大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療呼吸道疾病的抗菌外進(jìn)展,,目錄,目錄,呼吸道疾病種類繁多、發(fā)生率高,4,呼吸道常見疾病,下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位,5,,GBD 2013 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2015; 385(9963): 117-171,呼吸系統(tǒng)疾病是我國(guó)疾病死因第四位,6,根據(jù)《2013年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》的數(shù)據(jù)，2012年，呼吸系統(tǒng)疾病占我國(guó)城鎮(zhèn)居民

2、疾病死因的12.32%，占我國(guó)農(nóng)村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。,http://www.nhfpc.gov.cn/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2013/index2013.html,慢性呼吸道疾病帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),7,世界銀行發(fā)布的一份報(bào)告稱：“癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成為中國(guó)的頭號(hào)健康威脅，占死亡人數(shù)的比例超過80%，占國(guó)家疾病總負(fù)擔(dān)的比重達(dá)到68.6%”1,調(diào)查顯示，

3、我國(guó)40歲以上人群中慢阻肺患病率高達(dá)8.2%。慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。美國(guó)AECOPD住院病死率為4.3%，每人每年平均住院費(fèi)用高達(dá)9545美元；國(guó)內(nèi)研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院費(fèi)用高達(dá)11598元人民幣。2,慢性病嚴(yán)重威脅中國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)福祉, 國(guó)際融資，2011(9): 64慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組. 國(guó)際呼吸雜志, 2014; 34(1): 1-1

4、1.,國(guó)內(nèi)外指南一致推薦大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病,8,British Thoracic Society. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2010).NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- and hospital-acquired pneumonia in adults (2014).American

5、 College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2015) .中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì). 2015年中國(guó)急診社區(qū)獲得性肺炎臨床實(shí)踐指南.Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2016; 79: 14-21.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)

6、分會(huì). 中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016）,大環(huán)內(nèi)酯類藥物種類,9,大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)呼吸道疾病的治療作用,10,Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.,抗菌作用——抑菌譜覆蓋呼吸道常見致病菌,11,Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 1

7、0(1) , 1999: 23-30,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)常見病原菌的MIC90（mg/L),抗菌外作用——緩解多種呼吸道疾病癥狀,12,Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的研究進(jìn)展,Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2

8、010; 23(3): 590-615.,大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌外作用的特點(diǎn),Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.,作用機(jī)制：大環(huán)內(nèi)酯對(duì)炎癥氣道的作用,16,Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.,克拉霉素降低被動(dòng)

9、吸煙小鼠BALF中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,17,Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics , 2015; 35 : 60–66,一項(xiàng)研究在小鼠吸煙模型中考察了大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)吸煙者肺部炎癥的作用。,對(duì)炎癥細(xì)胞的作用,結(jié)果顯示，被動(dòng)吸煙后小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞的水平顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)

10、胞的水平。,克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎癥細(xì)胞水平,18,Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458–467.,總細(xì)胞數(shù),嗜中性粒細(xì)胞數(shù),嗜酸性粒細(xì)胞數(shù),巨噬細(xì)胞數(shù),/ml BALF （1×104）,/ml BALF （1×104）,/ml BALF （1×104）,/ml BALF （1×104）,一項(xiàng)研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)激素敏感性哮喘的作用。

11、,與未過敏的對(duì)照組（Sal）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 與過敏的對(duì)照組（OVA）相比，####p<0.0001, ###p<0.001, ##p<0.01, #p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,,,,對(duì)炎癥細(xì)胞的作用,結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細(xì)胞（p<0.01)和嗜酸性粒細(xì)胞的水平（p

12、<0.001），并顯著降低總細(xì)胞數(shù)（p<0.001）。,克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎癥細(xì)胞水平,19,/ml BALF （1×104）,總細(xì)胞數(shù),嗜中性粒細(xì)胞數(shù),嗜酸性粒細(xì)胞數(shù),巨噬細(xì)胞數(shù),結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細(xì)胞（p<0.05)和巨噬細(xì)胞（p<0.05），并顯著降低總細(xì)胞數(shù)（p<0.001）。,與感染了衣原體、未過敏的對(duì)照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.00

13、01, +++p<0.001 與感染了衣原體、過敏的對(duì)照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001, ***p<0.001,**p<0.01, *p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,,,,/ml BALF （1×104）,/ml BALF （1×104）,/ml BALF （1×104）,Essilfi

14、e A-T, et al. Thorax 2015;70:458–467.,對(duì)炎癥細(xì)胞的作用,一項(xiàng)研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)激素不敏感性哮喘的作用。,大環(huán)內(nèi)酯的免疫調(diào)節(jié)作用降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá),20,Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.,,,,,降低促炎細(xì)胞因子,克拉霉素減少被動(dòng)吸煙小鼠肺部促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),

15、21,被動(dòng)吸煙后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表達(dá)水平。,Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics , 2015; 35 : 60–66,降低促炎細(xì)胞因子,克拉霉素有效降低支原體引起的氣道阻力升高,22,Essilfie A-T, et

16、al. Thorax 2015;70:458–467.,治療氣道炎癥,降低氣道高反應(yīng)性,克拉霉素有效降低哮喘患者的氣道阻力升高，降低氣道高反應(yīng)性。,與感染了支原體、未過敏的對(duì)照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 與感染了支原體、過敏的對(duì)照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001, ***p<0.001,**p<0.01, *p<0.05BALF：支

17、氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,克拉霉素顯著降低流感病毒RNA復(fù)制水平,Yamaya et al. JPET .2010,333:81–90.,一項(xiàng)研究考察了克拉霉素抑制A型季節(jié)性流感感染的機(jī)制。實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)結(jié)果說明，經(jīng)克拉霉素預(yù)處理及持續(xù)治療的人呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)的流感病毒RNA復(fù)制水平顯著低于對(duì)照組。,對(duì)病原體的作用,23,克拉霉素顯著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例,24,T

18、Sawabuchi et al. Respirology .2009, 14:1173–1179.,一項(xiàng)研究考察了克拉霉素對(duì)流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影響。對(duì)四個(gè)組（對(duì)照、CAM、OSV、CAM+OSV）治療前、后5天，分別收集鼻咽分泌物樣品。使用CAM或CAM+OSV治療后，抗血凝素sIgA的比例顯著升高。,對(duì)病原體的作用,目錄,克拉霉素治療彌漫泛細(xì)支氣管炎，療效持久,26,結(jié)果顯示，服用克拉霉素3個(gè)月后，可有效改善

19、肺功能指標(biāo)，1秒用力呼氣容積（FEV1），肺活量（VC）和氧分壓（PaO2）。長(zhǎng)期服用克拉霉素緩解彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB) 癥狀持久有效，且安全性好。,Kadota，et al. Respiratory Medicine, 2003; 97: 844-850,日本的一項(xiàng)前瞻性研究考察了長(zhǎng)期使用克拉霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎的有效性和安全性。研究共納入10名患者，口服克拉霉素治療4年，每天250mg。,治療DPB,大環(huán)內(nèi)酯類降低非囊

20、性纖維化支氣管擴(kuò)張急性加重風(fēng)險(xiǎn),27,治療支氣管擴(kuò)張,Fan LC，et al. BMC Infectious Diseases, 2015; 15： 160,一項(xiàng)meta分析考察了長(zhǎng)期服用大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張的臨床療效和安全性。,結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用大環(huán)內(nèi)酯類可以顯著降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.55，P<0.001），并且安全性良好。,克拉霉素治療小兒RSV毛細(xì)支氣管炎顯著縮短住院時(shí)間和支氣管擴(kuò)張劑使用時(shí)間,

21、,F. Tahan et al. Eur Respir J 2007; 29: 91–97.,臨床療效分析顯示，使用克拉霉素顯著縮短住院時(shí)間、吸氧時(shí)間、輸液時(shí)間、支氣管擴(kuò)張劑使用時(shí)間，以及再次入院的患者數(shù)。,*,*,*,*,*,治療毛細(xì)支氣管炎,28,*p＜0.05,克拉霉素顯著增加哮喘無癥狀時(shí)間,29,Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2012; 23: 3

22、85–390,一項(xiàng)標(biāo)簽開放、隨機(jī)、前瞻性研究，納入40例患者，隨機(jī)分成兩組。常規(guī)治療組：氧氣,β2受體激動(dòng)劑±抗膽堿能類,全身激素；克拉霉素組：克拉霉素15mg/kg 口服聯(lián)合常規(guī)治療，療程為3周。,結(jié)果顯示，克拉霉素聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著增加哮喘無癥狀時(shí)間。,治療哮喘,克拉霉素顯著縮短哮喘急性發(fā)作持續(xù)時(shí)間,30,Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology,

23、2012; 23: 385–390,一項(xiàng)標(biāo)簽開放、隨機(jī)、前瞻性研究，納入40例患者，隨機(jī)分成兩組。常規(guī)治療組：氧氣,β2受體激動(dòng)劑±抗膽堿能類,全身激素；克拉霉素組：克拉霉素15mg/kg 口服聯(lián)合常規(guī)治療，療程為3周。,結(jié)果顯示，克拉霉素聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著縮短哮喘發(fā)作時(shí)間。,治療哮喘,COPD患者外周血細(xì)胞,Y Kobayashi , British Journal of Pharmacology (2013) 169

24、 1024–1034,克拉霉素增加COPD患者外周血細(xì)胞對(duì)地塞米松的敏感性,Dex-IC50：激素敏感性指標(biāo)，觀察TNFα刺激后CXCL8的產(chǎn)生,,治療COPD,31,Dex-IC50是激素敏感性指標(biāo)， Dex-IC50越高代表敏感性越低。研究顯示，克拉霉素可以降低Dex-IC50值，提高COPD患者對(duì)地塞米松的敏感性；而阿奇霉素?zé)o效。,Dex-IC50 ：COPD 患者：15.0 ± 4.6 nM；健康人群：3.7 &

25、#177; 0.38 nM。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防AECOPD的研究摘要,可能機(jī)制： 低劑量時(shí)抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用更為重要，低劑量時(shí)無直接抗菌作用，但是可通過間接通路發(fā)揮作用，包括改變生物被膜、通過巨噬細(xì)胞增強(qiáng)吞噬和細(xì)菌清除。,Berim. 2011 Ther Adv Respir Dis 2011 5: 207,治療COPD,32,長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯減少COPD急性加重次數(shù),33,Seemungal T, et al. American

26、Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1147.,治療COPD,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究考察了服用大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)COPD患者的治療作用。,結(jié)果顯示，服用大環(huán)內(nèi)酯類可以減少COPD患者發(fā)生急性加重的頻率。,大環(huán)內(nèi)酯顯著延長(zhǎng)發(fā)生第一次COPD急性加重的時(shí)間,34,治療COPD,Seemungal T, et al. American Jou

27、rnal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1147.,(P = 0.02),使用大環(huán)內(nèi)酯的患者，發(fā)生第一次COPD急性加重的時(shí)間明顯延遲。,聯(lián)合克拉霉素治療COPD伴感染可顯著改善臨床癥狀,35,曹奇峰等. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2012; 22(2): 378-379.,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，收治2010年1月-2011年1月78例COPD合并下呼