原發(fā)性肝診療規(guī)范

1、一、概述,原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC,以下簡稱肝癌)是常見惡性腫瘤,由于起病隱匿,早期沒有癥狀或癥狀不明顯,進(jìn)展迅速,確診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療困難,預(yù)后很差,如果僅采取支持對癥治療,自然生存時(shí)間很短,嚴(yán)重地威脅人民群眾的身體健康和生命安全。,強(qiáng)調(diào)肝癌的監(jiān)測和早期篩查。,由于肝癌的早期診斷對于有效治療和長期生存至關(guān)重要，因此，十分強(qiáng)調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測。,高危人群的監(jiān)測篩

2、查,我國肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃曲霉素污染、長期酗酒以及農(nóng)村藍(lán)綠藻類毒素污染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。,常規(guī)監(jiān)測篩查指標(biāo),血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）肝臟超聲檢查（US） 對于40歲以上的男性或50歲以上的女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，每隔6個(gè)月進(jìn)行一次檢查。,出現(xiàn)典型癥狀，往往已達(dá)中

3、、晚期,肝區(qū)疼痛食欲減退消瘦，乏力發(fā)熱肝外轉(zhuǎn)移灶癥狀晚期患者常出現(xiàn)黃疸、出血傾向伴癌綜合癥,肝癌亞臨床期（早期）,肝癌的亞臨床前期是指從病變開始至亞臨床肝癌之前，患者沒有臨床癥狀與體征，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，通常大約10個(gè)月時(shí)間。在肝癌亞臨床期（早期），瘤體約3-5cm，大多數(shù)患者仍無典型癥狀，診斷仍困難，多為血清AFP普查發(fā)現(xiàn)，平均8個(gè)月左右，期間少數(shù)患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基礎(chǔ)肝病的相關(guān)癥狀。,體征,肝癌

4、早期多數(shù)患者沒有明顯相關(guān)的陽性體征，僅少數(shù)患者體檢時(shí)可以發(fā)現(xiàn)輕度的肝腫大和皮膚瘙癢，應(yīng)是基礎(chǔ)肝病的非特異性表現(xiàn)。中晚期肝癌，常見黃疸、肝腫大（質(zhì)地硬、表面不平，伴有或不伴有結(jié)節(jié)，血管雜音）和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景，可以發(fā)現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張和脾臟腫大等。,浸潤和轉(zhuǎn)移,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移作為多見淋巴轉(zhuǎn)移，以肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見種植轉(zhuǎn)移，比較少見，偶爾種植在腹膜、橫膈及胸腔等處，女性可發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移,常

5、見并發(fā)癥,上消化道出血肝病性腎病和肝性腦?。ǜ位杳裕└伟┙Y(jié)節(jié)破裂出血，為肝癌最緊急而嚴(yán)重的并發(fā)癥繼發(fā)感染,輔助檢查,血液生化檢查腫瘤標(biāo)志物檢查影像學(xué)檢查,肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)特別,在所有的實(shí)體瘤中, 唯有 HCC 可采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn), 國內(nèi)、 外都認(rèn)可病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本, 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為 HCC,此為金標(biāo)準(zhǔn)。,病理報(bào)告強(qiáng)調(diào)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化,內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤大小和數(shù)目、

6、 生長方式、 病理分型、 血管癌栓、 組織學(xué)類型、 分化程度、 包膜侵犯、 衛(wèi)星灶、 手術(shù)切緣、 癌旁肝組織 ( 慢性肝炎的病理分級與分期以及肝硬化的類型) 、 免疫組化以及分子病理學(xué)指標(biāo)等。此外, 還可附有與肝癌藥物靶向治療、 生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后等相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測結(jié)果,提供臨床參考,各種肝癌的分期各有優(yōu)缺點(diǎn),1. TNM 分期( UICC /AJCC 2010) TNM 分期主要根據(jù)腫瘤的大小、 數(shù)目、 血管侵犯、 淋巴

7、結(jié)侵犯和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而分為Ⅰ ~Ⅳ期, 由低到高反映了腫瘤的嚴(yán)重程度; 其優(yōu)點(diǎn)是對肝癌的發(fā)展情況做了詳細(xì)的描述, 最為規(guī)范,然而 TNM 分期在國際上被認(rèn)可程度卻較低。,BCLC分期與中國的國情,巴塞羅那臨床肝癌分期( BCLC 2010) BCLC 分期與治療策略, 比較全面地考慮了腫瘤、 肝功能和全身情況,與治療原則聯(lián)系起來, 并且具有循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)的支持,目前已在全球范圍被廣泛采用,BCLC分期與治療策略對于手術(shù)指征控制

8、過嚴(yán), BCLC分期不太適合中國的國情和臨床實(shí)際,一般健康狀態(tài)( PS) 評分,一般健康狀態(tài)( PS) 評分 評價(jià)患者的體力活動(dòng)狀態(tài)( performance status, PS) ,即從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力。HCC 通常也采用美國東部腫瘤協(xié)作組( ECOG) 評分系統(tǒng),具體如下:,,0 分: 活動(dòng)能力完全正常, 與起病前活動(dòng)能力無任何差異。1 分:能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng), 包括一般家務(wù)或辦公室工作

9、, 但不能從事較重的體力活動(dòng)。2 分: 能自由走動(dòng)及生活自理, 但已喪失工作能力, 日間不少于一半日間時(shí)間可以起床活動(dòng)。3 分:生活僅能部分自理, 日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。4 分: 臥床不起,生活不能自理。5 分: 死亡。,肝臟儲(chǔ)備功能評估,通常采用 Child 2 Pugh 分級( 表 2)和吲哚氰綠( ICG) 清除試驗(yàn)等綜合評價(jià)肝實(shí)質(zhì)功能。肝臟體積可作為反映肝臟儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)重要指標(biāo),能夠客觀反映肝臟的大小和肝實(shí)質(zhì)的

10、容量,間接反映肝臟的血流灌注和代謝能力, 客觀評估患者肝臟對手術(shù)的承受能力, 有助于指導(dǎo)選擇合適的手術(shù)方式。對于腫瘤直徑 > 3cm 的肝癌, 可以采用 CT和/或 MRI掃描, 計(jì)算預(yù)期切除后剩余肝臟的體積。,,標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積則是評估肝切除術(shù)患者肝臟儲(chǔ)備功能的有效且簡便的方法, 對預(yù)測患者術(shù)后發(fā)生肝功能損害的程度及避免患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭有重要的臨床指導(dǎo)作用。已有研究表明, 采用 CT 掃描測定國人的標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積( standa

11、rdremnant liver volume, SRLV) < 416ml /m2者, 肝癌切除術(shù)后中、 重度肝功能代償不全發(fā)生率比較高。ICG 清除試驗(yàn)主要是反映肝細(xì)胞攝取能力( 有功能的肝細(xì)胞量) 及肝血流量,重復(fù)性較好。一次靜脈注射 015mg /kg 體重, 測定 15 分鐘時(shí)ICG 在血中的潴留率( ICG2 R15) ,正常值 < 12%,或通過清除曲線可測定肝血流量。,肝功能Child 2 Pugh 分級,血清

12、白蛋白( g /L) > 35 28 ~ 35 6腹水量 無 輕度 中等總膽紅素( Lmol/ L) 51肝性腦病( 級) 無 1 ~ 2 3 ~ 4 注: 按積分法, 5 ~6 分為 A級, 7 ~9 分為 B 級, 10

13、 ~15 分為 C 級,肝癌多學(xué)科綜合治療模式,由于 HCC 的特殊性, 多發(fā)生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎(chǔ)上,高度惡性和復(fù)雜難治, 特別強(qiáng)調(diào)多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療,并且在此基礎(chǔ)上, 提倡針對不同的患者或者同一患者的不同階段實(shí)施個(gè)體化治療。,,肝癌個(gè)體化、多學(xué)科治療，提高生存，是肝癌患者最大受益。多種方法，多學(xué)科共存。沒有更高級別的證明哪種效果更好。沒有更高級別的證明術(shù)后是否介入治療受益。,,由于 HCC 的特殊性, 多發(fā)生在

14、有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎(chǔ)上,高度惡性和復(fù)雜難治, 特別強(qiáng)調(diào)多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療,并且在此基礎(chǔ)上, 提倡針對不同的患者或者同一患者的不同階段實(shí)施個(gè)體化治療。國內(nèi)有學(xué)者提出,可以依據(jù)肝癌患者的體力狀況和 ECOG 評分系統(tǒng), 分為 ECOG為 0 ~ 2 分和3 ~ 4 分兩大類采取不同的治療策略。,,ECOG 3 ~ 4 分治療策略 由于患者一般健康狀況太差, 往往無法承受強(qiáng)烈的抗腫瘤治療，主要是給予支持對癥治療和中醫(yī)藥治療。,

15、ECOG 0 ~ 2 分治療策略,可以依據(jù) Child 2 Pugh 評分系統(tǒng), 分為 Child 2 Pugh A 或 B 級和 Child2 Pugh C 級兩組。( 1)Child2 Pugh C 級患者的治療基本同上, 對于其中由于終末期肝病致肝功能失代償?shù)幕颊?如果符合肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn), 建議進(jìn)行肝移植治療。目前, Milan 標(biāo)準(zhǔn)是全球應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。然而, Milan 標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格,使一些有可能通過肝

16、移植獲得良好療效的肝癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。適當(dāng)擴(kuò)大或改良標(biāo)準(zhǔn), 國外還包括 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)等; 而國內(nèi)有多種標(biāo)準(zhǔn), 尚未統(tǒng)一, 但對于無大血管侵犯、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移的要求較為一致, 對腫瘤大小、 腫瘤數(shù)目等要求不盡相同。經(jīng)專家組充分討論,推薦采用 UCSF標(biāo)準(zhǔn),即,,單個(gè)腫瘤直徑 [ 6 . 5cm, 或多發(fā)腫瘤數(shù)目 [ 3 個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑均[ 4.5cm、 所有腫瘤直徑總和 [ 8cm。( 2) 對于 Child2Pugh A

17、或 B 級患者,依據(jù) UICC2 TNM 評分系統(tǒng)分為無肝外轉(zhuǎn)移( 包括遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移) 患者( N0M0 ) 和有肝外轉(zhuǎn)移患者( N1 或 M1) 。對于無肝外轉(zhuǎn)移的患者, 再以血管受侵情況分為伴有門脈主要分支或下腔靜脈癌栓和無大血管侵犯兩組。門脈主要分支定義為門脈主干及其 1、 2 級分支, 一般為影像學(xué)可見的癌栓;此處未采用微血管癌栓作為區(qū)分指標(biāo), 一則由于門靜脈肉眼可見癌栓可用于術(shù)前治療決策的制定, 另一方面, 門靜脈肉眼可見

18、癌栓對患者預(yù)后的影響強(qiáng)于微血管癌栓。對于已有肝外轉(zhuǎn)移的患者, 建議采用系統(tǒng)治療為主, 包括分子靶向藥物治療( 索拉非尼) 、 系統(tǒng)化療( FOLFOX 4 方案或亞砷酸注射液) 、 生物治療和中醫(yī)藥等;同時(shí)可以酌情采用姑息性放療( 控制骨轉(zhuǎn)移疼痛) 等。( 3) 對于伴有門靜脈主要分支癌栓( 門靜脈主干及其 1、 2 級分支) ,如果預(yù)計(jì)無法,,整切除腫瘤及肉眼癌栓, 建議進(jìn)行放療和( 或) 門靜脈支架植入和 TACE; 當(dāng)腫瘤和癌栓可

19、被整塊切除的患者, 建議 /肝癌手術(shù)切除、 門靜脈取栓、 化療泵植入 + 術(shù)后門靜脈肝素沖洗、 持續(xù)灌注化療 + TACE 0等以外科為主的綜合治療, 可以明顯提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存率, 降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。對于下腔靜脈癌栓患者, 如果是腫瘤增大壓迫引起, 且患者無癥狀, 可以不放置支架, 僅采用 TACE 治療, 并觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起,建議在 TACE的同時(shí)放置下腔靜脈支架或先放置支架, 并可聯(lián)

20、合放射治療。這些患者若能耐受,均建議聯(lián)合或序貫應(yīng)用系統(tǒng)治療( 如索拉非尼、 FOLFOX 4 方案以及亞砷酸注射液和中醫(yī)藥等) 。( 4) 對于無血管受侵的患者, 再依據(jù)腫瘤數(shù)目、 腫,,( 4) 對于無血管受侵的患者, 再依據(jù)腫瘤數(shù)目、 腫瘤最大直徑( 均依據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果判斷) 進(jìn)一步分層。對于腫瘤數(shù)目 4 個(gè)以上的患者, 建議 TACE 控制肝臟腫瘤, 一般不宜首先考慮手術(shù)切除治療。上述治療也可與消融治療聯(lián)合應(yīng)用。( 5) 對于

21、腫瘤數(shù)目 2 ~ 3 個(gè),腫瘤最大直徑 > 3cm或單個(gè)腫瘤 > 5cm的患者, 手術(shù)切除的生存率高于 TACE,但應(yīng)注意到部分患者因?yàn)楦喂δ軆?chǔ)備問題或包膜不完整而不能手術(shù)切除, 建議對于這部分患者可以采用 TACE。需要從肝切除技術(shù)和肝功能儲(chǔ)備兩方面判斷是否選擇手術(shù)。一般認(rèn)為, 手術(shù)切除的患者 Child2 Pugh 評分值應(yīng) [ 7 分。對于不能耐受或不適宜其他抗癌治療措施的患者, 若符合 UCSF標(biāo)準(zhǔn), 也可以可考慮肝

22、移植治療。迄今為止, 尚沒有 TACE 能減少術(shù)后復(fù)發(fā)、 延長生存時(shí)間的證據(jù), 且 TACE 可能帶來并,,發(fā)癥, 例如嚴(yán)重粘連、 膽囊壞疽、 膽管壞死以及肝膿腫等, 會(huì)增加肝切除術(shù)的難度,因此,對可手術(shù)切除的肝癌, 原則上術(shù)前不主張進(jìn)行 TACE。( 6) 對于單個(gè)腫瘤直徑 < 5cm 或腫瘤數(shù)目 2 ~ 3 個(gè)、 腫瘤最大直徑[ 3cm 的患者,首先建議手術(shù)切除治療。依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對于其中腫瘤最大直徑[ 3cm的患

23、者, 也可考慮消融治療。手術(shù)切除的優(yōu)勢是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低、 無瘤生存率高;而經(jīng)皮消融并發(fā)癥發(fā)生率低、 恢復(fù)快和住院時(shí)間短。對于拒絕手術(shù)的病人, 或伴發(fā)心臟、 肺等重要臟器疾病或麻醉禁忌證等不適合手術(shù)的病人也可考慮,,進(jìn)行放射治療。對于不能耐受或不適宜其他抗癌治療措施的患者, 若符合 UCSF標(biāo)準(zhǔn), 則可考慮進(jìn)行肝移植治療,,基礎(chǔ)疾病治療 在 HCC選擇治療方法時(shí), 應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對于基礎(chǔ)肝病( 慢性乙型肝炎、 肝硬化和肝功能障礙) 的治療,在進(jìn)

24、行手術(shù)切除或肝移植、 局部消融、 TAI / TACE、 放療以及系統(tǒng)治療( 分子靶向藥物治療和化療) 時(shí), 宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量, 可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物; 同時(shí), 在肝切除術(shù)后, 也提倡進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,,綜上所述,必須高度重視 HCC 的早發(fā)現(xiàn)、 早診斷和早治療; 應(yīng)當(dāng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則, 即強(qiáng)調(diào)根據(jù)基礎(chǔ)疾病、腫瘤病理學(xué)類型、 侵襲的部位和范圍( 臨床分期) 、 門靜脈或下腔靜脈癌栓以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況, 結(jié)合患

25、者的一般狀況( ECOG PS 評分) 和器官功能狀態(tài)( 特別是肝功能代償程度) ,采取多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)( multidisciplinary team, MDT)模式, 廣泛深入地開展多學(xué)科交流、 討論和合作,為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案, 有計(jì)劃、 合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、 肝動(dòng)脈介入治療、 局部消融、 放療、 系統(tǒng)治療( 分子靶向治療、 化療、 生物治療、 中醫(yī)藥和抗病毒治療等) 以及支持對癥治療等多種手段, 發(fā)揮各種

26、方法的優(yōu)勢, 避免不恰當(dāng)或過度治療, 最大幅度地控制腫瘤, 提高總體療效, 改善患者的生活質(zhì)量,達(dá)到延長生存期或爭取根治的目的。同時(shí),立足于肝癌分子分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向。,隨 訪,對于肝癌患者,強(qiáng)調(diào)通過動(dòng)態(tài)觀察患者的癥狀、 體征和輔助檢查( 主要是血清 AFP和影像學(xué)檢查) 進(jìn)行定期隨訪,應(yīng)當(dāng)監(jiān)測疾病發(fā)展、 復(fù)發(fā)或治療相關(guān)不良反應(yīng)。一般認(rèn)為,隨訪頻率在治療后 3 年內(nèi)應(yīng)該每 3 ~ 4 個(gè)月 1 次; 3 ~