。③ 在Y染色體上沒有相應拷貝的基因，也不在假常染色體區(qū)上，但是由于靠近假常染色體區(qū)，

11、因而具有部分活性。 異常X染色體的非隨機失活正常情況下胚胎大約8細胞時期就開始發(fā)生X染色體隨機失活。當某一X染色體存在自身的結構異常，那么這條異常的X染色體總是優(yōu)先失活（環(huán)狀X染色體除外,因為環(huán)狀X染色體上的Xist基因不表達)。如果一條X染色體與常染色體發(fā)生易位，則正常的X染色體優(yōu)先失活。,,伴性遺傳伴性遺傳（sex-linked inheritance） 是指在遺傳過程中子代的部分性狀由性染色體上的基因控制，這種由性染

12、色體上的基因所控制性狀的遺傳方式就稱為伴性遺傳，又稱性連鎖（遺傳）或性環(huán)連。根據致病基因在X染色體上的顯隱性，又可分為X-伴性顯性遺傳和X-伴性隱性遺傳兩種。,X連鎖顯性遺傳病　　X連鎖顯性遺傳病病種較少，有抗維生素D性佝僂病等。這類病女性發(fā)病率高，這是由于女性有兩條X染色體，獲得這一顯性致病基因的概率高之故，但病情較男性輕。男性患者病情重，他的全部女兒都將患病。目前所知X連鎖顯性遺傳病不足20種。病因和臨床表現(xiàn)　　1、抗維

13、生素D佝僂病。病因：甲狀腺功能不足，影響體內磷、血鈣的代謝過程，致使血磷降低，且維生素D治療效果不好。臨床表現(xiàn)為：身材矮小，可伴佝僂病和骨質疏松癥的各種表現(xiàn)。X染色體上的PHEX基因的突變。 　　2、家族性遺傳性腎炎。病因：腎小管發(fā)育異常，集合管比常人分支少，呈囊狀，遠曲小管薄，但近曲小管變化輕。臨床表現(xiàn)為：慢性進行性腎炎，反復發(fā)作性血尿，1/3~1/2患者伴神經性耳聾。定位于Xq22的COL4A5及CoL4A6突變。有部分常顯,

14、抗維生素D性佝僂病,Xp22.2-22.1,X連鎖隱性遺傳病致病基因在X染色體上。X連鎖隱性遺傳在患病系中常表現(xiàn)為女性攜帶，男性患病。男性的致病基因只能隨著X 染色體傳給女兒，不能傳給兒子，稱為交叉遺傳。病因和臨床表現(xiàn)　　1、血友病A。病因：血漿中抗血友病球蛋白減少，AHG即第Ⅷ因子凝血時間延長。臨床表現(xiàn)：輕微創(chuàng)傷即出血不止，不出血時與常人無異。Xq28的FⅧ點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產生終止密碼的點突變和基因

15、倒位　　2、血友病B。 病因：血漿中缺乏凝血酶成份PTC，即第Ⅸ因子。臨床表現(xiàn)同血友病A。 Xq27 FⅨ突變、缺失及插入。,3、色盲。臨床表現(xiàn)：全色盲對所有顏色看成無色，紅綠色盲為不能區(qū)別紅色和綠色。致病基因定位于Xq28。 　　4、進行性肌營養(yǎng)不良。病因：為原發(fā)性橫紋肌變性并進行性發(fā)展。臨床表現(xiàn)：初為行走笨拙，易跌到，登梯及起立時有困難，從仰臥到起立必須先俯臥，雙手撐地，再用兩手扶小腿、大腿才能站起。進行性肌肉萎縮，但一般不累及

16、面部及手部肌肉。病基因DMD位于Xp21，基因突變的類型包括缺失、重復和點突變等。 女性雜合子亦有發(fā)病。 5、此外還有家族性遺傳性視神經萎縮、眼白化病、無眼畸形、先天性夜盲癥、血管瘤病和魚鱗病等。,舉例：紅綠色盲是一種X連鎖隱性遺傳病 用Xb代表紅綠色盲基因，XB代表相應的正常等位基因。女性有兩條X染色體，雜合時（XBXb）為攜帶

17、者，只有純合時（XbXb）才患紅綠色盲。男性則只有一條X染色體，所以他只能有一個相應的基因。因此，男性只要X染色體上有致病基因（XbY），即將患紅綠色盲。男性的患病率即為致病基因的頻率。,男性紅綠色盲患者與正常女性婚配圖解,親代 正常女性 × 男性紅綠色盲 XBXB XbY

18、 ↓ ↙↓配子 XB Xb Y ∣×∣ XBXb XBY子代 女性攜帶者 正常男性 1

19、 ： 1,所生子女中，女兒都將是攜帶者，兒子的色覺都將正常。,脆性X綜合征,最常見的X連鎖的單基因智力低下綜合征，發(fā)病率僅次于21-三體綜合征。Xq27群體發(fā)病率：男性全突變率1:4000，女性全突變率1:6000～8000。超過95%的脆性X綜合征是由于FMR1基因 (CGG)n重復擴展的動態(tài)突變和異常甲基化導致FMRP蛋白合成減少或缺失所致。,Y連鎖遺傳病Y連鎖遺傳病的特點是男性傳遞給兒子，女性

20、不發(fā)病。因Y染色體上主要有男性決定因子方面的基因，其他基因很少，故Y連鎖遺傳病極少見。目前已經知道的Y伴性遺傳的性狀或遺傳病比較少，肯定的有H－Y抗原基因、外耳道多毛基因和睪丸決定因子基因等,性染色體數(shù)目異常,主要的性染色體數(shù)目異常遺傳病,特納綜合征（Turner syndrome）克氏綜合征（Klinefelter syndrome）多X綜合征 （XXX syndrome）超Y綜合征 （XYY syndrome）,24,常見性染

21、色體綜合征,Turner syndrome-45,X,Turner 綜合征又稱先天性卵巢發(fā)育不良、性腺發(fā)育不全，是最常見的性染色體異常。1938年 Turner 最早發(fā)現(xiàn)發(fā)病率：1/5000(女新生兒)99%的Turner 綜合征都在胚胎期流產，約占早孕期流產的15%,26,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),典型患者： 身高不超過140cm Xq缺失： 身高相對正常含母源性X： 平均身高較典型者高 嵌合

22、體： 視嵌合比例而定,典型臨床表現(xiàn)：身材矮小,TS患者，17歲,138cm,153cm,175cm,27,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),面部異常：上頜骨狹窄、內眥贅皮、耳廓異常、面部色素痣，色素斑 頸部異常：后發(fā)際低、頸蹼、短頸,28,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),四肢異常：肘外翻、膝關節(jié)異常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狹窄,軀干異常：盾狀胸、乳頭間距寬、乳頭發(fā)育不良、內陷,,30,Turner sy

23、ndrome-臨床表現(xiàn),性發(fā)育異常,早期卵巢發(fā)育基本正常，很快萎縮呈索狀；青春期患者的卵巢呈無卵泡性結構，無正常功能，導致激素水平低下；大部分患者出現(xiàn)原發(fā)性閉經、不孕；外生殖器：陰毛、外陰、乳腺等第二性征發(fā)育不良。,智力發(fā)育,智力在正常范圍內，但低于其正常同胞；部分患者出現(xiàn)立體感覺異常，缺乏方向感，空間定位困難；語言表達能力差。,其他內臟畸形,先天性心臟?。褐鲃用}狹窄，主動脈瓣狹窄，二尖瓣脫垂；馬蹄腎,31,Turner sy

24、ndrome-染色體檢查,遺傳學檢查方法： 染色體檢查 （常規(guī)） FISH、PCR （必要時，檢測嵌合體） CGH array （新興方法） 產前診斷方法 檢測孕婦血清抑制素A和hCG水平 B超 胎兒染色體分析 羊水細胞快速FISH,32,B11953，女，25歲，Turner 綜合征表型，核型分析結果為4

25、5,X/46,XX/47,XXX嵌合體,33,,B11962，女，24歲，Turner 綜合征核型分析結果46,X,i(Xq),Akbas E, et al. Analysis of the SRY gene in a girl with 45,X/46,XY genotype. Genet Couns. 2009;20(3):249-54.,7歲 Turner syndrome ，45, X/46, XY 嵌合型. 典型Turner

26、癥狀： short stature, a webbed neck蹼狀頸, a broad chest with widely spaced nipples, syndactyly on toes并指畸形, horse shoe kidney馬蹄腎and typical findings of aortic coarctation主動脈縮窄. 分子診斷：具有SRY基因。,Ryu SW, et al. Down-Turner syndro

27、me (45,X/47,XY,+21): case report and review. Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):195-200. 45,X[29]/47,XY,+21[4] 明顯的唐氏綜合癥癥狀，特納綜合征癥狀不明顯,文獻報道罕見turner病例,35,Turner syndrome-治療,激素治療：,Klinefelter syndrome,1942年，Klinefelter描述了

28、在9名青春期后男性中所見的一種綜合征，包括男性乳房發(fā)育、正常外生殖器、青春期男性化缺乏、伴有小管透明化但Leydig細胞數(shù)目正常的小而硬的睪丸、無精子癥、促性腺激素水平升高和17-酮甾類水平下降。此后，幾個小組報道了具有Klinefelter表型的患者通常為X染色質陽性，假定存在一條多余X染色體。這一綜合征的最低診斷標準被認為是至少有一條Y染色體和兩條X染色體存在。,37,又稱XXY綜合征或克氏綜合征發(fā)病率1/1000是引起男性性功

29、能低下的最常見的疾病,38,Klinefelter's syndrome-臨床表現(xiàn),典型表現(xiàn) 身材高大、細長、下肢較長； 青春期后第二性征發(fā)育異常：小陰莖，小睪丸，胡須、體毛稀少，陰毛呈女性分布，喉結不明顯，乳房過度發(fā)育； 他們通?；加猩倬Y或無精癥。明顯的精神發(fā)育遲緩是一部分Klinefelter綜合征患者的一個特征。Klinefelter綜合征在為有精神或神經疾病和／或犯罪史的患者所建立的機構

30、中更為普遍。,由于精子極少出現(xiàn)高單倍性(二體性XY)，47，XXY男性的后代患病的可能很低。XXY僅有3.4％的配子為24,XY，而非理論上的50％,40,患者29歲，婚后不育3年。身高178cm，體重86kg，智力稍差，無須，喉結不明顯，腋毛、陰毛稀少，小陰莖，小睪丸,已知47,XXY的母親平均年齡較大。40歲母親的風險是30歲母親的2～3倍。與此相反，父親的年齡與發(fā)病風險無關，即便是在那些父系來源的病例中也是如此。使用多態(tài)性DN

31、A標志物發(fā)現(xiàn)，多余的X染色體為父系來源的占病例的50％～60％，母系來源的占其余的40％～50%。在母系病例中，48 %病例的第一次減數(shù)分裂和29％病例的第二次減數(shù)分裂發(fā)生了不分離。在父系來源的47,XXY病例中，X, Y不分離必須發(fā)生于第一次減數(shù)分裂。母親年齡的增加與第一次減數(shù)分裂的錯誤相關，但與第二次無關。,細胞學起源,成年后出現(xiàn)的疾病,自身免疫病: 包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、干燥綜合征(角膜結膜炎、口干和關節(jié)炎)和風濕性疾

32、病。Klinefelter綜合征患者還有慢性肺部疾病(例如肺氣腫、氣管炎、哮喘)。腫瘤,46,XY/47,XXY嵌合,46,XY/47,XXY嵌合的出現(xiàn)可能是合子或胚胎的不分離或后期延遲造成的。由于嵌合，臨床表達各異，可以從大致正常的男性表型到Klinefelter綜合征的輕度形式,48,XXXY的Klinefelter綜合征表型,與47,XXY在性腺發(fā)育上類似，但是以更為顯著的軀體畸形和精神發(fā)育遲緩為特征。一個普遍的規(guī)律是每增加一

33、條多余的X染色體，IQ下降15。47,XXY的語言表達缺陷在48,XXXY尤其明顯。多出的X染色體通常來自父母中的一個，尤其是母親。目前認為是連續(xù)減數(shù)分裂中的錯誤造成的。父母年齡沒有明顯的影響，與47,XXY顯著不同。,,48,XXXY的軀體畸形比47,XXY更為常見。47,XXY、48,XXXY和49,XXXXY患者具有相同范圍的軀體畸形，但是在49,XXXXY中的發(fā)生率高于48,XXXY，并且都高于47,XXY,。大約半數(shù)的48,X

34、XXY患者有軀體發(fā)育畸形，最常見的包括眼距過寬、下頜前突、單純耳、短頸、內眥贅皮、橈尺連結、指(趾)V彎曲和心臟畸形。47,XXY患者的骨骼畸形(例如側凸、脊柱后凸、漏斗胸、指趾V彎曲)在48,XXXY和49,XXXXY更為常見。,49,XXXXY,49,XXXXY染色體組成可以通過幾種機制中的任何一種解釋：(1)精子發(fā)生過程中第一次和第二次減數(shù)分裂時連續(xù)不分離，之后得到的25,XXY精子與一個23,X卵子配合。(2)母親減數(shù)分裂時連續(xù)

35、不分離。(3)早期卵裂時不分離。(4)父母的第二次減數(shù)分裂都發(fā)生不分離，導致配子配合在一個24,XX卵子和一個24,XY精子之間發(fā)生。通常所有的X來自父母親中的一人，是連續(xù)減數(shù)分裂錯誤繼以卵裂(有絲分裂)錯誤的結果。如同48,XXXY，父母年齡沒有明顯的影響。 1/85,000 -1/ 100,000.,,,,AZF microdeletion of the Y chromosome exists in patients with Kl

36、inefelter syndrome.,49,Klinefelter’s syndrome-治療,激素治療-雄激素替代療法 12-14歲開始，那些在20歲到30歲接 受治療的患者也有改； 促進并維持第二性征發(fā)育、心理、行為發(fā)展，還可能改善自身免疫?。?但對男性乳房發(fā)育幾乎沒有改善，該過程難以逆轉。睪丸大小也不受影響。對于Klinefelter綜合征造成的不育不能進行激素治療；

37、 注意預防前列腺肥大。外科治療 糾正體態(tài)：乳房整形術、脂肪抽吸術心理治療輔助生殖,女性X多倍體,發(fā)生率為1000個女性新生兒中有1個患兒(0.1％)。細胞學上通常來源于母親第一次減數(shù)分裂。父親來源只能解釋約5％的病例。大多數(shù)47,XXX個體表型正常。然而，從整體來看47,XXX女性比46,XX女性更容易發(fā)生精神發(fā)育遲緩或精神疾患。 IQ比同胞要低16分大多數(shù)47,XXX女性的后代染色體正常，盡管理論上預測50％將

38、為染色體異常。,47,XXX,,48,XXXX 幾乎所有報道的48,XXXX女性在智力上都是低于正常的。一些人具有內斜視、腦電圖異常，或類似唐氏綜合征的面部表現(xiàn)。其他人沒有軀體畸形，但是卵巢功能不良。至少有一名患病女性生育有一個正常的孩子。  49,XXXXX   對49,XXXXX女性的報道相對較少，都具有精神發(fā)育遲緩。軀體畸形的發(fā)生率遠高于47,XXX，并且可能也高于48,XXXX。最常見的畸形包括

39、眼距過寬、斜酲裂、寬鼻梁、手和腳小、牙齒異常、第5指彎曲和短頸。,,A case of 49,XXXXX in which the extra X chromosomes were maternal in origin. Y, G Cho, et al. J Clin Pathol 2004;57:1004-1006.,The results of microsatellite analysis. The peaks of three

40、informative X linked markers (DXS1001, DXS1047, and DXS8019) seen in the extra X chromosomes of our case are the same as those of her mother.,(A) Photograph showing the facial appearance of the patient 11 months aft

41、er birth. Characteristic facial features such as 器官距離過遠, 扁平鼻,小頜畸形. (B) 裂軟腭,男性的Y多倍體,大約每1000個新生男性有1人(0.1％)為47,XYY。細胞學來源于父親的第二次減數(shù)分裂。一直以來，該核型被認為與高個子、精神發(fā)育遲緩和反社會行為有關。,47,XYY,47,XYY男性通常睪丸大小正常并有正常的外生殖器。大約半數(shù)病例有明顯的精子生成抑制。平均血漿睪酮水平正

42、常。47,XYY男性的后代染色體幾乎全部正常，盡管理論上半數(shù)是47,XXY或47,XYY?？赡艿慕忉屖桥c23,X或23,Y相比，24,XY超單倍體少見。47,XYY患者的非整倍體后代遠少于預期值的原理與在47,XXY或47,XXX中觀察到的一致。盡管如此，如果父親是47,XYY，還應當謹慎的進行產前診斷。,48,XXYY,Muldal和Ockey(1960)首次報告。如同48,XXXY和49,XXXXY，多余的X染色體來自雙親之一；父

43、母年齡沒有影響。48,XXYY個體比那些47,XXY Klinefelter綜合征患者更高并且更具攻擊性，但是其他表型相似。Borgaonkar和同事們發(fā)現(xiàn)62％12歲以上的48,XXYY患者有男性乳房發(fā)育，并且74％的促性腺激素水平升高。睪丸組織學表現(xiàn)與47,XXY相似。,,A，B. 體高、肥胖、明顯的眶上脊和器官間距過遠。C.發(fā)線低并有多個頭發(fā)旋渦.D.先天性指側彎。E. 面部毛發(fā)稀少和前額突出,,大多數(shù)48,XXYY患者精神發(fā)育遲

44、緩，但是程度和頻率不確定。IQ估計在60～80。語言表達存在困難。行為障礙比47,XXY更為顯著。腦電圖可能異常，常見癲癇。極少患者能做到社會適應良好，常見不恰當?shù)墓粜袨椤?#160;軀體畸形與47,XXY患者的表現(xiàn)一致。值得注意的是身材高、腿長和類無睪比例的特點。外周血管病常見。罕見的49,XXXYY患者表現(xiàn)有精神發(fā)育遲緩、骨齡延遲、下頜前突和特別小的睪丸。,嵌合型,父母核型正常，患者核型46,XY (12%)/47,XXY (3

45、0%)/48,XXYY (56%)/49,XXXXY (2%),性反轉綜合征,性反轉綜合征性畸形是指性分化異常導致不同程度的性別畸形。這種性分化異常由決定性別的控制基因的異常所引起，表現(xiàn)為表型性別不能確定的中間性狀態(tài)，或表型性別與性腺性別或遺傳性別相矛盾的現(xiàn)象。性畸形分兩類，即真兩性畸形（卵睪體性發(fā)育異常）和假兩性畸形。,卵睪體性發(fā)育異常（真兩性）,既有卵巢也有睪丸組織。他們可能有一個單獨的卵巢和一個單獨的睪丸，更多的情況下是一個或多個

46、卵睪。多數(shù)真兩性畸形(60％)染色體為46,XX；但也有46,XX/46,XY、46,XY、46,XX/47,XXY或其他核型。睪丸或卵睪更多位于右側。通常不產生精子；但即使是卵睪，通常也有正常的卵泡。,chi 46,XX/46,XY患者的外觀及染色體組成,可能是由于一個Y精子和一個X精子分別與雌原核和第二極體受精的結果（a株為O、CDE、M占67.7%；b株為A、CDE、M占32.3%）,,mos 46,XX/47,XXY患者的染色

47、體組成及其表型（ABO、MN、P及Rh血型系統(tǒng)，均無不同血型嵌合）,卵睪體性發(fā)育異常,,,,,卵睪體性發(fā)育異常在切除睪丸組織后可以妊娠(Tegenkamp et al.,1979；Minowada et al.,1984)。有1例46,XX/46,XY真兩性畸形患者成功妊娠，更多的妊娠者為46,XX。后代發(fā)生異常的比率不高于普通人群。,假兩性畸形,假兩性畸形分女性假兩性畸形和男性假兩性畸形兩種?；颊唧w內只有一種生殖腺。具有睪丸，但外生

48、殖器似女性或兩性化，染色體核型為 46, XY 者，稱為男性假兩性畸形；具有卵巢，但外生殖器似男性或兩性化，染色體核型為 46, XX 者，稱為女性假兩性畸形。,46,XX和47,XXX性反轉男性,46,XX(性反轉)男性發(fā)病率約為 1/20 000。本病的體征類似 Klinefelter 綜合征：皮膚細白，陰毛稀少，外陰部完全男性樣，陰莖嬌小， 9% 的患者伴有尿道下裂（ Klinefelter 綜合征則極少見）和隱睪，兩側睪丸小。

49、約 1/3 患者乳房女性化。 15% ～ 20% 的患者外生殖器性別難辨?？捎泻斫Y、胡須、腋毛稀疏。一般無智力障礙及顯著軀干畸形。少數(shù)病例有家族史。青春期前，血漿睪丸酮和促性腺激素水平與正常男孩 無差別；青春期后，前者降低而后者增高。,,,,,,兩例女性假兩性畸形（姐妹）患者及其核型,,具有兩性畸形的XX男性在北非(摩洛哥、突尼斯、阿爾及利亞)相對更為多見。在能夠測到SRY的XX男性中，研究者推測大約80％的病因可能與父親減數(shù)分裂過程

50、中同源區(qū)域Xp和Yp之間的不等交叉有關。,,已經有多名47，XXX男性被報道。病因可能是X-Y交換，而后發(fā)生母親減數(shù)分裂不分離Combined karyotyping, PCR and FISH are important for the analysis of XX males.,,46, XY 女性是指 46, XY 性反轉女性 (46, XY reversal female) ，群體發(fā)病率約 1:100 000 。睪丸性別決定

51、作用丟失后，胚胎期的未分化性腺朝女性方向發(fā)育。因此， XY 女性的發(fā)生主要由于睪丸性別決定功能的喪失，如 X 、 Y 染色體之間長臂末端的易位，或 Y 染色體與常色體之間的易位導致含 SRY 基因的 Yp 末端部分缺失，或者因為 SRY 基因突變。,,患者呈女性外觀，第二性征發(fā)育欠佳，無陰毛、腋毛，乳房不發(fā)育，外陰呈幼稚型，可有陰蒂肥大。體內有條索狀性腺，可見發(fā)育不全的子宮和輸卵管。原發(fā)性閉 經。 20 %～ 30% 的患者可發(fā)生性腺腫

52、瘤?；颊咄ǔ２话橛猩诚到y(tǒng)以外的其它異常，患者智力和身高都正常，但由于性染色體重排畸變引起的患者會表現(xiàn)出 Turner 綜合征 的臨床癥狀。,,Miroslav Dumic, et al. Report of Fertility in a Woman with a Predominantly 46,XY Karyotype in a Family with Multiple Disorders of Sexual Development

53、. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism January 1, 2008 vol. 93 no. 1 182-189,病例討論,45,X[38]/46,X+mar[16],,父親核型正常，母親核型45,X[4]/46,XX[89],,患者女性，18歲，身材矮?。?32cm），智力低下，乳房未發(fā)育，原發(fā)性閉經，伴有輕度蹼頸，盾狀胸，肘外翻畸形，子宮似蠶豆大小。雙親為舅

54、表兄妹婚配，雙親及同胞均正常。 45,X/46,XX/46,X,+mar,病例二,48,XXXY,病例三,17歲，社會性別女。原發(fā)性閉經，身高140cm，乳房發(fā)育差，體毛缺如，外生殖器為幼女型。部腹探查：雙側條索狀性腺，盆腔可見輸卵管和有細長宮頸的小子宮。病理檢查：子宮發(fā)育不良，雙側輸卵管正常，條索狀性腺含有卵巢間質，無任何卵泡和輸精管、Leydigs細胞.,,45,X/46,X,dic(Y)(p11.31),病例四,12歲，社會性別男

55、。智力正常。外生殖器兩性畸形：陰莖長3cm，尿道開口在陰莖基部；陰囊小，分成兩半，右側陰囊可捫及包塊，左側空虛。剖腹探查，找到認為是睪丸的塊質，頂端附有輸卵管樣結構。盆腔內有指尖大小的子宮與左輸卵管相連，其下有疑為性腺的條索狀物。子宮下端與發(fā)育甚差的陰道相連，此陰道與尿道共一開口。探查物經病理檢查證實，右側陰囊內塊質為睪丸組織，無卵巢結構，附著物為輸卵管；腹腔內塊質為發(fā)育不全的輸卵寫、子宮及宮頸組織,,45,X/46,XY/46,X,d

56、ic(Y)/47,XYY/47,X,2dic(Y)/47,XY,dic(Y)/48,XY,2dic(Y)/48,X,3dic(Y)(p11.32),病例五,26歲，女。原發(fā)性閉經，身高156cm，體重49kg，乳房稍發(fā)育，乳距寬，腋毛、陰毛少許，外生殖器發(fā)育差。,,46,X,psu dic(X)(q28q24),附加病例討論,女兒核型：46,xx,rec(9),,,母親核型：46,xx, inv(9)(p22q34),倒位9號染色體形成