中文全球mdr細(xì)菌感染趨勢(shì)及治療策略kollef終稿

1、全球MDR細(xì)菌感染趨勢(shì)及治療策略,Marin H. Kollef, MD醫(yī)藥教授華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院危重醫(yī)學(xué)研究科主任呼吸護(hù)理服務(wù)科主任Barnes-Jewish醫(yī)院圣路易斯,密蘇里州,利益沖突,感染管理研究院阿斯利康制藥有限公司巴塞利亞藥業(yè)有限公司梅里埃公司卡德斯制藥有限公司卡比斯特制藥公司森林制藥公司赫士睿公司醫(yī)學(xué)免疫公司默克公司賽諾菲-巴斯德公司治療先鋒公司,多重耐藥/廣泛耐藥感染問(wèn)題,,首先了解您當(dāng)

2、地的MDR/XDR問(wèn)題!,錯(cuò)用導(dǎo)致無(wú)藥可用抗生素研發(fā)停滯公共健康危機(jī)醞釀,美國(guó)傳染病協(xié)會(huì) 2004年07月,,,耐第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素的肺炎克雷伯氏菌的比例,耐碳青霉烯類(lèi)抗生素的銅綠假單胞菌的比例,歐洲疾控中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)- 2012,耐藥性百分比,耐藥性百分比,沒(méi)有數(shù)據(jù)報(bào)告或＜10個(gè)分離株,沒(méi)有數(shù)據(jù)報(bào)告或＜10個(gè)分離株,未列入,未列入,耐亞胺培南肺炎克雷伯菌分離株的抗菌

3、交叉耐藥性的流行率,耐藥率（%）,交叉耐藥率（%）,美國(guó)肺炎克雷伯菌抗菌藥的耐藥率 1998–2010,亞洲HAP/VAP主要G-比較,Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.,2008-2009年2554例成人感染HAP/VAP1897個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)2445個(gè)細(xì)菌分離株死亡率總計(jì)達(dá)39%,HAP 不動(dòng)桿菌27.2% 肺炎克雷伯氏菌22.1% 銅

4、綠假單胞菌20.2% 金黃色葡萄球菌13.6%,HAP 不動(dòng)桿菌16..2% 金黃色葡萄球菌16.0% 銅綠假單胞菌15.8% 肺炎克雷伯氏菌8.3%,VAP 金黃色葡萄球菌26.6% 不動(dòng)桿菌15.6% 銅綠假單胞菌14.1% 肺炎克雷伯氏菌9.4%,VAP 不動(dòng)桿菌49.8

5、% 銅綠假單胞菌28.6% 肺炎克雷伯氏菌17.7% 金黃色葡萄球菌8.2%,VAP 不動(dòng)桿菌35.7% 銅綠假單胞菌28.1% 金黃色葡萄球菌24.3% 肺炎克雷伯氏菌11.9%,HAP 金黃色葡萄球菌30.7% 銅綠假單胞菌14.3% 不

6、動(dòng)桿菌10.0% 肺炎克雷伯氏菌9.6%,HAP 銅綠假單胞菌10.0% 不動(dòng)桿菌5.6% 肺炎克雷伯氏菌4.4% 金黃色葡萄球菌3.3%,VAP 不動(dòng)桿菌21.8% 肺炎克雷伯氏菌17.8% 銅綠假單胞菌14.9% 金黃色葡萄球菌9.9%,HAP 銅

7、綠假單胞菌21.9% 肺炎克雷伯氏菌15.1% 不動(dòng)桿菌13.7% 嗜麥芽窄食單孢菌8.2%,VAP 不動(dòng)桿菌37.8% 銅綠假單胞菌11.8% 肺炎克雷伯氏菌8.9%,HAP 金黃色葡萄球菌26.7% 肺炎克雷伯氏菌13.3% 銅綠假單胞菌6.7%

8、 不動(dòng)桿菌6.7%,VAP 肺炎克雷伯氏菌47.4% 銅綠假單胞菌26.3% 金黃色葡萄球菌21.1% 不動(dòng)桿菌10.5%,HAP 肺炎克雷伯氏菌30.6% 腸桿菌屬27.8% 不動(dòng)桿菌6.7% 大腸桿菌13.9%,VAP 腸桿菌屬36.8%

9、 肺炎克雷伯氏菌31.6% 不動(dòng)桿菌28.9% 銅綠假單胞菌23.7%,HAP 銅綠假單胞菌15.6% 金黃色葡萄球菌14.2% 流感嗜血桿菌9.6% 肺炎克雷伯氏菌8.9%,VAP 銅綠假單胞菌24.6% 肺炎克雷伯氏菌16.4% 不動(dòng)桿菌9

10、.8% 金黃色葡萄球菌6.6%,HAP 肺炎克雷伯氏菌25.0% 銅綠假單胞菌13.6% 腸桿菌屬12.5% 不動(dòng)桿菌5.7%,VAP 銅綠假單胞菌28.0% 嗜麥芽窄食單孢菌27.0% 肺炎克雷伯氏菌20.0% 金黃色葡萄球菌8.2%

11、 不動(dòng)桿菌16.0%,中國(guó),韓國(guó),臺(tái)灣,香港,泰國(guó),菲律賓,馬來(lái)西亞,新加坡,印尼,Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.,亞洲HAP/VAP主要G-比較,不動(dòng)桿菌 銅綠假單胞菌 耐亞胺培南 67.6% 27.2% 耐頭孢吡肟 78.2% 27.7% 耐派拉西

12、林 他唑巴坦 76.7% 36.9%MDR 82.0% 42.8% XDR 51.1% 4.9% 肺炎克雷伯氏菌MDR 44.7%MRSA 82.1%,MDR: 對(duì)超過(guò)3類(lèi)抗生素，每類(lèi)抗生素超過(guò)1種藥物不敏感XDR: 只對(duì)不超過(guò)2類(lèi)抗生素敏感，其他所有類(lèi)別抗生素都有超過(guò)1

13、種PDR: 對(duì)所有列出的抗微生物藥不敏感,產(chǎn)ESBLs菌成為中國(guó)MDR現(xiàn)狀最主要的問(wèn)題,2012年CHINET數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)ESBLs菌占中國(guó)MDR比例最大,ESBL占有率(%),汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,,,抗生素使用,抗生素耐藥,違反常規(guī),Johnson MT, et al. Crit Care Med 2011;39:1859-1865.,N = 754,重度膿毒癥和先前使用抗生素,

14、,Total,先前抗生素暴露,先前沒(méi)有抗生素暴露,醫(yī)院死亡率（%）,分值,抗微生物藥物管理的目標(biāo),Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-438.,,應(yīng)對(duì)耐藥性的出現(xiàn),控制成本,改善臨床結(jié)果,抗菌藥管理,1. Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-74; 2. Peralta G et al. J Antimi

15、crob Chemother. 2007;60:855-63; 3. Kuti EL et al. J Crit Care. 2008;23:91-100; 4. Micek ST, Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:1742-8; 5. Muscedere G et al. J Crit Care. 2012;27:322.e7-322.e14.,初始抗生素治療（IAT）對(duì)死亡率的影響,

16、MDR G-VAP感染的目前治療選擇,Pop-Vicas A, Opal SM. Virulence 2014;5:1–7,*基于有限的臨床數(shù)據(jù),G-的經(jīng)驗(yàn)性治療方法,基于指南治療 聯(lián)合治療/降階梯治療 充分給藥 PK/PD優(yōu)化 延長(zhǎng)輸注時(shí)間 增強(qiáng)診斷 信息學(xué) 新藥,,所有抗生素都是相同嗎？指南治療,HAP治療推薦：最新國(guó)際指南縱覽,File TM . Clinical Infectious Diseases 2010;

17、51(S1):S42–S47,,所有抗生素都是相同嗎？ 聯(lián)合治療,Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 [epub ahead of print],存活率%,聯(lián)合治療單藥治療,對(duì)數(shù)秩p值：0.0002,聯(lián)合治療單藥治療,天數(shù),風(fēng)險(xiǎn)人數(shù),細(xì)菌感染性休克的單藥治療和聯(lián)合治療包括G-和G+抗生素,Fishbain J , et al. Clin Infect Dis 2010;51:79-84.,治

18、療不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物,MDR鮑氏不動(dòng)桿菌引起嚴(yán)重感染治療的出院率比較,Durante-Mangoni E et al. Clin Infect Dis 2013;57:349-358.,出院概率,黏菌素,黏菌素+利福平,對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(P=.56),天數(shù),風(fēng)險(xiǎn)人數(shù),Gillis LM, et al. AAC 2013 Nov 18. [Epub ahead of print],,ControlCarbapenemColisti

19、nSulbactamCarb + ColCarb + SulCol + SulCarb + Col + Sul,,,,,,,,,碳青霉烯類(lèi)+黏菌素+舒巴坦,Prior,Following,分離納入9例由鮑氏不動(dòng)桿菌（AB）誘發(fā)的復(fù)發(fā)性呼吸道感染患者的菌株。在靜脈給予黏菌素+碳青霉烯類(lèi)的63次治療前后收集AB菌株，44% （4/9）還接受64次吸入用黏菌素治療。,前,后,對(duì)照碳青霉烯類(lèi)黏菌素舒巴坦碳青霉

20、烯類(lèi)+黏菌素碳青霉烯類(lèi)+舒巴坦黏菌素+舒巴坦碳青霉烯類(lèi)+黏菌素+舒巴坦,Logcfu/ml的平均值變化,Logcfu/ml的平均值變化,抗生素降階梯療法,,,,,,抗菌譜窄 廣,,抗生素?cái)?shù)量多 少,,,開(kāi)始,D,D,D,E,E,E,E,D,,1. 基于特定單位抗菌譜的聯(lián)合治療,2. 基于微生物數(shù)據(jù)在48小時(shí)內(nèi)調(diào)整治療,3. 治療持續(xù)時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)確定,懷疑為VAP,Ibr

21、ahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,VAP的治療方案,亞胺培南 +黏菌素+舒巴坦,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,,P<0.001,,,適當(dāng)?shù)某跏贾委?Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.,,P<0.001.,VAP的抗生素治

22、療持續(xù)時(shí)間,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.,P=0.030.,VAP的二次發(fā)作,假單胞菌6MRSA3其它GNR4假單胞菌2MRSA1其它GNR1,百分比,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290(19):2588-2598.,VAP患者的抗生素治療：縮短給藥時(shí)間的結(jié)果,死亡率 (%),8-DayRegimen,再次

23、肺部感染(%),0,5,10,15,20,25,0,10,20,30,40,,,,,,,,,,,26%,29%,17%,19%,,,,,,,,,90% CI:–3.7–6.9; P=.41,前瞻、多中心、隨機(jī)、雙盲（法國(guó)）,,15-DayRegimen,8-DayRegimen,15-DayRegimen,35/204,37/197,90% CI:–3.2–9.1; P=.16,53/204,57/197,所有患者都接受了恰當(dāng)

24、的抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療,Schuetz P, et al. Clin Infect Dis 2012;55:651-662.,抗生素在ICU中的使用 (n = 4221; 14 研究),,所有抗生素都是相同嗎？劑量,高劑量可增加多利培南暴露 （%T>MIC）,紅色箭頭表示隨著劑量從500 mg增加到1000mg，輸注超過(guò)4小時(shí)時(shí)，MIC以4 ug/mL增加，增加藥物水平>最小抑菌濃度時(shí)間（%T>MIC）預(yù)計(jì)高劑量可增加

25、多利培南暴露（%T>MIC）,體重為70 kg 、 CLcr為120 mL/min受試者的模擬PK,時(shí)間（小時(shí)）,濃度,大劑量亞胺培南增加T>MIC,當(dāng) MIC=4mg/L時(shí)，低劑量T>4×MIC 時(shí)間少于 40%;大劑量亞胺培南T>4×MIC 時(shí)間多于50%,%T>4×MIC,P<0.05,P<0.05,P<0.05,Jaruratanasirikul S

26、 et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,,,腎清除率增強(qiáng)（ARC）患者的β-內(nèi)酰胺用藥劑量不足?,ARC = 超常腎小球過(guò)濾ClCr > 130 ml/min/1.73m2Cockcroft Gault ClCr = （140-年齡） x 體重 x 1.73 （Scr x 72 x BSA） x 0.85 （女性）重病

27、患者最常見(jiàn)因素： -SIRS/膿毒癥 -外傷,350,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,谷濃度：MIC,1,10,100,50,100,150,200,250,300,350,ClCr （ml/min/1.73m2）,Udy AA et al. Chest 2012;142:30-39.,Baptista JP et al. Crit Care 2011;15

28、:R139.,,所有抗生素都是相同嗎？ PK/PD優(yōu)化,頭孢他啶MIC（a）與PK/PD指數(shù)[%fT?>?MIC （b）、fAUC/MIC （c）和fCmax/MIC （d）]間的關(guān)系和治療結(jié)束時(shí)的微生物消滅比率。曲線表示用變量斜率Emax模型的模型擬合。,Muller A E et al. JAC 2013;68:900-906.,頭孢他啶的暴露預(yù)測(cè)了微生物和臨床結(jié)果，要求%fT?>?MIC導(dǎo)致一個(gè)可能有利的結(jié)果是＞45%

29、的給藥間隔。,微生物消滅比率,微生物消滅比率,微生物消滅比率,微生物消滅比率,最低點(diǎn)最高點(diǎn)Log EC50斜率EC50,最低點(diǎn)最高點(diǎn)Log EC50斜率EC50,最低點(diǎn)最高點(diǎn)Log EC50斜率EC50,最低點(diǎn)最高點(diǎn)Log EC50斜率EC50,臨床治愈和全因28天死亡率,,Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,,銅綠假單胞菌MITT的CPIS,Kol

30、lef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,,多利培南治療結(jié)束,多利培南亞胺培南,28天全因死亡率：銅綠假單胞菌,P=0.040，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,,治療結(jié)束,多利培南在CrCl濃度平均值,超常腎功能 n=10 10.7 （33.5） ug/mL正常腎功能 n=12

31、18.1 （30.8） ug/mL輕度腎損傷 n=15 15.1 （46.6） ug/mL中度腎損傷* n=4 10.5 （10.6） ug/mL重度腎損傷* n=2 16.3 （10.4） ug/mL,Mean Cmax （%CV）,,Note that full dose interval is 8 hours*,* 中度腎功能的受試者Rx 為500mg q8h；重度的

32、為500mg q12h,男性和女性的PK 相似,多利培南血漿濃度,時(shí)間（小時(shí)）,注意全部的給藥間隔是8小時(shí),,所有抗生素都是相同嗎？診斷,新方法：分子法、MALDI-TOF質(zhì)譜、高級(jí)顯微鏡,Darkfield影像， 刻度尺5um。時(shí)間：0-60分鐘。AB在32 ug/mL舒巴坦中。KP肺炎克雷伯菌（非目標(biāo)）。非生長(zhǎng)的影像區(qū)域是碎片。,（允許：加速診斷）,,所有抗生素都是相同嗎？信息,實(shí)時(shí)計(jì)算的警示,2012年3616例ICU患者需要抗生

33、素治療 BJC 13個(gè)醫(yī)院實(shí)時(shí)詢(xún)問(wèn) 給藥前6個(gè)月：培養(yǎng)同級(jí)別暴露或G-耐藥菌,900例（24.9%） 生成警示,569例（15.7%）培養(yǎng)中產(chǎn)生G-,179例在警示組 390例在非警示組,不適當(dāng)治療： 64 （35.8%） 78 （20.0%） p < 0.001,警示改變治療：34 （53.1%）,,,,,,Micek ST, et al. Crit Care Med （In Press）

34、,,所有抗生素都是相同嗎？新藥,β內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu),Lahiri S D et al. AAC 2013;57:2496-2505.,阿維巴坦抑制作用的示意圖,克拉維酸,他唑巴坦,舒巴坦,阿維巴坦,Reversible,準(zhǔn)備用于耐抗生素GNB的新藥,Boucher et al. Clin Infect Dis 2013;56:1685–94,E = 腸桿菌屬；P = 假單胞菌桿菌屬,Boucher et al. Clin Infec