急性有機磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療及進展

1、1,急性有機磷農(nóng)藥中毒規(guī)范診治及其進展,,2,臨床中毒學(xué)研究進展--- AOPP,基礎(chǔ)研究印度Thirumalvalavan等報道對甲狀腺功能的影響，60例中10例出現(xiàn)Sick Euthyroid Syndrome(T3下降，T4和TSH正常)，4例死亡。李海英等研究，AOPP患者心肌酶和TNF—а升高，升高程度與預(yù)后相關(guān)。,3,臨床中毒學(xué)研究進展--- AOPP,基礎(chǔ)研究涂艷陽等報道，血清TNF—а、轉(zhuǎn)化生長因子—β1（TGF

2、—β1）明顯升高，隨病情加重增加更明顯，表明炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的過度釋放及二者平衡失調(diào)是AOPP引發(fā)MODS重要發(fā)病機制之一。,4,臨床中毒學(xué)研究進展--- AOPP,解毒劑Perera等在Trails發(fā)表可樂定二期臨床試驗：中等量（0.15-0.3mg靜滴，后0.5mg于24h輸完）是安全的,大劑量易致需要臨床干預(yù)的低血壓。Thunga等在第八屆亞太醫(yī)學(xué)毒理學(xué)大會報告解磷定持續(xù)靜滴（500mg/h）病死率、住院天數(shù)、阿托品總量、I

3、MS發(fā)生率明顯好于間斷治療組（1.0g,q8h）,5,臨床中毒學(xué)研究進展--- AOPP,洗胃多次洗胃、應(yīng)用去甲腎上腺素、解磷定洗胃、同時合用納洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。廣泛采用多次洗胃及延遲洗胃，尚無高水平的證據(jù)支持其臨床效果。,6,臨床中毒學(xué)研究進展--- AOPP,營養(yǎng)支持Moses等研究早期低熱卡胃腸營養(yǎng)并不能改善AOPP患者各項指標，且有潛在延長住院時間的危險。AOPP患者早期胃腸營養(yǎng)的地

4、位有待于進一步研究。,7,有機磷農(nóng)藥毒理爭議,直接麻醉與溶媒學(xué)說：可解釋出現(xiàn)毒蕈堿及煙堿樣癥狀之前的昏迷、抽搐。中樞神經(jīng)的乙酰膽堿受體分布和生理機制有待闡明。AOPP中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀宜徹底闡明其機制，易損部位。不能僅以腦水腫作解釋。,8,AOPP毒理爭議與臨床注意,臨床分級與實驗室分級爭議全血ChE活力：輕度：70%～50%； 中度：50%～30%； 重度：30%以下臨床表現(xiàn)：M，M+N； M+N+（肺水腫、腦水腫、呼吸衰竭、昏

5、迷等） 二者平行嗎？,9,AOPP毒理爭議與臨床注意,呼吸衰竭的防治為重中之重，早期警惕中樞性呼吸衰竭，阿托品夠嗎？通常認為OP吸收后迅速分布全身各臟器，6～12h達峰值，24h通過腎由尿排泄，48h后完全排除體外。是復(fù)能劑應(yīng)用時間的依據(jù),10,AOPP毒代動力學(xué)爭議與注意,解毒劑的應(yīng)用時間？復(fù)能劑應(yīng)用不能少于5～7天是合理的，一些品種甚至更長時間。前48h用足，血漿（清）膽堿酯酶活力多數(shù)情況下是可以作為調(diào)整依據(jù)的，據(jù)此調(diào)整

6、復(fù)能劑的用量。,11,紅細胞與血漿膽堿酯酶活力,紅細胞ChE活力（主要為AChE）約占全血ChE活力60-80%，血漿ChE活力（主要為BuChE）約占全血ChE活力40-20% 受毒物能否進入中樞及蓄積影響，以及受抑后RBC-AChE與中樞AChE恢復(fù)半增期的巨大差別（RBC-AChE酶活力每天恢復(fù)約1 %，中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE重新合成半增期為5-7天）。因此用RBC-AChE抑制估計腦中AChE的抑制，往往偏高；用RBC-AChE

7、恢復(fù)情況判斷中樞AChE恢復(fù)，差距較大。,12,紅細胞與血漿膽堿酯酶活力,認為血漿ChE活性值離散，波動較大，受抑制程度與臨床中毒程度不呈平行關(guān)系，不能反映臨床病情的輕重程度，可以作為診斷的參考，不能作為中毒程度的分級依據(jù) 全血、紅細胞、血漿膽堿酯酶活力，哪一個更能代表神經(jīng)突觸ChE活力？恢復(fù)期膽堿酯酶活力與臨床不符，多數(shù)存在復(fù)能劑用量偏少，療程不足。,13,中間綜合癥存在嗎？,如何與ACC階段煙堿樣癥狀所致呼吸肌麻痹相鑒別？是

8、否治療方案不同臨床表現(xiàn)有異？,14,阿托品化反轉(zhuǎn),當短時間內(nèi)應(yīng)用大量阿托品可不出現(xiàn)典型阿托品過量表現(xiàn)而直接呈現(xiàn)中樞抑制的表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)瞳孔由大變小，皮粘膜由潮紅轉(zhuǎn)為黃白色，心率由快變慢等。,15,阿托品化的應(yīng)用理解,阿托品化應(yīng)分階段論，早期應(yīng)堅持傳統(tǒng)觀點，復(fù)能劑應(yīng)用足量后應(yīng)堅持新近觀點。兒童對阿托品敏感，12mg可以致死，應(yīng)防止阿托品中毒。復(fù)能劑增強阿托品的效力,16,AOPP救治經(jīng)驗,重用復(fù)能劑比重用阿托品安全，忽視阿托品的作用

9、可造成災(zāi)難性后果，特別在中毒早期（24-48h內(nèi)）。復(fù)能劑應(yīng)用未達足量時盲目減少阿托品用量，可造成嚴重后果（MODS）；氯磷定用量要夠、時間要長，足量應(yīng)用后，要適當減少阿托品的用量。堅持重用復(fù)能劑輔以適量阿托品的原則，合理的通氣支持，AOPP的呼吸衰竭已經(jīng)不是其主要致死因素。中樞損害、心臟損害致心跳驟停，應(yīng)引起重視。,17,,縣級占死因第2位，農(nóng)村占首位 AOPP占農(nóng)藥中毒80％－90％不少AOPP患者到達醫(yī)院已失去搶救機會基

10、層醫(yī)療單位缺乏規(guī)范診療搶救程序大醫(yī)院少見，基層醫(yī)院多見但缺乏技術(shù)全世界每年約AOPP 200-300萬,我國農(nóng)藥中毒的現(xiàn)狀,18,AOPP診斷與病情評估,診斷（根據(jù)GB7794-87相關(guān)診斷標準 ）病史：明確的中毒病史癥狀：M樣、N樣和CNS癥狀實驗室檢查：AchE活力測定病情分級：輕、中、重三級每一級診斷必須包含： （1）臨床癥狀 （2）全血AchE活性程度,19,AOPP診斷與病情評估,病情評估：

11、 一般情況下ChE活力與中毒程度相一致 中毒早期，應(yīng)以臨床癥狀作為用藥依據(jù)，抓住最佳搶救時間后續(xù)治療中應(yīng)以癥狀＋ChE活力評估病情最簡便ChE快速測試需20min出結(jié)果膽堿能危象和急性肺水腫致嚴重酸中毒影響ChE測試結(jié)果,20,,應(yīng)用阿托品為主搶救AOPP技術(shù) 膽堿酯酶復(fù)能劑臨床應(yīng)用欠規(guī)范 阿托品缺乏抗N樣受體和抗中樞治療作用阿托品用量不易正確掌握，副作用大、病程長，護理繁瑣、費用大，病死率高阿托品應(yīng)用不當致死高達67

12、.8％,AOPP臨床救治現(xiàn)狀,21,國外臨床救治現(xiàn)狀,Michael 等2008年2月在Lancet 發(fā)表文章:主要通過預(yù)案對AOPP進行規(guī)范化治療強調(diào)對病情詳細觀察記錄調(diào)整阿托品用量對洗胃術(shù)、呼吸道管理、危重癥處理、并發(fā)癥防治、復(fù)能劑應(yīng)用、地西泮應(yīng)用等進行了規(guī)范問題：仍未擺脫阿托品所帶來的問題,22,國外臨床救治現(xiàn)狀,阿托品 1~3mg,iv,每5min查P、Bp 、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善劑量加倍；5min復(fù)查仍無

13、改善劑量再加倍應(yīng)達指標：HR＞80次/min，SBP80mmHg, 尿量＞0﹒5ml/(kg﹒h)后按每小時10%~20%阿托品化量繼續(xù)給阿托品，觀察病情調(diào)整劑量；,23,國外臨床救治現(xiàn)狀,呼吸音清、出汗停止，心動過速不是用阿托品的禁忌瞳孔散大滯后于阿托品最大效應(yīng)，不是阿托品化的有效觀察點瞳孔過度散大----阿托品中毒不安、發(fā)熱、腸鳴音消失、尿潴留------阿托品過量，需停30~60min后減量,24,國外AOPP臨床救治預(yù)

14、案,氯磷定2.0g ，20-30min內(nèi)靜注，后氯磷定0.5-1.0g/h,持續(xù)用至12-24hWHO推薦首劑氯磷定30mg/kg，以后8mg/kg﹒h靜滴,25,國外AOPP臨床救治研究熱點,發(fā)病機制胃腸道脫污染解毒劑合理應(yīng)用新型解毒劑開發(fā),26,AOPP傳統(tǒng)療法與新技術(shù),阿托品搶救治療AOPP思維定勢控制AOPP緊急狀況忽視阿托品毒副作用對血液凈化技術(shù)、肟類復(fù)能劑、安定等應(yīng)用理解不到位對新藥性能陌生不敢大膽應(yīng)用

15、擔心AOPP急危狀況不能控制將阿托品與長托寧混合應(yīng)用而干擾新藥臨床性能觀察,27,長托寧搶救AOPP技術(shù),是指以長托寧、氯解磷定為主治療藥物規(guī)范洗胃、血液灌流等技術(shù)呼吸道管理和基礎(chǔ)生命支持改善和平衡內(nèi)環(huán)境強調(diào)院前及院內(nèi)急救措施,28,鹽酸戊乙奎醚臨床特點,同時作用外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 同時作用于M、N樣受體 對M受體亞型選擇性 治療的安全性 半衰期長，使臨床用藥、病情觀察、護理更簡便、易行長托寧取代阿托品的必然性,29

16、,不同膽堿能受體阻滯劑作用特點,30,阿托品抗膽堿特點,外周M受體有較強作用，對N受體無明顯作用持續(xù)作用較短（T1/2 2h），必須頻繁重復(fù)給藥對M受體亞型無選擇性作用，毒副作用較大,2,31,AOPP救治中反復(fù)大劑量給予阿托品的危害性,,反跳或死亡,,（類似有機磷農(nóng) 藥中毒癥狀）,,,,,劑 量,效 應(yīng),0,鹽酸戊乙奎醚和阿托品的量效關(guān)系示意圖,,,鹽酸戊乙奎醚,阿托品,33,有機磷中毒長托寧救治特點,

17、保留M2負反饋作用,控制受體上調(diào)防止反跳發(fā)生,利于AchE的復(fù)能,癥狀和體征好轉(zhuǎn)快,減少乙酰膽堿釋放量,不影響心率,2,34,有機磷中毒救治特點,N受體阻斷作用,阻斷中樞及外周N1受體,快速消除煙堿樣作用,快速消除中毒應(yīng)激癥狀,防止中間綜合征(肌無力綜合征 ),防止N2受體麻痹,2,35,保證呼吸系統(tǒng)正常功能,興奮呼吸中樞,減輕SIRS,對抗各種呼吸抑制,通暢氣道、保證供氧,防止氣道阻塞、保證通氣,防

18、止各種因素呼吸系統(tǒng)影響,減少呼吸道分泌物,解除呼吸道痙攣,防止肺水腫,2,36,保證循環(huán)系統(tǒng)的正常,對心率影響小,平衡植物神經(jīng),穩(wěn)定心率，不增加心肌氧耗,保證大循環(huán)穩(wěn)定，保持血壓平穩(wěn),穩(wěn)定循環(huán)、血流動力學(xué),減輕肺損提高順應(yīng)性,維持小循環(huán)穩(wěn)定，保證肺循環(huán),減輕SCLS、改善微循環(huán),調(diào)控炎癥因子、防止SIRS,2,37,神經(jīng)節(jié)阻斷及調(diào)節(jié)作用抑制應(yīng)激,自主（植物）神經(jīng)系統(tǒng),運動神經(jīng)系統(tǒng),腎上腺髓質(zhì)交感

19、神經(jīng),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),,,,,,,,,,N1,乙酰膽堿,乙酰膽堿,乙酰膽堿,N1,腎上腺髓質(zhì)N1,,釋放兒茶酚胺類： 腎上腺素及去甲 腎上腺素入血,,,,,,,腎上腺素去甲腎上腺素,腎上腺素能受體,,,乙酰膽堿,膽堿能受體,,M2,,,,乙酰膽堿,N2,,,,,保留M2+阻斷N1,M2,M2,38,長托寧應(yīng)用原則及注意事項,用藥原則：盡早足量，快速達到長托寧化長托寧(首次)：輕度中毒 1mg im

20、 中度中毒 2mg im 重度中毒 3mg im中重度中毒者力爭在第三次給藥達到足早，按每30-40min觀察給藥，也就是在1.5-2h給到足量,39,長托寧應(yīng)用注意事項,觀察中應(yīng)用，應(yīng)用中觀察心率明顯加快或瞳孔明顯散大者注意減量觀察常規(guī)劑量癥狀改善不明顯者，密切觀察三干（舌干、前胸后背、肺部羅音），直到達到長托寧化,40,阿托品化與“長托寧化”,概念阿托品化：主要包括瞳孔擴大、顏

21、面潮紅、皮膚無汗、口干、肺部羅音消失、心率增快等，國外將腸鳴音作為阿托品用量評價指標之一長托寧化：肺部羅音消失、皮膚干燥、口干區(qū)別點：瞳孔擴大、心率增快不作為長托寧化指標,41,長托寧化后藥物應(yīng)用,輕度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im藥物減量：出現(xiàn)明顯煩躁不安時可漸延長給藥時間停藥指標：血ChE＞70％并維持1天，停藥觀察,42,長托寧化后藥物應(yīng)用,重現(xiàn)膽堿

22、能危象，立即肌注長托寧1－2mg，詳觀病情，癥狀改善不明顯再追加1－2mg治療中全程監(jiān)測血AchE治療后前2天保持患者輕度煩躁是比較安全的,43,長托寧化后藥物應(yīng)用,應(yīng)用長托寧過程中，其用量及用藥頻度與ChE復(fù)能劑使用方法密切相關(guān)，也與血液灌流等相關(guān)牢固樹立 長托寧治標和AchE復(fù)能劑治本作用 ，掌握兩者用量之間的相關(guān)性和時效性,44,已用阿托品治療后的長托寧應(yīng)用,仔細觀察阿托品化指標未達阿托品化者立即長托寧1－2mg.im，已

23、達阿托品化者0.5－1mg.im。密切觀察長托寧化指標阿托品中毒患者應(yīng)密切觀察病情，必要時給予血液灌流，待中毒癥狀緩解后再給長托寧,45,已用長托寧治療后的阿托品應(yīng)用,中毒性心動過緩 AVB心搏呼吸驟停針尖樣瞳孔,46,體內(nèi)不同部位膽堿酯酶(ChE)性質(zhì)和功能,假性ChE (BChE),47,常用肟類重活化劑性能比較藥物名稱 碘解磷定 氯磷定 雙復(fù)磷 雙解磷分 子 量 264.1 172

24、.6 359.2 44.6含肟量（%） 51.9 79.5 80.0 64.0毒性(小鼠LD50 ip,mg/kg) 179±59 116±11 129±10 72±7水中溶解度（%） 5 >50 >25 >33給藥方

25、法 靜注 靜注、肌注 靜注、肌注 靜注、肌注 透過血腦屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4重活化作用 弱 較強 強 強阿托品樣作用 弱 弱 較弱 較弱副 作 用

26、 中 輕 中 重,,,,,48,復(fù)能劑過去應(yīng)用觀點,以碘解磷定居多中毒48h之內(nèi)用，超過時間酶老化，不再用應(yīng)用劑量偏小而不規(guī)范氧化樂果、樂果、敵敵畏效不佳，不主張用,49,復(fù)能劑目前應(yīng)用觀點,氯磷定效果好，應(yīng)用方便不限制中毒48h之內(nèi)應(yīng)用。 ChE正常后維持小劑量2-3天不易發(fā)生反跳提倡大劑量氯磷定早期、規(guī)范應(yīng)用，負荷量之后維持用藥，達有效血藥濃度4μg/ml不因農(nóng)藥種類忽視

27、復(fù)能劑應(yīng)用：敵敵畏、樂果中毒也強調(diào)應(yīng)用,50,中毒酶重活化難易程度,易重活化類治螟磷、二秦農(nóng)和氧化樂果等中等重活化類甲拌磷、敵敵畏、甲胺磷和久效磷等難重活化類敵百蟲、樂果、對硫磷和雙硫磷等,51,有機磷農(nóng)藥中毒酶 半老化期(h),中毒后應(yīng)用重活化劑時間,樂果 <0.5 對硫磷 14.0 敵百蟲 2.2 氧化樂果 15.6 雙硫磷 3.0

28、 甲拌磷 19.9 敵敵畏 5.5 治螟磷 28.0 久效磷 5.8 二秦農(nóng) 41.3,52,氯磷定和雙復(fù)磷有效血藥濃度及劑量,*解解磷定1.53g相當氯解磷定1g,53,,,一般肌注或靜注,首次給藥禁靜滴,,,54,氯解磷定應(yīng)用問題,應(yīng)用原則：早期、快速、足量首次應(yīng)用： 輕度中毒1.0g, im

29、 中、重度中毒靜脈1.0－2.0g,55,突擊量氯磷定療法,方案：PAM-Cl 0.5-1g，im/ivP，qh×3次　　　　0.5-1g，im/ivP,q2h ×3次　　　　0.5-1g，im/ivP,q3h ×3次　　　　0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h　　　　24h后， 0.5-1g，q4-6h ×3-5天,56,早期用藥,目的是搶在“時間窗”內(nèi)給藥（48

30、h），2h內(nèi)為給藥的“黃金時間”中毒時間短，中毒酶能快速恢復(fù)，且直接與毒物磷?；Y(jié)合變?yōu)闊o毒產(chǎn)物排出，還減少有機磷在肝膽、脂肪庫等滯留，早期預(yù)防呼吸肌病發(fā)生,* 華晨，余世金，劉厲軍·急性有機磷中毒時膽堿酯酶復(fù)能劑應(yīng)用時間的探討，蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2002，22(1)：97-98,57,首次足量給藥,首次用量、用法是否合理直接關(guān)系到病人生死首次負荷量給藥法，即給血有效藥濃度（4μg/ml）2倍劑量（10mg/kg）使

31、血濃度升高（7-14 μ g/ml），半衰期延長，腎清除率下降。研究表明，如此高血藥濃度是安全、有效的用法首劑量應(yīng)據(jù)病人中毒程度，體表面積估計，亦需結(jié)合使用藥物、病人基礎(chǔ)條件如腎功能等不同而考慮用量差異，不可一概而論，盲目加大劑量也無必要,58,給藥間隔,間隔時間：一般為一個半衰期，最長不超過2h為宜，以300-500mg/h輸入分次連續(xù)用藥總量不超10-12g/d，據(jù)病情調(diào)整間隔及每次量，中-重癥患者延時應(yīng)用ChE復(fù)能劑5-7天。

32、但用量小，一般4-6g/d 即可。發(fā)生IMS者，沖擊量使用復(fù)能劑有效,趙德祿，關(guān)里，王漢武·國內(nèi)外肟類復(fù)能劑在救治有機磷農(nóng)藥中毒中的應(yīng)用.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，（12）6：382—383.鄭功泉，宋尚前，李明有等．突擊量氯磷定治療急性有機磷中毒致呼吸肌麻痹76例觀察.  中華內(nèi)科雜志，2001，10:655-657.,59,復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥,AChE活力漸上升患者一般情況好，提示中毒酶復(fù)活；毒物清除好

33、，毒物重吸收很少或無再吸收。若病情不穩(wěn)或ChE活力波動，則恢復(fù)前日用量或酌情加量待ChE活力達60%以上時可考慮停用。,60,復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥,AChE無變化保持阿托品化狀態(tài)下再次清除毒物如洗胃等，并復(fù)檢 ChE 活力。病情穩(wěn)定，阿托品先減量觀察，再考慮復(fù)能劑減量,61,復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥,AChE下降排除是否用量不足或過大；大量毒物重吸收；大量輸液酶稀釋等新鮮血液輸入以補充活力ChE，在阿托品化狀態(tài)下阿托品謹慎減量，

34、若減量后病情平穩(wěn)，再考慮復(fù)能劑漸減量，復(fù)能劑使用可適當延長,62,1、恢復(fù)磷?；疌hE活性和部分抗膽堿作用2、對肌顫、肌無力和肌麻痹直接對抗作用3、過量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制4、對有機磷農(nóng)藥直接解毒作用 早、足、快使用，可使阿托品用量明顯減少，防止阿托品過量或中毒,肟類藥物特性,63,硫胺（VitB1）抑制氯磷定腎小管排泄，延長半衰期，增加血藥濃度，作為常規(guī)用藥 氯磷定≯ 2.5g/次，一日量≯ 10～12g

35、 解磷定≯12g/d,肟類藥物特性,64,洗 胃,時間問題：重癥呼吸停止及循環(huán)衰竭，只要心跳存在，先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再插洗胃管，同時循環(huán)支持序貫洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，連續(xù)24h或以上，可謂“胃透析”洗胃液溫度：應(yīng)接近體溫，30-37℃,65,洗 胃,洗胃液：應(yīng)先抽胃內(nèi)物，再灌液清洗，一般選1%鹽水、2%碳酸氫鈉洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃體

36、位：頭低足高位（傾斜8-15度），應(yīng)先左后右側(cè)體位，胃區(qū)輕按除胃皺壁毒物判斷洗胃效果：沖洗液中有無農(nóng)藥氣味為依據(jù)，至少2人以上判斷,66,注意事項,胃出血：可給凝血酶2000u或奧美啦唑，或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并繼續(xù)靜脈給奧美啦唑洗胃中嚴密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥發(fā)生。洗胃與用藥不可偏廢，洗胃同時即應(yīng)靜注長托寧及肌注復(fù)能劑,67,導(dǎo) 瀉,徹底洗胃后再注入醫(yī)用炭，20%甘露醇250ml＋50%硫酸鎂60-100ml

37、導(dǎo)瀉若無大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h內(nèi)大便1－3次/天。注意內(nèi)環(huán)境平衡早期進食（尤其含粗纖維），利大便排除 洗胃完畢可用清水、NS或淡堿水反復(fù)清潔口腔,68,清除毒物的其他途徑,皮膚接觸或吸入中毒 立即脫離中毒現(xiàn)場，脫去污染衣服，肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲除外）反復(fù)洗凈皮膚至無味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會陰部等，更換新衣眼部受污染者及時用生理鹽水沖洗病室注意通風流暢，避免呼吸道吸入,69,急診

38、血液凈化技術(shù),急診血液灌流(HP)急診持續(xù)血液凈化（CBP) 對縮短病程、減少抗膽堿能藥物有好處，尤同服其他毒物時可作非特異治療手段對阿托品中毒患者可行HP,70,急診血液凈化技術(shù),血液灌流應(yīng)注意 : 早期 生命體征穩(wěn)定，嚴密觀察變化 煩躁患者可用地西泮10－20mg靜注 抗凝技術(shù) 注意一些少見并發(fā)癥發(fā)生和處理,71,機械通氣應(yīng)用,氣管插管適應(yīng)證 出現(xiàn)重度肺水腫、腦水腫、中毒性低氧血癥者氣管切開術(shù)指征彌散性肺

39、泡肺水腫，大量分泌物口鼻腔涌出昏迷伴頻發(fā)性抽搐或明顯發(fā)紺重度喉水腫，Ⅲ-Ⅸ度吸氣性呼吸困難出現(xiàn)明顯呼吸循環(huán)衰竭,72,機械通氣應(yīng)用,指征心搏呼吸驟停呼吸停止或減弱，RR28～35次/min，或深淺節(jié)律不整、發(fā)紺 PaO250mmHg氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤200意識障礙 嚴重喉頭水腫或氣管痙攣進行性PaO2下降和PaCO2增高，均提示呼吸機指征。宜早不宜晚寧可先用上，再細分析原因 ， 合理應(yīng)用,73,營養(yǎng)

40、支持,原則：首先對病人無傷害給予充分蛋白質(zhì)較攝入熱量的多少更重要盡可能胃腸道進食，腸外營養(yǎng)補足蛋白質(zhì)和熱量按照NRS2002(ESPEN)評分，≥3分者即有營養(yǎng)不良風險，需進行營養(yǎng)支持，并非所有不能進食的病人都適合注意時機，對呼吸、循環(huán)不穩(wěn)定及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂病人，即使足夠營養(yǎng)，亦難吸收利用,74,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用原則,AOPP致中毒性肺病、腦病、肝病、腎病、 心肌損害及溶血性貧血等早期 進入毒物4h內(nèi)，靜脈越早越好

41、足量 劑量要大，首次靜脈沖擊療法短程 時間3～5d,75,AOPP早期危及生命狀況的處理,膽堿能危象：及時合理應(yīng)用長托寧及氯解磷定煩躁不安者；地西泮10mg,IV及時清理呼吸道分泌物 做好氣管插管準備癥狀改善不佳者給予急診血液灌流、換血或輸入新鮮血,76,其他藥物治療,地西泮改善中毒癥狀，有治療和保護作用能間接抑制 Ach 釋放，通過鈣通道阻滯抑制神經(jīng)末梢異常沖動的發(fā)放，保護神經(jīng)肌肉接頭，改善肌震顫，保護心肌，預(yù)防

42、和減輕IMS中樞鎮(zhèn)靜利于其他治療實施，氣管插管者有利導(dǎo)管位置固定,77,其他藥物治療,納絡(luò)酮對抗中毒時腦內(nèi)產(chǎn)生大量β－內(nèi)非肽，減輕中毒癥狀對神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用，減輕和防止大腦損傷對抗中毒所致心血管系統(tǒng)嚴重負性作用，翻轉(zhuǎn)兒茶酚胺的抑制狀況清除氧自由基，預(yù)防MODS,78,其他藥物,硫酸鎂 阻滯鈣通道減少Ach分泌，改善神經(jīng)肌肉接頭處功能和降低對中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，降低死亡率碳酸氫鈉 血液pH值7.45-7.55，改善預(yù)后

43、a2腎上腺受體拮抗劑 可樂亭（Clonidine）與阿托品聯(lián)合治療可獲益,79,中醫(yī)藥治療,排毒湯組方： 番瀉葉（后下）112g、枳實10g、厚樸10g、陳皮10g、赤石脂20g、水煎400ml，分2次口服或胃管注入×3d清除胃腸道殘流毒物，防止毒物繼續(xù)吸收赤石脂內(nèi)服能服吸服毒物,80,其他藥物治療,麝香注射液 血必凈注射液純中藥制劑豁痰開竅、醒腦安神菌炎毒并治,防治MODS對CNS的雙向作用解毒作

44、用,81,搶救流程,,院前搶救,,,,,高濃度吸氧,建立經(jīng)脈通道（有條件盡量使用留置針）,,應(yīng)用長托寧和氯解磷定,呼吸道分泌物多時給予吸引器吸引,有呼吸停止征兆及時給予氣管插管人工呼吸,心跳呼吸驟停者給予CPR,煩躁不安患者給予地西泮10mg靜注,,,,,,82,搶救流程,院 內(nèi) 搶 救,,,測AchE（全血、定期）,酌情給予長托寧及氯解磷定,,洗胃,重癥患者給予急診HP,EICU病房監(jiān)護觀察,常規(guī)檢查肝、腎功能、心肌酶、電介質(zhì)

45、 血常規(guī)、ECG,,高濃度吸氧,其他輔助治療：地西泮、納絡(luò)酮 血必凈注射液等,盡早進食（尤其含粗纖維食物），促進排便,,,,,,,,,,83,治療中特別點,熟練快速氣管插管技術(shù)是解決危重癥的關(guān)鍵地西泮合理應(yīng)用是保證搶救治療的重要手段合理的血液凈化技術(shù)是解決危重癥的重要措施定期查ChE是調(diào)整抗膽堿及復(fù)能劑重要依據(jù)口干、皮膚干燥是長托寧化的主要指征,84,心臟毒性損害防治,糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂

46、，預(yù)防心搏驟停頻發(fā)室性早搏多因低血鉀所致，經(jīng)補鉀后可自行消失Q-T間期延長不需特殊治療，一般給予鉀鹽即可發(fā)生TaP需緊急糾酸補鉀，靜滴異丙腎上腺素及食道心房調(diào)搏，提高心率至120次／min以上；室顫者應(yīng)即除顫中毒性心肌炎可用大劑量激素,85,中毒心搏呼吸驟停復(fù)蘇原則,開放氣道，給予足夠通氣 應(yīng)用非再呼吸面罩高濃度吸氧確認毒源和中毒方式盡早洗胃（<6h）建立靜脈通道（NS），采集血標本積極有效行BLS、ALS 、P

47、LS,,86,中毒性CPR特點,延長復(fù)蘇時間 —中青年患者居多 —多無器質(zhì)性基礎(chǔ)疾病 —假死概率多終止搶救標準宜適當放寬 —胸外心臟按壓無效盡早開胸、心臟臨時起搏 —呼吸未恢復(fù)盡早應(yīng)用呼吸機、膜式氧合器,87,常用降溫方法比較,外部降溫－降溫速度較慢 冰帽、降溫毯、冰袋、濕毛巾、風扇等體內(nèi)降溫－顯著降溫不引起肺水腫 30分鐘靜脈輸注4℃ 晶體30ml／kg心肺轉(zhuǎn)流(CPB) 降溫最有效，技術(shù)難和創(chuàng)傷性,

48、88,心肺復(fù)蘇后亞低溫治療,亞低溫治療12—48h可能有益，直腸溫度32—34°C 方法：靜點4°C鹽水，外用降溫毯,89,---冷鹽水輸入靜脈系統(tǒng)進行降溫,血管內(nèi)熱交換降溫法,90,通過血液濾過實施亞低溫，一方面可提高降溫速率，另一方面可清除炎性介質(zhì),血液凈化(CBP),91,心肺復(fù)蘇后亞低溫治療,亞低溫治療與腦復(fù)蘇 唯一能改變心搏驟停后神經(jīng)功能的治療方法Alaga研究:體溫每下降1℃腦代謝率降低6 %-7%

49、，乳酸/丙酮比例降低，減輕CA（心臟驟停）后腦能量衰竭，促進抗凋亡蛋白BC1-2表達, 阻止腦細胞凋亡，減輕線粒體功能紊亂，減輕腦水腫，腦興奮性氨基酸釋放下降。,92,心肺復(fù)蘇后亞低溫治療,亞低溫治療與腦復(fù)蘇 易致感染、寒戰(zhàn)等副作用何時開始應(yīng)用亞低溫？降溫持續(xù)的時間多久？最佳復(fù)溫時間？低溫治療效果的評價？,,93,AOPP危及生命狀況的處理,膽堿能危象：及時合理應(yīng)用長托寧及氯解磷定煩躁不安者地西

50、泮10mg,IV及時清理呼吸道分泌物 做好氣管插管準備癥狀改善不佳者給予急診血液灌流、或輸新鮮血,94,維生素B6主要作用:,能保護大腦免受有害的代謝產(chǎn)物，如自由基的傷害。是天然的利尿劑。人體內(nèi)某些輔酶組成成分，參與多種代謝反應(yīng)，尤其是和氨基酸代謝有密切關(guān)系，現(xiàn)已知肝臟內(nèi)有60多種酶需要維生素B6。對痙攣不止的控制有良好效果。,95,鑒別診斷（一）,反跳在癥狀明顯好轉(zhuǎn)后突然出現(xiàn)瞳孔縮小、流淚、流涎、大汗、全身肌顫等癥狀，為

51、AOPP重新表現(xiàn)無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象神經(jīng)肌電圖檢查一般正常阿托品治療效果顯著恢復(fù)期一般1-6天,96,呼吸系統(tǒng)損害防治,呼吸中樞麻痹長托寧首選神志不清或紫紺者應(yīng)用大劑量納洛酮降顱壓藥物的應(yīng)用盡早氣管插管、機械通氣,97,中毒性肺水腫,治療：禁用嗎啡, 一般不用洋地黃及時足量使用長托寧、復(fù)能劑保持呼吸道通暢,高濃度吸氧雙水平正壓通氣嚴格控制液體、加強利尿，減輕肺水腫大劑量激素應(yīng)用, 不用氫化考的松,98,機械通氣方

52、式,無創(chuàng)通氣[BiPAP]A/CSIMV+PSV/PSV+PEEP無創(chuàng)通氣[BiPAP],,,,99,腦損害防治,脫水劑 20％甘露醇125ml快速靜滴，q6-8h，配合抗毒劑治療至神志恢復(fù)止短期大劑量激素依達拉奉 60-90mg靜滴,100,中間綜合征(IMS),發(fā)病時間：中毒后2-4d，個別為7d，主要受罹部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神經(jīng)Ⅲ-Ⅳ和X運動支配的肌肉，重癥因呼吸肌麻痹致外周呼衰死亡,101,肌力減

53、弱表現(xiàn),睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌、吞咽困難、聲音嘶啞轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力呼吸肌麻痹癥狀：憋氣、胸悶、窒息感、嚴重紫紺。胸部見呼吸肌及輔助呼吸肌震顫，呼吸節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，最終周圍性呼衰早期神志清、躁動、緊張恐懼，強烈求生欲望，不久低氧血癥，各臟器衰竭，昏迷狀態(tài),102,中間綜合征治療,關(guān)鍵：快而有效建立呼吸通道，呼吸機通氣突擊量氯磷定：1.0，im qh x 3；后q2

54、hx3 ；之后q4h至24h。24h后q4-6h x 3-7d肝泰樂對有機溶劑苯、甲苯、二甲苯等解毒補充磷鹽 體位 30-45度,103,發(fā)病機制（1）,尚未完全清楚呼吸中樞抑制OPS主要作用于延腦呼吸中樞背側(cè)核，主要有M－膽堿能受體分布，膈肌是主要受累組織次要作用：呼吸中樞腹側(cè)核，主要影響肋間外肌和胸廓活動,104,呼吸中樞（延橋腦）,主要吸氣中樞,背側(cè)呼吸細胞群M受體 N受體,,膈神經(jīng),,腹側(cè)呼吸細胞群

55、M受體 N受體,,,肋間外神經(jīng),輔助吸氣中樞,ChE活力,ACh,M、N受體,,,,,,神經(jīng),節(jié)律性傳出沖動紊亂和停止,,膈肌和,肋間外肌停止節(jié)律性收縮,,吸氣停止,有機磷毒物對呼吸中樞的抑制作用,膈 肌,肋間外肌,105,發(fā)病機制（2）,神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能障礙　神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）傳導(dǎo)功能障礙，突觸后損害為主,神經(jīng)肌電圖為復(fù)合動作電位波幅進行性遞減，類似重癥肌無力征象　

56、 膈肌是Ops最敏感的橫紋肌，膈肌中板區(qū)持續(xù)去極化（Sustained depolarization,SD）,106,,女，18歲，出現(xiàn)IMS后第1天（A）及第2天（B）于20Hz重頻刺激尺神經(jīng)時，引出右外展小指肌復(fù)合誘發(fā)電位波幅遞減現(xiàn)象，于第3天肌力完全恢復(fù)后，轉(zhuǎn)為正常（C）,表 急性對硫磷中毒患者肌電改變,107,,OPs中毒導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭生物膜上鈉、鈣離子通道功能紊亂,鈣離子流量＜鈉離子流量,NMJ損傷,,,發(fā)病機制（3）

57、,108,發(fā)病機制（4）,橫紋肌壞死　膈肌、肋間肌、腰大肌、腹直肌、趾肌出現(xiàn)不同程度壞死，肌纖維嗜伊紅細胞浸潤、肌質(zhì)腫脹，橫紋消失　以膈肌為主→肌收縮減弱或消失→肌麻痹,109,發(fā)病機制（5）,AChE持續(xù)抑制IMS發(fā)生時間與AChE持續(xù)抑制相一致AChE活力持續(xù)抑制比壞死性肌病更具有作用,110,發(fā)病機制（6）,救治中的相關(guān)因素阿托品用量過大膽堿酯酶復(fù)能劑用量不足阿托品有中樞麻醉、NMJ受體阻斷作用　大劑量阿托品使M受

58、體上調(diào)、Ach在突觸間隙積聚增加，N2受體失敏→RMP,111,有機磷農(nóng)藥中毒救治中反復(fù)大劑量給予阿托品的危害性,,反跳或死亡,,（類似有機磷農(nóng) 藥中毒癥狀）,112,發(fā)病機制（7）,其他大量氧自由基損傷中毒病程自身變化病人遺傳特征環(huán)境條件OPs毒物動力學(xué),與非IMS患者比較*P<0.05,△P<0.01,代謝酶基因型在36例中間期肌無力綜合征(IMS)和111例非患者中的分布,113,病理學(xué)改變,周圍神經(jīng)髓

59、鞘脫失明顯肌肉變性壞死肌纖維呈不同程度節(jié)段性壞死神經(jīng)原性損害，肌束膜、肌內(nèi)膜中的周圍神經(jīng)明顯脫髓鞘遠端神經(jīng)纖維比近端受累早且嚴重，粗纖維比細纖維更易感肌原纖維斷裂、肌灶溶解、線粒體、糖原顆粒消失,114,鑒別診斷（一）,反跳在癥狀明顯好轉(zhuǎn)后突然出現(xiàn)瞳孔縮小、流淚、流涎、大汗、全身肌顫等癥狀，為AOPP重新表現(xiàn)無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象神經(jīng)肌電圖檢查一般正常阿托品治療效果顯著恢復(fù)期一般1-6天,115,有機磷中毒反跳與阿托品依現(xiàn)

60、象鑒別,116,鑒別診斷（三）,中樞性呼吸衰竭多見于中毒早期于膽堿能危象癥狀同時存在可有呼吸肌麻痹無腦神經(jīng)麻痹,117,鑒別診斷（四）,OPIDP發(fā)生于急性中毒癥狀消失后2-3周以運動障礙明顯，肢體末端為重，下肢嚴重有運動障礙也有感覺障礙，呈對稱性改變嚴重者肌肉萎縮，可向上發(fā)展，感覺異常有麻木疼痛大劑量B族維生素、理療、激素可促進恢復(fù),118,鑒別診斷（一）,阿托品中毒脈搏快、皮膚干燥、口干、體溫升高嚴重者呼吸和循

61、環(huán)衰竭無腦神經(jīng)受累 減少阿托品用量或暫停用癥狀減輕,119,鑒別診斷（一）,ARDS服毒量大，中毒癥狀重呼吸頻率快，40次/min左右，明顯窘迫和紫紺進行性低氧血癥雙肺細濕羅音，X線有浸潤陰影加大阿托品和復(fù)能劑劑量效果甚微無肌肉麻痹現(xiàn)象AChE含量及恢復(fù)時間與ARDS糾正不成正比,120,AOPP呼吸衰竭主要因素及救治藥物,呼吸中樞抑制 M、N受體阻斷呼吸?。跫『屠唛g外?。┞楸?N受體阻斷劑、興

62、奮膈肌藥物、物理刺激膈肌呼吸道平滑肌痙攣 M受體阻斷劑呼吸道腺體大量分泌 M受體阻斷劑,121,氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ),呼吸泵→主要是膈肌膈肌疲勞（DiF）→膈肌麻痹（RMP）,圖 正常人胸腹壁呼吸運動圖上為胸部,下為腹部的描記曲線，吸氣時者呈同步運動,122,氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ),膈肌疲勞是吸氣胸壁向外而腹壁向內(nèi)，呈矛盾運動膈肌麻痹是膈肌收縮功能消失,圖 膈肌疲勞時胸腹壁呼吸運動圖膈肌

63、疲勞時,吸氣胸壁向外面腹壁向內(nèi),呈聚盾,123,氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ),圖 無膈肌疲勞者用氨茶堿前后胸腹壁呼吸運動圖a．用藥前胸腹壁的呼吸運動， 腹壁運動幅度較低；b．用藥后腹壁運動幅度增高,124,氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ),圖 膈肌疲勞用氨茶堿前后胸腹壁呼吸運動圖a．膈肌疲勞者滴注氨茶堿前呈矛盾運動；b．給予6 mg／kg氨茶堿后變?yōu)橥?125,氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ),藥物對序列脈沖致疲勞刺激引起跨膈壓—頻率反

64、應(yīng)曲線的影響●對照組○氨茶堿40mg/kg▲氨茶堿20mg/kg△沙丁胺醇40μg/kg*P＜00.5 **P＜0.01,126,氨茶堿治療AOPP并IMS機制,提高膈肌疲勞后跨膈壓（Pdi）、高/低頻比值（H/L）、中心頻率（Fc）膈肌生理特性與心肌相似，膈肌上存在L-Ca2+通道，氨茶堿能激活Ca2+通道，促進Ca2+內(nèi)流，同時激發(fā)肌漿網(wǎng)中Ca2+釋放，增加膈肌收縮力，細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，使膈肌纖維閾電位下移，肌

65、細胞興奮性增高,127,氨茶堿治療AOPP并IMS機制,改變膈肌血流量，改善膈肌血供通過膈肌上的β1-受體起作用象強心甙樣抑制Na+-K+泵增加Na+-Ca2+交換，提高膈肌收縮力促進內(nèi)源兒茶酚胺釋放，可直接作用膈肌，增加肌力,128,應(yīng)用氨茶堿治療AOPP并IMS的方案,綜合治療基礎(chǔ)上，一旦發(fā)生RMP立即給予BiPAP或氣管插管氣管切開予以機械通氣治療組加用氨茶堿0.25g稀釋后靜脈內(nèi)泵入，q6-8h，連用3-7天，后視病情而

66、定，以24h內(nèi)不超過1.0g為宜，用至病情穩(wěn)定，中毒癥狀解除，機械通氣者自主呼吸完全恢復(fù)并撤機為止,129,表 AOPP并IMS氨茶堿療效觀察,130,氨茶堿與其它藥物治療（1）,氨茶堿＋環(huán)磷酸腺苷葡甲胺（MCA10mg/kg)MCA增加鈣通道開放數(shù)目，延長開放時間， Ca2+內(nèi)流，肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，促進興奮收縮偶聯(lián)MCA促進NMJ微終板電位發(fā)放頻率，擴張外周血管，改善組織供血MCA抗膈肌疲勞（DiF）,131,氨茶堿與其它藥

67、物治療（2）,氨茶堿＋多巴胺10μg/kg/min機制：提高膈肌血流量，對DiF作用更強　　　　興奮膈肌β2受體→cAMP↑→鈣　　　　通開放↑ → Ca2+內(nèi)流↑ →肌漿網(wǎng)Ca2+↑　　　 →膈肌收縮力↑　　　　加速鈣泵對Ca2+攝取速率→降低鈣蛋白與　　　　Ca2+結(jié)合率→肌纖維舒張↑,132,氨茶堿與其它藥物治療（3）,氨茶堿＋?；撬?00mg/kg機制　調(diào)節(jié)Ca2+通透性，膈肌葡萄糖攝取↑　縮短膈肌誘發(fā)電

68、位（DEP） →促進NMJ Ca2+內(nèi)流→ACh ↑ →興奮-收縮偶聯(lián)效應(yīng)↑,133,氨茶堿與其它藥物治療（4）,氨茶堿+參麥注射液減少氧自由基及其脂質(zhì)過氧化，抑制DiF促進細胞外Ca2+內(nèi)流，增加膈肌收縮率改善膈肌舒張性，增加膈肌順應(yīng)性抑制凋亡，減少膈肌細胞死亡率，保護膈肌,134,表 AOPP并IMS氨茶堿加生脈注射液療效觀察,注：氨茶堿組與氨生組比較P＞0.05，分別與對照組比較*P＞0.05；**P＜0.05；#P＜0

69、.05；△P＞0.05；△△P＜00.1；▲P＜0.05,135,表 PDT 組與傳統(tǒng)氣切組治療結(jié)果,組別 例數(shù) 手術(shù)時間(min) 切口長度(cm) 術(shù)中出血(紗布塊) 傷口愈合時間(d) 并發(fā)癥(例) 死亡（例） P值PDT組 79 9.45±4.25 1.6±0.4 2±1

70、 5.1±2.1 4 3 <0.05傳統(tǒng)組 60 28.50±8.45 5.8±1.4 8±3 11.2±3.2 13 9,